Deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi

Che cos'è il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi?

Il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi è una malattia autosomica recessiva. Rappresenta una forma rara di porfiria epatica, nota con diversi nomi:

• porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico (ADP);
• porfiria di Doss;
• plumboporfiria.

Le porfirie sono malattie causate da alterazioni nella via biochimica che porta alla sintesi del gruppo eme, cioè del gruppo prostetico di emoglobine, mioglobine e citocromi. La funzione del gruppo eme è quella di legare l’ossigeno, perciò esso è importante:

• nell’emoglobina per trasportare l’ossigeno in circolo;
• nella mioglobina per immagazzinare l’ossigeno nel muscolo;
• nei citocromi per utilizzare l’ossigeno a livello cellulare.

Le porfirie sono distinte in base alla sede in cui si verifica l’errore nella via biosintetica dell’eme, pertanto si parla di:

• porfirie eritropoietiche;
• porfirie epatiche (di cui fa parte il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi).

Quali sono le cause?

Il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi è dovuto a un deficit di ALA deidratasi causato dalla mutazione del gene per l'ALA deidratasi.

Il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi si trasmette con un meccanismo autosomico recessivo, ed è dovuto alla presenza di una forma poco attiva dell’enzima acido delta-aminolevulinico deidratasi (ALAD).

La minore attività dell’enzima è determinata dalla presenza di variazioni nella sequenza del gene che lo codifica. Non esiste una sola variante genetica che causa la patologia, anzi.

Dal punto di vista genetico, infatti, il gene che codifica per l’enzima ALAD è estremamente polimorfico, così anche la patologia è geneticamente eterogenea.

L’enzima ALAD catalizza la trasformazione dell’acido delta-aminolevulinico in porfobilinogeno (PBG), a partire da due molecole di ALA, una reazione che fa parte della catena di sintesi del gruppo eme. Poiché l’enzima partecipa alla formazione del porfobilinogeno, esso è anche chiamato porfobilinogeno sintasi.

Nelle cellule dei mammiferi, questo enzima è solitamente abbondante e una lieve riduzione della sua concentrazione o della sua attività non causa sintomi clinici.

Nei soggetti malati, però, la riduzione dell’attività dell’enzima ALAD è decisamente notevole perché la sequenza genica che causa la produzione di un enzima difettivo è presente su entrambe le copie del gene. In questo modo, la catena di sintesi del gruppo eme non può procedere normalmente e si sviluppano i sintomi della malattia.

La presenza di alterazioni della sequenza del gene che codifica per l’enzima ALAD in una sola copia, invece, come detto non causa alcuna sintomatologia. Per tale ragione, gli individui portatori delle mutazioni non hanno possibilità di rendersene conto. Poiché la malattia si manifesta solo quando entrambe le copie del gene sono mutate, entrambi i genitori devono essere portatori delle forme patologiche sul gene.

La riduzione dell’attività dell’enzima ALAD non è dovuta solo a difetti genetici, ma può avvenire anche a causa di fattori esterni all’organismo. Infatti, l’enzima ALAD è fortemente inibito dal piombo. L’azione del piombo sull’enzima consente di verificare l’intossicazione da piombo in modo precoce, semplicemente attraverso il dosaggio dell’acido delta-aminovulinico. Infatti, quest’ultimo si accumula quando l’attività dell’enzima ALAD si riduce.

Quali sono i sintomi?

La malattia si manifesta durante l’infanzia, l’adolescenza e l’età adulta. Infatti, poiché i casi noti sono esigui, non è possibile indicare quale sia l’età in cui è più probabile l’insorgenza della patologia. In ogni caso, la patologia compare con sintomi che assomigliano a quelli della porfiria acuta intermittente, prevalentemente di tipo neurologico. Probabilmente, la neuropatia vegetativa è responsabile della comparsa del dolore a livello addominale, che si accompagna con gli episodi acuti della malattia.

Poiché in questi pazienti vi è la riduzione quasi totale dell’attività dell’enzima ALAD, nelle urine si ritrovano:

• elevate quantità di ALA;
• bassissime quantità o assenza di PBG, un’evidenza che differenzia la porfiria da deficit di acido delta-aminovulinico dalla porfiria acuta intermittente.

Inoltre, nelle urine di questi pazienti aumentano anche:

• coproporfirina III;
• Zinco protoporfirina eritrocitaria.

Poiché la malattia ha caratteristiche cliniche molto simili alle altre porfirie acute, è consigliabile di evitare l’utilizzo dei farmaci noti per scatenare gli attacchi di porfiria acuta.
 

I sintomi del deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi somigliano a quelli delle porfirie acute, ma possono comprendere anche emolisi e anemia. I sintomi più comuni includono:

• dolori addominali
• febbre
• leucocitosi
• vomito
• tachicardia
• ritenzione urinaria
• iponatriemia
• iperestesia e parestesia

Nei casi più gravi si possono verificare:

• coma
• paralisi
• atrofia del nervo ottico
• allucinazioni e disturbi comportamentali
• paralisi respiratoria
• morte

Come si diagnostica?

La diagnosi del deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi viene effettuata dallo specialista con un esame delle porfirine nel sangue, nelle urine e nelle feci.

Quali sono i trattamenti per il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi?

Il deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi può essere trattato in maniera analoga alla porfiria acuta intermittente. La terapia prevede:

• somministrazione di elevate quantità di carboidrati per via orale, o, se impossibile a causa del vomito, per via parenterale;
• somministrazione di ematina, in modo da ridurre l’accumulo di ALA.