Zejula 100 mg capsula rigida uso orale blister (pc-tfe/pvc/al) 56x1 capsule (dose unitaria)

Il trattamento con Zejula deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso dei medicinali antitumorali.Posologia Trattamento di mantenimento di prima linea del carcinoma ovarico La dose iniziale raccomandata di Zejula è di 200 mg (due capsule da 100 mg), da assumere una volta al giorno. Tuttavia, per le pazienti di peso ≥ 77 kg e conta piastrinica al basale ≥ 150,000/mcL, la dose iniziale raccomandata è di 300 mg (tre capsule da 100 mg), da assumere una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico recidivante La dose è di tre capsule rigide da 100 mg una volta al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 300 mg. Si devono incoraggiare le pazienti ad assumere la dose ogni giorno all’incirca alla stessa ora. La somministrazione prima di coricarsi è un possibile metodo per gestire la nausea.Si consiglia di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o a tossicità. Dose dimenticata Se le pazienti dimenticano una dose, devono assumere regolarmente la dose successiva alla solita ora. Aggiustamenti posologici per reazioni avverse Le modifiche posologiche per reazioni avverse sono elencate nelle tabelle 1, 2 e 3. In generale si raccomanda in primo luogo di interrompere il trattamento (ma per non più di 28 giorni consecutivi) per consentire alla paziente di ristabilirsi dopo la reazione avversa e quindi ricominciare con la stessa dose. Nel caso in cui la reazione avversa si ripresenti, si raccomanda di interrompere il trattamento ed in seguito di riprenderlo alla dose inferiore. Se le reazioni avverse persistono oltre un periodo di interruzione di 28 giorni, si raccomanda di sospendere Zejula. Se non è possibile gestire le reazioni avverse con questa strategia di interruzione e riduzione della dose, si raccomanda di sospendere Zejula.

Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate per reazioni avverse
Dose iniziale	200 mg	300 mg
Prima riduzione di dose	100 mg/die	200 mg/die (due capsule da 100 mg)
Seconda riduzione di dose	Sospendere il trattamento	100 mg/die* (una capsula da 100 mg)

^*In caso sia necessaria un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 100 mg/die, sospendere il trattamento con Zejula.

Tabella 2: Modifica posologica per le reazioni avverse non ematologiche
Reazione avversa non ematologica, correlata al trattamento, di grado ≥ 3 secondo i CTCAE* ove la profilassi non sia considerata fattibile o la reazione avversa persista nonostante il trattamento	Prima comparsa:
	• Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione della reazione avversa.
	• Riprendere Zejula ad un livello di dose ridotto come da Tabella 1.
	Seconda comparsa:
	• Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione della reazione avversa.
	• Riprendere Zejula con una dose ridotta o sospendere come da Tabella 1.
Reazione avversa correlata al trattamento, di grado ≥ 3 secondo i CTCAE* che si protrae per più di 28 giorni mentre alla paziente viene somministrato Zejula alla dose di 100 mg/die	Sospendere il trattamento.

*CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi)

Tabella 3: Modifica posologica per le reazioni avverse ematologiche
Reazioni avverse ematologiche sono state osservate durante il trattamento con Zejula, soprattutto nella fase iniziale del trattamento. Si raccomanda quindi di effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo durante il primo mese di trattamento e di modificare la dose secondo necessità. Dopo il primo mese, si raccomanda di effettuare un monitoraggio mensile dell’emocromo completo da ripetere periodicamente in seguito (vedere paragrafo 4.4). In base ai singoli valori di laboratorio, può essere giustificato un monitoraggio settimanale nel secondo mese.
Reazione avversa ematologica che richieda il supporto di una trasfusione o di un fattore di crescita ematopoietico	• Per le pazienti con conta piastrinica ≤ 10.000/mcL, deve essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine. In presenza di altri fattori di rischio di sanguinamento come la somministrazione concomitante di anticoagulanti o di medicinali antipiastrinici, deve essere considerata l’opportunità di interrompere queste sostanze e/o di effettuare una trasfusione con una conta piastrinica più elevata.
	• Riprendere Zejula con una dose ridotta.
Conta piastrinica < 100.000/mcL	Prima comparsa:
	• Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta piastrinica non ritorna ≥ 100.000/mcL.
	• Riprendere Zejula con la stessa dose o con una dose ridotta come da Tabella 1 in base alla valutazione clinica.
	• Se in qualunque momento la conta piastrinica è < 75.000/mcL, riprendere con una dose ridotta come da Tabella 1.
	Seconda comparsa:
	• Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta piastrinica non ritorna ≥ 100.000/mcL.
	• Riprendere Zejula con una dose ridotta come da Tabella 1.
	• Sospendere Zejula se la conta piastrinica non è tornata a livelli accettabili entro i 28 giorni del periodo di interruzione della somministrazione, o se la paziente è già stata sottoposta alla riduzione della dose fino a 100 mg/die.
Neutrofili < 1.000/mcL o emoglobina < 8 g/dL	• Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta dei neutrofili non ritorna ≥ 1.500/mcL o l’emoglobina ≥ 9 g/dL.
	• Riprendere Zejula con una dose ridotta come da Tabella 1.
	• Sospendere Zejula se i neutrofili e/o l’emoglobina non sono tornati a livelli accettabili entro i 28 giorni del periodo di interruzione della somministrazione, o se la paziente è già stata sottoposta alla riduzione della dose fino a 100 mg/die.
Diagnosi confermata di sindrome mielodisplastica (SMD) o leucemia mieloide acuta (LMA)	• Sospendere Zejula definitivamente.

Pazienti con basso peso corporeo nel trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico recidivante Il 25% circa delle pazienti nello studio NOVA pesava meno di 58 kg e il 25% circa delle pazienti pesava più di 77 kg. L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 o 4 è stata superiore tra le pazienti con basso peso corporeo (78%) rispetto alle pazienti con peso corporeo elevato (53%). Solo il 13% delle pazienti con basso peso corporeo ha mantenuto la dose di 300 mg oltre il ciclo 3. Per le pazienti che pesano meno di 58 kg si può prendere in considerazione una dose iniziale di 200 mg. Anziani Per le pazienti anziane (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento posologico. I dati clinici sulle pazienti da 75 anni in su sono limitati. Compromissione renale Per le pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione renale grave o con nefropatia in stadio terminale sottoposte a emodialisi; in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione epatica grave; in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Performance status ECOG da 2 a 4 Non ci sono dati clinici disponibili nelle pazienti con performance status ECOG da 2 a 4. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di niraparib nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere con un po’ d’acqua. Non devono essere masticate né schiacciate. Zejula si può assumere indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Reazioni avverse ematologiche Nelle pazienti trattate con Zejula sono state segnalate reazioni avverse ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia) (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con peso corporeo più basso o conta piastrinica al basale più bassa possono presentare un rischio maggiore di trombocitopenia di grado 3+ (vedere paragrafo 4.2). Per monitorare variazioni clinicamente significative di qualunque parametro ematologico durante il trattamento, si raccomanda l’esame dell’emocromo completo con frequenza settimanale per il primo mese, seguito da un monitoraggio mensile per i successivi 10 mesi di trattamento e a cadenza periodica in seguito (vedere paragrafo 4.2). Se una paziente sviluppa una severa tossicità ematologica persistente, inclusa la pancitopenia, che non si risolve entro 28 giorni dall’interruzione, si deve sospendere Zejula. A causa del rischio di trombocitopenia, gli anticoagulanti e i medicinali che notoriamente riducono il numero dei trombociti devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.8). Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta Sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA) nelle pazienti trattate con Zejula, in monoterapia o in terapia di associazione, negli studi clinici e dopo la commercializzazione. La durata del trattamento con Zejula prima che le pazienti sviluppassero SMD/LMA variava tra 0,5 mesi e > 4,9 anni. Si trattava di tipici casi di SMD/LMA secondaria, correlata alla terapia antitumorale. Tutte le pazienti erano state trattate con più regimi chemioterapici a base di platino e molte di loro anche con altri agenti che causano danni al DNA e radioterapia. Dall’anamnesi di alcune pazienti risultava una pregressa displasia del midollo osseo. Se durante il trattamento con Zejula la SMD e/o la LMA vengono confermate, il trattamento deve essere sospeso e la paziente trattata adeguatamente. Ipertensione, inclusa crisi ipertensiva Con l’uso di Zejula è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Zejula un’eventuale ipertensione pre-esistente deve essere controllata in modo adeguato. Durante il trattamento con Zejula la pressione arteriosa deve essere monitorata almeno una volta a settimana per due mesi, successivamente una volta al mese per il primo anno e in seguito periodicamente. Per le pazienti idonee, può essere preso in considerazione il controllo della pressione arteriosa a domicilio, con l’indicazione di contattare il medico in caso di aumento della pressione arteriosa stessa. L’ipertensione deve essere gestita clinicamente con medicinali antipertensivi, oltre che aggiustando la dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2), qualora necessario. Nel programma clinico, la pressione arteriosa è stata misurata al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni mentre la paziente assumeva Zejula. Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard, con o senza aggiustamento della dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2). Zejula deve essere sospeso in caso di crisi ipertensiva o qualora un’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Vi sono state segnalazioni di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES) in pazienti in trattamento con Zejula (vedere paragrafo 4.8). PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che può manifestarsi con sintomi in rapida evoluzione che includono convulsioni, cefalea, stato mentale alterato, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES ha bisogno di essere confermata tramite imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (MRI). Nel caso di PRES, si raccomanda di sospendere Zejula e di trattare i sintomi specifici, inclusa l’ipertensione. La sicurezza di assumere di nuovo Zejula in pazienti che in precedenza hanno manifestato PRES non è nota. Gravidanza/contraccezione Zejula non deve essere utilizzato in gravidanza o nelle donne in età fertile che non intendano adottare una contraccezione efficace durante la terapia e per 1 mese dopo avere assunto l’ultima dose di Zejula (vedere paragrafo 4.6). Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento. Lattosio Le capsule rigide di Zejula contengono lattosio monoidrato. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi Lapp o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Tartrazina (E 102) Questo medicinale contiene tartrazina (E 102), la quale può provocare reazioni allergiche.

Interazioni farmacodinamiche L’associazione di niraparib con vaccini o agenti immunosoppressori non è stata studiata. I dati su niraparib in associazione con medicinali citotossici sono limitati. Pertanto si deve procedere con cautela se si utilizza niraparib in associazione con vaccini, agenti immunosoppressori o altri medicinali citotossici. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su niraparib Niraparib in quanto substrato dei CYP (CYP1A2 e CYP3A4) Niraparib è un substrato delle carbossilesterasi (CE) e delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) in vivo. Il metabolismo ossidativo di niraparib in vivo è minimo. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire (es. itraconazolo, ritonavir e claritromicina) o indurre gli enzimi CYP (es. rifampicina, carbamazepina e fenitoina). Niraparib in quanto substrato dei trasportatori di efflusso (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 e MATE1/2) Niraparib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein). Tuttavia, grazie alla sua elevata permeabilità e biodisponibilità, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con i medicinali che inibiscono questi trasportatori è improbabile. Non è necessario quindi alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire la P-gp (es. amiodarone, verapamil) o la BCRP (es. osimertinib, velpatasvir ed eltrombopag). Niraparib non è un substrato della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP, bile salt export pump) o della proteina di resistenza multifarmaco 2 (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2). Il principale metabolita primario M1 non è un substrato di P-gp, BCRP, BSEP o MRP2. Niraparib non è un substrato della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE, Multidrug and toxin extrusion protein) 1 o 2, mentre M1 è un substrato di entrambi. Niraparib in quanto substrato dei trasportatori di captazione epatica (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1) Né niraparib né M1 sono substrati dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1, 1B3 o del trasportatore dei cationi organici (OCT) 1. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire i trasportatori di captazione OATP1B1 o 1B3 (es. gemfibrozil, ritonavir) od OCT1 (es. dolutegravir). Niraparib in quanto substrato dei trasportatori di captazione renale (OAT1, OAT3 e OCT2) Né niraparib né M1 sono substrati dei trasportatori degli anioni organici (OAT) 1, 3 e del trasportatore dei cationi organici (OCT) 2. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire i trasportatori di captazione OAT1 (es. probenecid) o OAT3 (es. probenecid, diclofenac) o OCT2 (es. cimetidina, chinidina). Effetti di niraparib su altri medicinali Inibizione dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) Né niraparib né M1 sono inibitori di alcuno degli enzimi CYP che metabolizzano principi attivi, specificamente, CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5. Non si prevede l’inibizione del CYP3A4 nel fegato, ma la possibilità di inibire il CYP3A4 a livello intestinale non è stata stabilita a concentrazioni clinicamente rilevanti di niraparib. Dunque si raccomanda cautela quando si associa niraparib a principi attivi il cui metabolismo è CYP3A4-dipendente, soprattutto quelli con un intervallo terapeutico ristretto (es. ciclosporina, tacrolimus, alfentanil, ergotamina, pimozide, quetiapina e alofantrina). Inibizione delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) Niraparib non ha mostrato un effetto inibitorio verso le isoforme UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 e UGT2B7) fino a 200 mM in vitro. Pertanto il potenziale per una inibizione clinicamente rilevante delle UGT da parte di niraparib è minimo. Induzione dei CYP (CYP1A2 e CYP3A4) Né niraparib né M1 sono induttori del CYP3A4 in vitro. In vitro, niraparib è un induttore debole del CYP1A2 a concentrazioni elevate, e la rilevanza clinica di questo effetto non si può escludere completamente. M1 non è un induttore del CYP1A2. Dunque si raccomanda cautela quando si associa niraparib a principi attivi il cui metabolismo è CYP1A2-dipendente, soprattutto quelli con un intervallo terapeutico ristretto (es. clozapina, teofillina e ropinirolo). Inibizione dei trasportatori di efflusso (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 e MATE1/2) Niraparib non è un inibitore della BSEP o MRP2. In vitro, niraparib inibisce molto debolmente la gpP e la BCRP, rispettivamente con una IC₅₀ = 161 mcM e 5,8 mcM. Dunque un’interazione clinicamente significativa correlata a una inibizione di questi trasportatori di efflusso, benché improbabile, non può essere esclusa. Si raccomanda cautela quindi, quando si associa niraparib a substrati della BCRP (irinotecan, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina e metotrexato). Niraparib è un inibitore di MATE1 e 2 con una IC₅₀ rispettivamente di 0,18 mcM e ≤ 0,14 mcM. Non si possono escludere concentrazioni plasmatiche aumentate di medicinali somministrati contemporaneamente che siano substrati di questi trasportatori (es. metformina). Il principale metabolita primario M1 non sembra essere un inibitore di P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 o MATE1/2. Inibizione dei trasportatori di captazione epatica (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1) Né niraparib né M1 sono inibitori dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici 1B1 (OATP1B1) o 1B3 (OATP1B3). In vitro, niraparib inibisce debolmente il trasportatore dei cationi organici 1 (OCT1) con una IC₅₀ = 34,4 mcM. Si raccomanda cautela quindi, quando si associa niraparib a principi attivi trasportati per captazione da OCT1, come la metformina. Inibizione dei trasportatori di captazione renale (OAT1, OAT3 e OCT2) Né niraparib né M1 inibiscono i trasportatori degli anioni organici 1 (OAT1), 3 (OAT3) e il trasportatore dei cationi organici 2 (OCT2). Tutti gli studi clinici sono stati effettuati solo negli adulti.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR, adverse drug reaction) di qualsiasi grado che si sono verificate in ≥ 10% delle 851 pazienti trattate con Zejula in monoterapia negli studi PRIMA (con dose iniziale sia 200 mg che 300 mg) e NOVA, sono state nausea, anemia, trombocitopenia, stanchezza, stipsi, vomito, cefalea, insonnia, riduzione della conta piastrinica, neutropenia, dolore addominale, appetito ridotto, diarrea, dispnea, ipertensione, astenia, capogiri, riduzione della conta dei neutrofili, tosse, artralgia, dolore dorsale, riduzione della conta dei leucociti e vampate di calore. Le ADR gravi più comuni > 1% (frequenze emergenti dal trattamento) sono state trombocitopenia e anemia. Classificazione delle reazioni avverse Le seguenti ADR sono state identificate sulla base dei dati aggregati generati dagli studi clinici PRIMA e NOVA in pazienti che assumevano Zejula in monoterapia (vedere la Tabella 4). Le frequenze con cui si sono verificati gli effetti indesiderati sono definite: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4: Reazioni avverse da farmaco segnalate in pazienti trattate con una dose iniziale fissa di 300 mg/die di Zejula (negli studi PRIMA e NOVA)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza di tutti i gradi CTCAE*	Frequenza dei gradi CTCAE* 3 o 4
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Non comune
	Infezione delle vie urinarie	Infezione delle vie urinarie, bronchite
	Comune
	Bronchite, congiuntivite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia	Trombocitopenia, anemia, neutropenia
	Non comune	Comune
	Pancitopenia, neutropenia febbrile	Leucopenia
		Non comune
		Pancitopenia, neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Non comune
	Ipersensibilità†	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Comune
	Appetito ridotto	Ipokaliemia
	Comune	Non comune
	Ipokaliemia	Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Non comune
	Insonnia	Insonnia, ansia, depressione, stato confusionale
	Comune
	Ansia, depressione
	Non comune
	Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Non comune
	Cefalea, capogiro	Cefalea
	Comune
	Disgeusia
	Raro
	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)**
Patologie cardiache	Molto comune
	Palpitazioni
	Comune
	Tachicardia
Patologie vascolari	Molto comune	Comune
	Ipertensione	Ipertensione
	Raro
	Crisi ipertensive
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Non comune
	Dispnea, tosse, nasofaringite	Dispnea, epistassi, polmonite
	Comune
	Epistassi
	Non comune
	Polmonite
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Nausea, stipsi, vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia	Nausea, vomito, dolore addominale
	Comune	Non comune
	Bocca secca, distensione addominale, infiammazione delle mucose, stomatite	Diarrea, stipsi, infiammazione delle mucose, stomatite, bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Non comune
	Fotosensibilità, eruzione cutanea	Fotosensibilità, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Non comune
	Dolore dorsale, artralgia	Dolore dorsale, artralgia, mialgia
	Comune
	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Comune
	Stanchezza, astenia	Stanchezza, astenia
	Comune
	Edema periferico
Esami diagnostici	Comune	Comune
	Gamma-glutamiltransferasi aumentata, AST aumentata, creatinina ematica aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, peso diminuito	Gamma-glutamiltransferasi aumentata, ALT aumentata
		Non comune
		AST aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.02 ** Sulla base dei dati degli studi clinici su niraparib. Essi non sono limitati allo studio registrativo in monoterapia ENGOT-OV16. † Include ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattoide, eruzione cutanea da farmaco, angioedema e orticaria Le reazioni avverse osservate nel gruppo di pazienti alle quali è stata somministrata una dose iniziale di Zejula di 200 mg, sulla base del peso o delle conta piastrinica al basale, sono state di frequenza simile o inferiore rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg (Tabella 4). Per informazioni specifiche riguardanti la frequenza di trombocitopenia, anemia e neutropenia, vedere di seguito. Descrizione di una selezione delle reazioni avverse Le ADR ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluse le diagnosi cliniche e/o i risultati di laboratorio, si sono verificate di solito precocemente durante il trattamento con niraparib e l’incidenza si è ridotta nel tempo. Negli studi NOVA e PRIMA, le pazienti eleggibili alla terapia con Zejula avevano al basale i seguenti parametri ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1.500 cellule/mcL; piastrine ≥ 100.000 cellule/mcL ed emoglobila ≥ 9 g/dL (NOVA) o ≥ 10 g/dL (PRIMA). Nel programma di studi clinici, le reazioni avverse ematologiche sono state gestite mediante monitoraggio di laboratorio e modifiche posologiche (vedere paragrafo 4.2). Nello studio PRIMA, nelle pazienti a cui è stata somministrata una dose iniziale di Zejula sulla base del peso o della conta piastrinica al basale, trombocitopenia, anemia e neutropenia di grado ≥3 sono risultate ridotte dal 48% al 21%, dal 36% al 23% e dal 24% al 15%, rispettivamente, rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg. La sospensione a causa di trombocitopenia, anemia e neutropenia si è verificata rispettivamente nel 3%, 3% e 2% delle pazienti. Trombocitopenia Nello studio PRIMA, il 39% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato trombocitopenia di grado 3-4 rispetto allo 0,4% delle pazienti trattate con placebo con un tempo mediano di insorgenza iniziale dalla prima dose di 22 giorni (intervallo: da 15 a 335 giorni) e con una durata mediana di 6 giorni (intervallo: da 1 a 374 giorni). La sospensione a causa di trombocitopenia si è verificata nel 4% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, circa il 60% delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato trombocitopenia di qualsiasi grado e il 34% delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3/4. Nelle pazienti con conta piastrinica al basale inferiore a 180 x 10⁹/L, la trombocitopenia di qualsiasi grado e di grado 3/4 si è verificata rispettivamente nel 76% e nel 45% delle pazienti. Il tempo mediano alla comparsa della trombocitopenia indipendentemente dal grado e della trombocitopenia di grado 3/4 è stato rispettivamente di 22 e 23 giorni. In seguito a modifiche intensive della dose effettuate nei primi due mesi di trattamento a partire dal ciclo 4, il tasso di nuove incidenze di trombocitopenia è stato dell’1,2%. La durata mediana degli eventi di trombocitopenia di qualsiasi grado è stata di 23 giorni e quella della trombocitopenia di grado 3/4 è stata di 10 giorni. Le pazienti trattate con Zejula che hanno sviluppato trombocitopenia potrebbero avere un rischio aumentato di emorragia. Nel programma clinico, la trombocitopenia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose e la trasfusione di piastrine ove appropriato (vedere paragrafo 4.2). La sospensione a causa degli eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) si è verificata nel 3% circa delle pazienti. Nello studio NOVA, 48 su 367 (13%) pazienti hanno manifestato sanguinamento con trombocitopenia concomitante; tutti gli eventi di sanguinamento concomitante a trombocitopenia sono stati di severità di grado 1 o 2, tranne un evento di grado 3 di petecchie ed ematomi osservato concomitantemente ad un evento avverso grave di pancitopenia. La trombocitopenia si è verificata più comunemente nelle pazienti con conta piastrinica al basale minore di 180 x 10⁹/L. Circa il 76% delle pazienti con valori basali di piastrine più bassi (< 180 x 10⁹/L) che hanno ricevuto Zejula, ha manifestato trombocitopenia di un qualsiasi grado e il 45% delle pazienti ha manifestato trombocitopenia di grado 3/4. È stata osservata pancitopenia in < 1% delle pazienti che ricevevano niraparib. Anemia Nello studio PRIMA, il 31% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato anemia di grado 3-4 rispetto al 2% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano dalla prima dose alla prima insorgenza di 80 giorni (intervallo: da 15 a 533 giorni) e con una durata mediana di 7 giorni (intervallo: da 1 a 119 giorni). La sospensione a causa di anemia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, il 50% circa delle pazienti ha sviluppato anemia di qualsiasi grado e il 25% delle pazienti ha sviluppato anemia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa dell’anemia di qualsiasi grado è stato di 42 giorni, e di 85 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana dell’anemia di qualsiasi grado è stata di 63 giorni, e di 8 giorni per gli eventi di grado 3/4. L’anemia di qualsiasi grado potrebbe persistere durante il trattamento con Zejula. Nel programma clinico, l’anemia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2) e, dove appropriato, con trasfusioni di globuli rossi. La sospensione a causa dell’anemia si è verificata nell’1% delle pazienti. Neutropenia Nello studio PRIMA, il 21% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato neutropenia di grado 3-4 rispetto all’1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 29 giorni (intervallo: da 15 a 421 giorni) e con una durata mediana di 8 giorni (intervallo: da 1 a 42 giorni). La sospensione a causa di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, il 30% circa delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato neutropenia di qualsiasi grado e il 20% delle pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa della neutropenia di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, e di 29 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana della neutropenia di qualsiasi grado è stata di 26 giorni, e di 13 giorni per gli eventi di grado 3/4. Inoltre, al 6% circa delle pazienti trattate con niraparib è stato somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF, Granulocyte-Colony Stimulating Factor) come terapia concomitante per la neutropenia. La sospensione a causa di eventi di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti. Ipertensione Nello studio PRIMA, si è verificata ipertensione di grado 3-4 nel 6% delle pazienti trattate con Zejula rispetto all’1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 50 giorni (intervallo: da 1 a 589 giorni) e con una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 a 61 giorni). La sospensione a causa di ipertensione si è verificata nello 0% delle pazienti. Nello studio NOVA, l’ipertensione di qualsiasi grado si è verificata nel 19,3% delle pazienti trattate con Zejula. L’ipertensione di grado 3/4 si è verificata nell’8,2% delle pazienti. L’ipertensione è stata gestita prontamente con medicinali antipertensivi. La sospensione a causa dell’ipertensione si è verificata in < 1% delle pazienti. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi nelle pazienti pediatriche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento né deve riscontrarsi uno stato gravidico all’inizio del trattamento stesso. Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante la terapia e per 1 mese dopo l’ultima dose di Zejula. Gravidanza I dati relativi all’uso di niraparib in donne in gravidanza sono limitati o non disponibili. Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo in specie animali. Tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione, niraparib potrebbe causare un danno all’embrione o al feto, inclusi effetti letali per l’embrione ed effetti teratogeni, se somministrato in gravidanza. Zejulanon deve essere utilizzato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se niraparib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante la somministrazione di Zejula e per 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non vi sono dati clinici dell’ impatto sulla fertilità. Una riduzione reversibile della spermatogenesi è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Ogni capsula rigida contiene niraparib tosilato monoidrato equivalente a 100 mg di niraparib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 254,5 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Ogni opercolo della capsula rigida contiene anche l’agente colorante tartrazina (E 102) [0,0172 mg]. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Magnesio stearato Lattosio monoidrato Opercolo della capsula Titanio biossido (E 171) Gelatina Blu brillante FCF (E 133) Eritrosina (E 127) Tartrazina (E 102) Inchiostro per la stampa Gommalacca (E 904) Propilenglicole (E 1520) Idrossido di potassio (E 525) Ossido di ferro nero (E 172) Idrossido di sodio (E 524) Povidone (E 1201) Titanio biossido (E 171)

Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Zejula, e i sintomi del sovradosaggio non sono stabiliti. In caso di sovradosaggio, i medici devono intraprendere misure di supporto generali e attuare un trattamento sintomatico.