Yescarta 0,4 x 10 alla ottava - 2 x 10 alla ottava cellule dispersione per infusione uso endovenoso sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato

Yescarta deve essere somministrato in una struttura clinica qualificata. La terapia con Yescarta deve essere avviata sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Yescarta. Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS), e. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Posologia Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Una singola dose di Yescarta contiene 2 x 10⁶ cellule T CAR-positive vive per kg di peso corporeo (o un massimo di 2 x 10⁸ cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg) in circa 68 mL di dispersione in una sacca per infusione. La disponibilità di Yescarta deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria. Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) • Il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Yescarta, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina. Pre-medicazione • Si raccomanda di somministrare 500-1.000 mg di paracetamolo per via orale e da 12,5 a 25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o equivalente) circa un’ora prima dell’infusione di Yescarta. • L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Yescarta. Monitoraggio • Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici. • Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. • I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione. Popolazioni speciali Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) Non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Yescarta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’efficacia è risultata in linea con quella della popolazione generale dei pazienti trattati. Modo di somministrazione Yescarta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Yescarta non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione. Precauzioni da osservare prima di manipolare o somministrare il medicinale Questo medicinale contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Yescarta devono adottare precauzioni appropriate (indossare guanti e occhiali) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive. Preparazione di Yescarta • Controllare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di Yescarta. • La sacca contenente Yescarta non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato. • Una volta confermata l’identità del paziente, rimuovere la sacca di Yescarta dal contenitore metallico. • Controllare che le informazioni del paziente sull’etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull’etichetta della sacca. • Ispezionare la sacca del prodotto visivamente per rilevare eventuali danni all’integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca risulta danneggiata, seguire le linee guida locali (oppure contattare immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) Kite). • Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca sterile o secondo quanto previsto dalle linee guida locali. • Scongelare Yescarta a circa 37 °C mediante un bagno ad acqua o un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene agitato manualmente con delicatezza. Yescarta non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro liquido prima dell’infusione. Lo scongelamento dovrebbe richiedere circa 3-5 minuti. • Una volta scongelato, Yescarta è stabile a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) per un massimo di 3 ore. Somministrazione • Solo per uso autologo. • Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza. • Non utilizzare un filtro per leucodeplezione. • Si raccomanda di somministrare Yescarta mediante accesso venoso centrale. • Verificare nuovamente che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca di Yescarta. • Lavare le linee infusionali con 0,9% soluzione fisiologica (0,154 mmol di sodio per mL) prima dell’infusione. • Infondere l’intero contenuto della sacca di Yescarta entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica. Yescarta è stabile a temperatura ambiente per un massimo di 3 ore dallo scongelamento. • Agitare delicatamente la sacca durante l’infusione di Yescarta per evitare la formazione di aggregati di cellule. • Terminata l’infusione dell’intero contenuto della sacca, lavare le linee infusionali con 0,9% soluzione di sodio cloruro (0,154 mmol di sodio per mL) alla stessa velocità di infusione, completando la somministrazione dell’intera dose di Yescarta. Per le precauzioni particolari per lo smaltimento, vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Tracciabilità Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni. Informazioni generali A causa dei rischi associati al trattamento con Yescarta, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni: • Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti. • Infezione attiva non controllata. • Malattia del trapianto contro l’ospite (rigetto, graft-versus-host disease, GVHD) attiva. I pazienti trattati con Yescarta non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto. Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta. Non procedere all’infusione di Yescarta se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato. Malattie concomitanti I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) Non vi è esperienza sull’uso di Yescarta in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Yescarta in questa popolazione non è stato stabilito. Sindrome da rilascio di citochine Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto comunemente con Yescarta, con un periodo di insorgenza da 1 a 12 giorni (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1. Per la CRS moderata o severa associata a Yescarta è stata somministrata una terapia a base di un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) come tocilizumab. Presso il centro, per ciascun paziente, deve essere presente e disponibile almeno 1 dose di tocilizumab per ciascun paziente da somministrare prima dell'infusione di Yescarta. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente al fine di rilevare precocemente eventuali segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso una struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico. Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva. Yescarta non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte. È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia. La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, valutare la presenza di infezioni e trattare con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto secondo pratica clinica. Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Yescarta continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Yescarta. Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

Gravità della CRS (a)	Tocilizumab	Corticosteroidi
Grado 1	N/A	N/A
I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es. febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere).
Grado 2	Somministrare tocilizumab (c) alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno. Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore. Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS oppure, in assenza di risposta alla seconda dose o alle dosi successive di tocilizumab, considerare misure alternative per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine.	Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab.
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato. Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2 (b).
Grado 3	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es. 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore). Continuare con la somministrazione di corticosteroidi fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi. In assenza di miglioramento, seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4 (vedere sotto).
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo. Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.
Grado 4	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Prendere in considerazione l’uso alternativo di altri immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano oppure peggiorano.
Sintomi potenzialmente letali. Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa).

N/A = non disponibile/applicabile. ^(a) Lee et al 2014. ^(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche. ^(c) Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli. Reazioni avverse neurologiche Nei pazienti trattati con Yescarta, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi epilettiche o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con Yescarta sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per almeno 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Al paziente deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione. I pazienti che manifestano tossicità neurologiche di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2. Tabella 2: Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche e indicazioni di trattamento

Valutazione della gravità	CRS concomitante	Assenza di CRS concomitante
Grado 2	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dalla somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 3	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per endovenosa via insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 4	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per altri 2 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.

Infezioni e neutropenia febbrile La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con Yescarta sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di Yescarta e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali. Dopo l’infusione di Yescarta in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche. Riattivazione dell’HBV I pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV secondo le linee guida cliniche prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale Yescarta. Citopenie prolungate I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Yescarta. Dopo l’infusione di Yescarta sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore. Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Yescarta. Ipogammaglobulinemia I pazienti trattati con Yescarta possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Yescarta. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Yescarta devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline. Reazioni di ipersensibilità Con l’infusione di Yescarta possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in Yescarta. Tumori secondari I pazienti trattati con Yescarta possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test. Sindrome da lisi tumorale (SLT) Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Yescarta, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali. Trattamento precedente con terapia con anti-CD19 Vi è una limitata esperienza con Yescarta in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. Yescarta non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19. Eccipienti Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalenti al 15% dell’apporto giornaliero di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto corrispondente a 2 g.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Yescarta. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Yescarta non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Yescarta e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con Yescarta.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Yescarta nello studio ZUMA-1, uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario hanno ricevuto cellule T positive al recettore chimerico per l’antigene (CAR) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. La durata mediana del follow-up era di 27,4 mesi. Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (58%) e infezioni (39%).Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (16%), infezioni batteriche (6%), neutropenia febbrile (6%), infezioni virali (5%) e piressia (5%). Le reazioni avverse di Grado 3 o superiore più comuni includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), afasia (7%), infezioni virali (6%), delirium (6%), ipotensione (6%) e ipertensione (6%). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono presentate le reazioni avverse riportate provenienti da sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco identificate con Yescarta

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
	Molto comune	Infezioni causate da agente patogeno non specificato, Infezioni virali, Infezioni batteriche
	Comune	Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico
	Molto comune	Leucopenia, Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia
	Comune	Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
	Molto comune	Sindrome da rilascio di citochine, Ipogammaglobulinemia
	Comune	Ipersensibilità, Istiocitosi ematofagica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
	Molto comune	Disidratazione, Appetito ridotto, Ipofosfatemia, Iponatremia, Calo ponderale
	Comune	Ipocalcemia Ipoalbuminemia
Disturbi psichiatrici
	Molto comune	Delirium, Ansia
	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
	Molto comune	Encefalopatia, Cefalea, Tremore, Capogiro, Afasia
	Comune	Atassia, Neuropatia, Crisi convulsiva, Discalculia, Mioclono
	Non comune	Edema del midollo spinale, Mielite, Quadriplegia
Patologie cardiache
	Molto comune	Tachicardia, Aritmia
	Comune	Arresto cardiaco, Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
	Molto comune	Ipotensione, Ipertensione
	Comune	Trombosi, Sindrome da perdita capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Molto comune	Tosse, Dispnea, Ipossia, Versamento della pleura
	Comune	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali
	Molto comune	Diarrea, Nausea, Vomito, Stipsi, Dolore addominale, Bocca secca
	Comune	Disfagia*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Comune	Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Molto comune	Disfunzione motoria, Dolore a un arto, Dolore dorsale, Artralgia, Dolore muscolare
Patologie renali e urinarie
	Comune	Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Molto comune	Stanchezza, Piressia, Edema, Brividi
Esami diagnostici
	Molto comune	Alanina aminotransferasi aumentata, Aspartato aminotransferasi aumentata
	Comune	Bilirubina aumentata

Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale. * La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia Descrizione di alcune reazioni avverse Sindrome da rilascio di citochine La CRS si è verificata nel 93% dei pazienti. L’undici percento (11%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 2 giorni (intervallo: 1-12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2-29 giorni). Il 98% dei pazienti è guarito dalla CRS. I segni e sintomi più comuni associati alla CRS includevano piressia (83%), ipotensione (44%), tachicardia (24%), ipossia (23%), e brividi (20%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano lesione traumatica renale acuta, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Reazioni avverse neurologiche Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 67% dei pazienti. Il trentadue percento (32%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 5 giorni (intervallo: 1-17 giorni). La durata mediana è stata di 13 giorni (intervallo: 1-191 giorni). La maggior parte dei pazienti è guarita dai sintomi associati alle reazioni avverse neurologiche, tranne 4 pazienti con reazioni avverse neurologiche in atto al momento del decesso. I decessi erano dovuti ad altre cause. I segni e sintomi più comuni associati alle reazioni avverse neurologiche includevano encefalopatia (58%), cefalea (40%), tremore (31%), capogiro (21%), afasia (18%) e delirium (17%). Nei pazienti cui è stato somministrato Yescarta sono state osservate reazioni avverse gravi, tra cui encefalopatia (22%), afasia (4%), delirium (4%) e crisi convulsive (1%). Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (5%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,2%). Nel contesto di tossicità neurologica, dopo l’immissione in commercio, è stato riportato edema del midollo spinale. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Neutropenia febbrile e infezioni Dopo l’infusione di Yescarta è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 36% dei pazienti. Il 39% dei pazienti nello studio ZUMA-1 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 26% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 19%, 9% e 6% dei pazienti. Le infezioni più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Citopenie prolungate L’80%, il 45% e il 40% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 24% e il 10% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Ipogammaglobulinemia Nello studio ZUMA-1, l’ipogammaglobulinemia si è verificata nel 16% dei pazienti. Cumulativamente, 33 soggetti (31%) su 108 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 24 mesi. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Immunogenicità L’immunogenicità di Yescarta è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Tre pazienti erano risultati positivi all’antiFMC63 prima di essere trattati con Yescarta. L’impatto di questi anticorpi sull’efficacia o sulla sicurezza è stato irrilevante. Popolazioni speciali Vi è un’esperienza limitata con Yescarta in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con Yescarta. Gli esiti sono risultati coerenti tra i pazienti con valore di ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per lo stesso sesso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne in età fertile/Contraccezione Prima di iniziare il trattamento con Yescarta, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile. Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia di linfodeplezione. Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Yescarta. Gravidanza Non ci sono dati disponibili sull’uso di Yescarta in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con Yescarta sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se Yescarta possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Yescarta non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Yescarta. Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Yescarta. Allattamento Non è noto se Yescarta sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante. Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Yescarta sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Le sacche di Yescarta devono essere conservate in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ -150 °C e Yescarta deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che egli riceva cellule autologhe vive e vitali. Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

2.1 Descrizione generale Yescarta (axicabtagene ciloleucel) è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da riconoscere l’antigene CD19. Per preparare Yescarta, le cellule T del paziente vengono prelevate e modificate geneticamente ex vivo mediante trasduzione retrovirale in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene, detto CAR (chimeric antigen receptor), contenente un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta. Le cellule T CAR-positive anti-CD19 vive vengono moltiplicate e reinfuse nel paziente, dove saranno in grado di riconoscere ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19. 2.2 Composizione qualitativa e quantitativa Ogni singola sacca per infusione di Yescarta, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 mL, per una dose target di 2 x 10⁶ cellule T CAR-positive anti-CD19 vive per kg di peso corporeo (intervallo: 1 x 10⁶ - 2 x 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 x 10⁸ cellule T CAR anti-CD19. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni sacca di Yescarta contiene 300 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cryostor CS10 Cloruro di sodio Albumina umana

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Yescarta.