Zepatier 50 mg/100 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (all/all)

Il trattamento con ZEPATIER deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da CHC. Posologia La dose raccomandata è una compressa una volta al giorno.I regimi e le durate del trattamento raccomandati sono riportati nella sottostante Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Tabella 1: terapia con ZEPATIER raccomandata per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica in pazienti con o senza cirrosi compensata (solo Child-Pugh A)

Genotipo HCV	Trattamento e durata
1a	ZEPATIER per 12 settimane ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
1b	ZEPATIER per 12 settimane
4	ZEPATIER per 12 settimane ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

^A Negli studi clinici, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte. Per istruzioni sul dosaggio specifiche per ribavirina, compresa la variazione della dose, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina. Ai pazienti deve essere detto che, in caso di vomito nelle 4 ore successive all’assunzione della dose, è possibile assumere un’ulteriore compressa fino a 8 ore prima della dose successiva. Se l’episodio di vomito si verifica a distanza di più di 4 ore dall’assunzione della dose, non occorre assumere un’altra dose. Se una dose di ZEPATIER viene dimenticata e sono trascorse non più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene normalmente assunto, al paziente deve essere data istruzione di assumere ZEPATIER non appena possibile e di assumere la dose successiva di ZEPATIER all’orario abituale. Se sono trascorse più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene assunto abitualmente, al paziente deve essere data istruzione di NON assumere la dose dimenticata e di assumere la dose successiva seguendo il normale schema di dosaggio. Ai pazienti deve essere data istruzione di non assumere una dose doppia. Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La co-somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina-P (P-gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Aumenti dell’ALT La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlato all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, < 1% dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) (vedere paragrafo 4.8). Percentuali più elevate di aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2% [11/652]), negli asiatici (2% [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2% [3/187]) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente. Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento. • Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci. • La sospensione di ZEPATIER deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori 10 volte superiori all’ULN. • L’uso di ZEPATIER deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR). Attività genotipo-specifica L’efficacia di ZEPATIER non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. ZEPATIER non è raccomandato nei pazienti infettati da questi genotipi. Ritrattamento L’efficacia di ZEPATIER nei pazienti precedentemente esposti a ZEPATIER o a medicinali appartenenti alle medesime classi di ZEPATIER (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1). Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di ZEPATIER e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir. La co-somministrazione di ZEPATIER e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ZEPATIER e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B) Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta. Popolazione pediatrica ZEPATIER non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Eccipienti ZEPATIER contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. ZEPATIER contiene 69,85 mg di sodio per compressa, equivalente a 3,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Potenziale effetto di altri medicinali su ZEPATIER Grazoprevir è un substrato dei trasportatori di farmaci OATP1B. La co-somministrazione di ZEPATIER con medicinali inibitori dei trasportatori OATP1B è controindicata in quanto può determinare un incremento significativo della concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P-gp. La co-somministrazione di ZEPATIER con induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). Si prevede che la co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori della P-gp abbia un effetto minimo sulle concentrazioni plasmatiche di ZEPATIER. Non si può escludere che grazoprevir sia un potenziale substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Potenziale effetto di ZEPATIER su altri medicinali Elbasvir e grazoprevir sono inibitori del trasportatore di farmaco BCRP a livello intestinale nell’uomo e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Elbasvir non è un inibitore del CYP3A in vitro e grazoprevir è un debole inibitore del CYP3A nell’uomo. La co-somministrazione con grazoprevir non ha determinato incrementi clinicamente rilevanti nelle esposizioni dei substrati del CYP3A. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A in caso di co-somministrazione con ZEPATIER. Elbasvir produce una minima inibizione sulla P-gp intestinale nell’uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P-gp), con un aumento dell’11% dell’AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P-gp sulla base dei dati in vitro. Elbasvir e grazoprevir non sono inibitori dell’OATP1B nell’uomo. Sulla base dei dati in vitro, non si attendono interazioni clinicamente significative con ZEPATIER come inibitore di altri enzimi del CYP, UGT1A1, esterasi (CES1, CES2 e CatA), OAT1, OAT3 e OCT2. Sulla base dei dati in vitro, non si può escludere un potenziale effetto inibitorio di grazoprevir su BSEP. È improbabile che la somministrazione di dosi multiple di elbasvir o grazoprevir induca il metabolismo di medicinali metabolizzati da isoforme del CYP sulla base di dati in vitro. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER. Impatto della terapia con un antivirale ad azione diretta sui medicinali metabolizzati dal fegato La debole inibizione di grazoprevir del CYP3A può aumentare i livelli di substrati del CYP3A. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati del CYP3A possono essere diminuite migliorando la funzione epatica durante la terapia con un antivirale ad azione diretta, in relazione alla clearance dell’HCV. Pertanto, durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (ad es., inibitori della calcineurina), poiché i livelli plasmatici di tali medicinali possono variare (vedere Tabella 2). Interazioni tra ZEPATIER e altri medicinali La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l’alto “↑” o verso il basso “↓” indica una variazione nell’esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale o indica che la co-somministrazione non è raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale “↔” indica l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva. Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali

Medicinali per aree terapeutiche	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione)	Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con ZEPATIER
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ
Antagonisti dei recettori H2
Famotidina (20 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,05 (0,92; 1,18)
	Cmax 1,11 (0,98; 1,26)
	C24 1,03 (0,91; 1,17)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,10 (0,95; 1,28)
	Cmax 0,89 (0,71; 1,11)
	C24 1,12 (0,97; 1,30)
Inibitori della pompa protonica
Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,05 (0,93; 1,18)
	Cmax 1,02 (0,92; 1,14)
	C24 1,03 (0,92; 1,17)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,12 (0,96; 1,30)
	Cmax 1,10 (0,89; 1,37)
	C24 1,17 (1,02; 1,34)
Antiacidi
Idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ Elbasvir
	↔ Grazoprevir
ANTIARITMICI
Digossina (0,25 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Digossina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,11 (1,02; 1,22)
	Cmax 1,47 (1,25; 1,73)
	(inibizione della P-gp)
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Interazione non studiata.	Le concentrazioni di dabigatran possono aumentare con la co-somministrazione di elbasvir, con possibile aumento del rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio.
	Effetto atteso:
	↑ Dabigatran
	(inibizione della P-gp)
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.	Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenitoina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso: ↓
	Elbasvir
	↓ Grazoprevir
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo
(400 mg per os una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	La co-somministrazione non è raccomandata.
	AUC 1,80 (1,41; 2,29)
	Cmax 1,29 (1,00; 1,66)
	C24 1,89 (1,37; 2,60)
(400 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↑ Grazoprevir
	AUC 3,02 (2,42; 3,76)
	Cmax 1,13 (0,77; 1,67)
	(inibizione del CYP3A)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina
(600 mg ev in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 1,22 (1,06, 1,40)
	Cmax 1,41 (1,18, 1,68)
	C24 1,31 (1,12, 1,53)
(600 mg ev in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)	↑ Grazoprevir
	AUC 10,21 (8,68; 12,00)
	Cmax 10,94 (8,92; 13,43)
	C24 1,77 (1,40; 2,24)
	(inibizione dell’OATP1B)
(600 mg per os in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir
	AUC 1,17 (0,98; 1,39)
	Cmax 1,29 (1,06; 1,58)
	C24 1,21 (1,03; 1,43)
(600 mg per os in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir
	AUC 8,35 (7,38; 9,45)
	Cmax 6,52 (5,16; 8,24)
	C24 1,31 (1,12; 1,53)
	(inibizione dell’OATP1B)
(600 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir
	AUC 0,93 (0,75; 1,17)
	Cmax 1,16 (0,82; 1,65)
	C24 0,10 (0,07; 0,13)
	(inibizione dell’OATP1B e induzione del CYP3A)
ANTIASMATICI
Montelukast (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)	↔ Montelukast	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,11 (1,01; 1,20)
	Cmax 0,92 (0,81; 1,06)
	C24 1,39 (1,25; 1,56)
ANTAGONISTI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ Elbasvir
	↓ Grazoprevir
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
AGENTI ANTIVIRALI PER HCV
Sofosbuvir (400 mg di sofosbuvir in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Sofosbuvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 2,43 (2,12; 2,79)
	Cmax 2,27 (1,72; 2,99)
	↔ GS-331007
	AUC 1,13 (1,05; 1,21)
	Cmax 0,87 (0,78; 0,96)
	C24 1,53 (1,43; 1,63)
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ Elbasvir
	↓ Grazoprevir
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
AGENTI ANTIVIRALI PER HBV E HIV: INIBITORI NUCLEOS(T)IDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,93 (0,82; 1,05)
	Cmax 0,88 (0,77; 1,00)
	C24 0,92 (0,18; 1,05)
	↔ Tenofovir
	AUC 1,34 (1,23; 1,47)
	Cmax 1,47 (1,32; 1,63)
	C24 1,29 (1,18; 1,41)
(300 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir
	AUC 0,86 (0,55; 1,12)
	Cmax 0,78 (0,51; 1,18)
	C24 0,89 (0,78; 1,01)
	↔ Tenofovir
	AUC 1,18 (1,09; 1,28)
	Cmax 1,14 (1,04; 1,25)
	C24 1,24 (1,10; 1,39)
(300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/grazoprevir (100 mg una volta al giorno)	↔ Tenofovir
	AUC 1,27 (1,20; 1,35)
	Cmax 1,14 (0,95; 1,36)
	C24 1,23 (1,09; 1,40)
Lamivudina, Abacavir, Entecavir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ Elbasvir
	↔ Grazoprevir
	↔ Lamivudina
	↔ Abacavir
	↔ Entecavir
Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)	Interazione studiata con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	↔ Emtricitabina
	AUC 1,07 (1,03; 1,10)
	Cmax 0,96 (0,90; 1,02)
	C24 1,19 (1,13; 1,25)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir/ritonavir
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 4,76 (4,07; 5,56)
	Cmax 4,15 (3,46; 4,97)
	C24 6,45 (5,51; 7,54)
	(combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
	↔ Atazanavir
	AUC 1,07 (0,98; 1,17)
	Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
	C24 1,15 (1,02; 1,29)
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir
	AUC 10,58 (7,78; 14,39)
	Cmax 6,24 (4,42; 8,81)
	C24 11,64 (7,96; 17,02)
	(combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
	↔ Atazanavir
	AUC 1,43 (1,30; 1,57)
	Cmax 1,12 (1,01; 1,24)
	C24 1,23 (1,13; 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 1,66 (1,35; 2,05)
	Cmax 1,67 (1,36; 2,05)
	C24 1,82 (1,39; 2,39)
	↔ Darunavir
	AUC 0,95 (0,86; 1,06)
	Cmax 0,95 (0,85; 1,05)
	C12 0,94 (0,85; 1,05)
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir
	AUC 7,50 (5,92; 9,51)
	Cmax 5,27 (4,04; 6,86)
	C24 8,05 (6,33; 10,24)
	(combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
	↔ Darunavir
	AUC 1,11 (0,99; 1,24)
	Cmax 1,10 (0,96; 1,25)
	C12 1,00 (0,85; 1,18)
Lopinavir/ritonavir
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 3,71 (3,05; 4,53)
	Cmax 2,87 (2,29; 3,58)
	C24 4,58 (3,72; 5,64)
	(combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
	↔ Lopinavir
	AUC 1,02 (0,93; 1,13)
	Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
	C12 1,07 (0,97; 1,18)
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir
	AUC 12,86 (10,25; 16,13)
	Cmax 7,31 (5,65; 9,45)
	C24 21,70 (12,99; 36,25)
	(combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
	↔ Lopinavir
	AUC 1,03 (0,96; 1,16)
	Cmax 0,97 (0,88; 1,08)
	C12 0,97 (0,81; 1,15)
Saquinavir/ritonavir, Tipranavir/ritonavir, Atazanavir	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↑ Grazoprevir
	(combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA DELL’HIV
Efavirenz
(600 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↓ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 0,46 (0,36, 0,59)
	Cmax 0,55 (0,41, 0,73)
	C24 0,41 (0,28, 0,59)
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
	↔ Efavirenz
	AUC 0,82 (0,78, 0,86)
	Cmax 0,74 (0,67, 0,82)
	C24 0,91 (0,87, 0,96)
(600 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↓ Grazoprevir
	AUC 0,17 (0,13, 0,24)
	Cmax 0,13 (0,09, 0,19)
	C24 0,31 (0,25, 0,38)
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
	↔ Efavirenz
	AUC 1,00 (0,96, 1,05)
	Cmax 1,03 (0,99, 1,08)
	C24 0,93 (0,88, 0,98)
Etravirina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ Elbasvir
	↓ Grazoprevir
	(induzione del CYP3A o della P-gp)
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,07 (1,00; 1,15)
	Cmax 1,07 (0,99; 1,16)
	C24 1,04 (0,98; 1,11)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,98 (0,89; 1,07)
	Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
	C24 1,00 (0,93; 1,07)
	↔ Rilpivirina
	AUC 1,13 (1,07; 1,20)
	Cmax 1,07 (0,97; 1,17)
	C24 1,16 (1,09; 1,23)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELL’ATTIVITÀ DI STRAND TRANSFER DELL’INTEGRASI
Dolutegravir (50 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,93; 1,04)
	Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
	C24 0,98 (0,93; 1,03)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,81 (0,67; 0,97)
	Cmax 0,64 (0,44; 0,93)
	C24 0,86 (0,79; 0,93)
	↔ Dolutegravir
	AUC 1,16 (1,00; 1,34)
	Cmax 1,22 (1,05; 1,40)
	C24 1,14 (0,95; 1,36)
Raltegravir
(400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,81 (0,57; 1,17)
	Cmax 0,89 (0,61; 1,29)
	C24 0,80 (0,55; 1,16)
	↔ Raltegravir
	AUC 1,02 (0,81; 1,27)
	Cmax 1,09 (0,83; 1,44)
	C12 0,99 (0,80; 1,22)
(400 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir
	AUC 0,89 (0,72; 1,09)
	Cmax 0,85 (0,62; 1,16)
	C24 0,90 (0,82; 0,99)
	↔ Raltegravir
	AUC 1,43 (0,89; 2,30)
	Cmax 1,46 (0,78; 2,73)
	C12 1,47 (1,08; 2,00)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: ALTRI
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)
Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir	La co-somministrazione con ZEPATIER è controindicata.
	AUC 2,18 (2,02; 2,35)
	Cmax 1,91 (1,77; 2,05)
	C24 2,38 (2,19; 2,60)
	(inibizione di CYP3A e OATP1B)
	↑ Grazoprevir
	AUC 5,36 (4,48; 6,43)
	Cmax 4,59 (3,70; 5,69)
	C24 2,78 (2,48; 3,11)
	(inibizione di CYP3A e OATP1B)
	↔ Elvitegravir
	AUC 1,10 (1,00; 1,21)
	Cmax 1,02 (0,93; 1,11)
	C24 1,31 (1,11; 1,55)
	↔ Cobicistat
	AUC 1,49 (1,42; 1,57)
	Cmax 1,39 (1,29; 1,50)
	↔ Emtricitabina
	AUC 1,07 (1,03; 1,10)
	Cmax 0,96 (0,90; 1,02)
	C24 1,19 (1,13; 1,25)
	↔ Tenofovir
	AUC 1,18 (1,13; 1,24)
	Cmax 1,25 (1,14; 1,37)
	C24 1,20 (1,15; 1,26)
INIBITORI DELL’HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina
(20 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Atorvastatina	La dose di atorvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
	AUC 3,00 (2,42; 3,72)
	Cmax 5,66 (3,39; 9,45)
	(principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,26 (0,97; 1,64)
	Cmax 1,26 (0,83; 1,90)
	C24 1,11 (1,00; 1,23)
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Atorvastatina
	AUC 1,94 (1,63; 2,33)
	Cmax 4,34 (3,10; 6,07)
	C24 0,21 (0,17; 0,26)
Rosuvastatina
(10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Rosuvastatina	La dose di rosuvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 10 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
	AUC 1,59 (1,33; 1,89)
	Cmax 4,25 (3,25; 5,56)
	C24 0,80 (0,70; 0,91)
	(inibizione della BCRP intestinale)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,16 (0,94; 1,44)
	Cmax 1,13 (0,77; 1,65)
	C24 0,93 (0,84; 1,03)
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Rosuvastatina
	AUC 2,26 (1,89; 2,69)
	Cmax 5,49 (4,29; 7,04)
	C24 0,98 (0,84; 1,13)
	(inibizione della BCRP intestinale)
	↔ Elbasvir
	AUC 1,09 (0,98; 1,21)
	Cmax 1,11 (0,99; 1,26)
	C24 0,96 (0,86; 1,08)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,01 (0,79; 1,28)
	Cmax 0,97 (0,63; 1,50)
	C24 0,95 (0,87; 1,04)
Fluvastatina, Lovastatina, Simvastatina	Interazione non studiata.	La dose di fluvastatina, lovastatina o simvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
	Effetto atteso:
	↑ Fluvastatina
	(principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)
	↑ Lovastatina
	(inibizione del CYP3A)
	↑ Simvastatina
	(principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale e di inibizione del CYP3A)
Pitavastatina (1 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Pitavastatina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,11 (0,91; 1,34)
	Cmax 1,27 (1,07; 1,52)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,81 (0,70; 0,95)
	Cmax 0,72 (0,57; 0,92)
	C24 0,91 (0,82; 1,01)
Pravastatina (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Pravastatina
	AUC 1,33 (1,09; 1,64)
	Cmax 1,28 (1,05; 1,55)
	↔ Elbasvir
	AUC 0,98 (0,93; 1,02)
	Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
	C24 0,97 (0,92; 1,02)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,24 (1,00; 1,53)
	Cmax 1,42 (1,00; 2,03)
	C24 1,07 (0,99; 1,16)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 1,98 (1,84; 2,13)
	Cmax 1,95 (1,84; 2,07)
	C24 2,21 (1,98; 2,47)
	↑ Grazoprevir
	AUC 15,21 (12,83; 18,04)
	Cmax 17,00 (12,94; 22,34)
	C24 3,39 (2,82; 4,09)
	(dovuti in parte all’inibizione di OATP1B e di CYP3A)
	↔ Ciclosporina
	AUC 0,96 (0,90; 1,02)
	Cmax 0,90 (0,85; 0,97)
	C12 1,00 (0,92; 1,08)
Micofenolato mofetile (1.000 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,07 (1,00; 1,14)
	Cmax 1,07 (0,98; 1,16)
	C24 1,05 (0,97; 1,14)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,74 (0,60; 0,92)
	Cmax 0,58 (0,42; 0,82)
	C24 0,97 (0,89; 1,06)
	↔ Acido micofenolico
	AUC 0,95 (0,87; 1,03)
	Cmax 0,85 (0,67; 1,07)
Prednisone (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,17 (1,11; 1,24)
	Cmax 1,25 (1,16; 1,35)
	C24 1,04 (0,97; 1,12)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,09 (0,95; 1,25)
	Cmax 1,34 (1,10; 1,62)
	C24 0,93 (0,87; 1,00)
	↔ Prednisone
	AUC 1,08 (1,00; 1,17)
	Cmax 1,05 (1,00; 1,10)
	↔ Prednisolone
	AUC 1,08 (1,01; 1,16)
	Cmax 1,04 (0,99; 1,09)
Tacrolimus (2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir	Si raccomanda il monitoraggio frequente delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, delle alterazioni della funzionalità renale e degli eventi avversi associati a tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. Durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose di tacrolimus, poiché i livelli di tacrolimus possono diminuire in relazione alla clearance dell’HCV.
	AUC 0,97 (0,90; 1,06)
	Cmax 0,99 (0,88; 1,10)
	C24 0,92 (0,83; 1,02)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,12 (0,97; 1,30)
	Cmax 1,07 (0,83; 1,37)
	C24 0,94 (0,87; 1,02)
	↑ Tacrolimus
	AUC 1,43 (1,24; 1,64)
	Cmax 0,60 (0,52; 0,69)
	C12 1,70 (1,49; 1,94)
	(inibizione del CYP3A)
INIBITORE DELLA CHINASI
Sunitinib	Interazione non studiata.	La co-somministrazione di ZEPATIER con sunitinib può aumentare le concentrazioni di sunitinib determinando un aumento del rischio di eventi avversi associati a sunitinib. Usare con cautela; può essere richiesto un aggiustamento della dose di sunitinib.
	Effetto atteso:
	↑ sunitinib
	(probabilmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)
TERAPIA SOSTITUTIVA CON OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone
(8 mg/2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,22 (0,98; 1,52)
	Cmax 1,13 (0,87; 1,46)
	C24 1,22 (0,99; 1,51)
	↔ Buprenorfina
	AUC 0,98 (0,89; 1,08)
	Cmax 0,94 (0,82; 1,08)
	C24 0,98 (0,88; 1,09)
	↔ Naloxone
	AUC 0,88 (0,76; 1,02)
	Cmax 0,85 (0,66; 1,09)
(8-24 mg/2-6 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir
	AUC 0,80 (0,53; 1,22)
	Cmax 0,76 (0,40; 1,44)
	C24 0,69 (0,54; 0,88)
	↔ Buprenorfina
	AUC 0,98 (0,81; 1,19)
	Cmax 0,90 (0,76; 1,07)
Metadone
(20-120 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ R-metadone	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,03 (0,92; 1,15)
	Cmax 1,07 (0,95; 1,20)
	C24 1,10 (0,96; 1,26)
	↔ S-metadone
	AUC 1,09 (0,94; 1,26)
	Cmax 1,09 (0,95; 1,25)
	C24 1,20 (0,98; 1,47)
(20-150 mg una volta al giorno)/grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ R-metadone
	AUC 1,09 (1,02; 1,17)
	Cmax 1,03 (0,96; 1,11)
	↔ S-metadone
	AUC 1,23 (1,12; 1,35)
	Cmax 1,15 (1,07; 1,25)
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinil estradiolo (EE) / Levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg LNG in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ EE	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,01 (0,97; 1,05)
	Cmax 1,10 (1,05; 1,16)
	↔ LNG
	AUC 1,14 (1,04; 1,24)
	Cmax 1,02 (0,95; 1,08)
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ EE
	AUC 1,10 (1,05; 1,14)
	Cmax 1,05 (0,98; 1,12)
	↔ LNG
	AUC 1,23 (1,15; 1,32)
	Cmax 0,93 (0,84; 1,03)
LEGANTI DEI FOSFATI
Acetato di calcio (2.668 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,92 (0,75; 1,14)
	Cmax 0,86 (0,71; 1,04)
	C24 0,87 (0,70; 1,09)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,79 (0,68; 0,91)
	Cmax 0,57 (0,40; 0,83)
	C24 0,77 (0,61; 0,99)
Sevelamer carbonato (2.400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir
	AUC 1,13 (0,94; 1,37)
	Cmax 1,07 (0,88; 1,29)
	C24 1,22 (1,02; 1,45)
	↔ Grazoprevir
	AUC 0,82 (0,68; 0,99)
	Cmax 0,53 (0,37; 0,76)
	C24 0,84 (0,71; 0,99)
SEDATIVI
Midazolam (2 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Midazolam	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,34 (1,29; 1,39)
	Cmax 1,15 (1,01; 1,31)
STIMOLANTI
Modafinil	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ Elbasvir
	↓ Grazoprevir
	(induzione del CYP3A o della P-gp)

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 3 studi controllati con placebo e di 7 studi clinici di fase II e III non controllati condotti su circa 2.000 soggetti con infezione da epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi). Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (superiore al 10%) sono state affaticamento e cefalea. Meno dell’1% dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha avuto reazioni avverse gravi (dolore addominale, attacco ischemico transitorio e anemia). Meno dell’1% dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha interrotto in maniera permanente il trattamento a causa di reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse gravi e quella delle interruzioni dovute a reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata sono state comparabili con quelle osservate nei soggetti senza cirrosi. Quando elbasvir/grazoprevir è stato studiato con ribavirina, le reazioni avverse più frequenti alla terapia di associazione elbasvir/grazoprevir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto della ribavirina. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in pazienti che assumevano ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER*

Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune	diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici:
Comune	insonnia, ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune	cefalea
Comune	capogiro
Patologie gastrointestinali:
Comune	nausea, diarrea, stipsi, dolore nella zona superiore dell’addome, dolore addominale, bocca secca, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune	prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune	artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune	affaticamento
Comune	astenia, irritabilità

*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina Descrizione di reazioni avverse selezionate Anomalie di laboratorio Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamento

Parametri di laboratorio	ZEPATIER* N = 834 n (%)
ALT (UI/L)
5,1-10,0 x ULN† (Grado 3)	6 (0,7%)
>10,0 x ULN (Grado 4)	6 (0,7%)
Bilirubina totale (mg/dL)
2,6-5,0 x ULN (Grado 3)	3 (0,4%)
>5,0 x ULN (Grado 4)	0

^*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina ^†ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio. Aumenti tardivi dell’ALT sierica Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell’1% (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l’ULN, generalmente all’8^a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell’ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell’ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L’incidenza degli aumenti tardivi dell’ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell’1% di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell’ALT > 2,5 - 5 volte l’ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell’ALT. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Se ZEPATIER viene co-somministrato con ribavirina, le informazioni relative a ribavirina riguardo alla contraccezione, test di gravidanza, gravidanza, allattamento e fertilità valgono anche per il regime di associazione (fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale co-somministrato per maggiori informazioni). Donne in età fertile/contraccezione nell’uomo e nella donna Quando ZEPATIER viene utilizzato in associazione con ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo di tempo dopo la fine del trattamento. Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEPATIER in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi riguardo alla tossicità riproduttiva. Poiché gli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, ZEPATIER deve essere usato soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se elbasvir o grazoprevir e i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di elbasvir e grazoprevir nel latte. Occorre decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere/evitare la terapia con ZEPATIER prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati relativi all’effetto di elbasvir e grazoprevir sulla fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elbasvir o grazoprevir sulla fertilità con esposizioni a elbasvir e grazoprevir superiori alle esposizioni nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 87,02 mg di lattosio (come monoidrato) e 69,85 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Sodio laurilsolfato Vitamina E polietilenglicole succinato Copovidone Ipromellosa Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio cloruro Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Biossido di titanio Triacetina Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Cera carnauba

L’esperienza relativa a sovradosaggio con ZEPATIER nell’uomo è limitata. La dose più alta di elbasvir è stata di 200 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 800 mg. La dose più elevata di grazoprevir è stata di 1.000 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 1.600 mg. In questi studi su volontari sani le reazioni avverse sono state simili per frequenza e gravità a quelle riportate nei gruppi placebo. In caso di sovradosaggio si raccomanda di tenere il paziente sotto monitoraggio per la comparsa di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un trattamento sintomatico appropriato. L’emodialisi non rimuove elbasvir o grazoprevir. Non è attesa una rimozione di elbasvir e grazoprevir attraverso dialisi peritoneale.