Melanoma YERVOY in monoterapia è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.4). YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l'associazione di nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Carcinoma a cellule renali (RCC) YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1).

2. Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Posologia YERVOY in monoterapia Melanoma Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa in un periodo di 90 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l'intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione. YERVOY in associazione con nivolumab Melanoma La dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione con 1 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 1: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione con nivolumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	1 mg/kg in un periodo di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab	3 mg/kg in un periodo di 90 minuti	-

Carcinoma a cellule renali La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione con 3 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 2: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione con nivolumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	3 mg/kg in un periodo di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab	1 mg/kg in un periodo di 30 minuti	-

Il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab, deve essere continuato per le 4 dosi della terapia in associazione finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente. Sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a che la progressione della malattia venga confermata. I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 3A, 3B e paragrafo 4.4). Bambini di età inferiore a 12 anni La sicurezza e l'efficacia di ipilimumab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l'interruzione permanente della terapia con YERVOY e l'istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l'aggiunta di un'altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle Tabelle 3A e 3B per YERVOY in monoterapia, e nella Tabella 3C per YERVOY in associazione con nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 3A Quando interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia
Interrompere permanentemente YERVOY nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse. La gestione di queste reazioni avverse può anche richiedere una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi se si sono dimostrate essere o si sospetta che siano immuno-correlate (per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse severe o che mettono in pericolo la vita	Grado^a NCI-CTCAE v4
Gastrointestinale:Sintomi severi (dolore addominale, diarrea severa o cambiamento significativo della frequenza delle evacuazioni, presenza di sangue nelle feci, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale)	• Diarrea o colite di Grado 3 o 4
Epatica:Severo innalzamento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale oppure sintomi di epatotossicità	• Aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale
Cutanea:Rash cutaneo che mette in pericolo la vita (incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica) o prurito severo e diffuso che interferisce con le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento medico	• Rash di Grado 4 o prurito di Grado 3
Neurologica:Nuova insorgenza o aggravamento di una neuropatia motoria o sensitiva severe	• Neuropatia motoria o sensitiva di Grado 3 o 4
Altri organi e sistemi^b : (ad es., nefrite, polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva)	• Reazioni immuno-correlate^c di Grado≥ 3
	• Disturbi oculari immuno-correlati di Grado ≥ 2 che NON rispondono alla terapia immunosoppressiva topica

^a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione. ^c I pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in terapia.

Tabella 3B Quando sospendere una dose di YERVOY in monoterapia
Sospendere la dose di YERVOY^a nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse immuno-correlate. Per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni avverse immuno-correlate da lievi a moderate	Azione
Gastrointestinale:Diarrea o colite moderate, che o non sono controllate con terapia medica o che persistono (5-7 giorni) o che sono ricorrenti	1. Sospendere la dose fino a quando la reazione avversa non si risolve al Grado 1 o al Grado 0 (oppure ritorna al valore basale).
Epatica:Aumenti di Grado 2 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale	2. Se si verifica risoluzione
Cutanea:Rash cutaneo da moderato a severo (Grado 3)^b o prurito intenso/diffuso (Grado 2) indipendentemente dall'eziologia	2. Se si verifica risoluzione
Endocrina:Reazioni avverse severe alle ghiandole endocrine, quale ipofisite e tiroidite, non adeguatamente controllate con la terapia ormonale sostitutiva o con terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio	3. riprendere la terapia.^d
Neurologica:Neuropatia motoria non spiegata moderata (Grado 2)^b, debolezza muscolare o neuropatia sensitiva (di durata superiore a 4 giorni)	4. Se non si verifica risoluzione, continuare a sospendere le dosi fino a risoluzione e quindi riprendere il trattamento.^d
Altri reazioni avverse moderate ^c	5. Interrompere YERVOY se non si verifica la risoluzione al Grado 1 o al Grado 0 o il ritorno al basale.

^a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY. ^b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione. ^d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall'inizio del trattamento, quale delle due evenienze si verifica prima. Tabella 3C: Modifiche del trattamento raccomandate per YERVOY in associazione con nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione

Reazione avversa immuno-correlata	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi, al miglioramento delle anomalie radiografiche ed al completamento del trattamento con corticosteroidi
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Colite immuno-correlata	Diarrea o colite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.
Colite immuno-correlata	Diarrea o colite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Epatite immuno-correlata	Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
Epatite immuno-correlata	Aumenti di grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale	Interrompere permanentemente il trattamento
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3, Insufficienza surrenalica di grado 2, Diabete di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta). Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutiva^a fino alla scomparsa dei sintomi
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo di grado 4, Ipertiroidismo di grado 4, Ipofisite di grado 4, Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, Diabete di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Rash di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Rash di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Miocardite immunocorrelata	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)
	Miocardite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.^b
	Miocardite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 3 (prima comparsa)	Sospendere la dose (le dosi)
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante lamodifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente	Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4). ^a La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4. ^b Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata. YERVOY in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di: • Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; • Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate. Quando YERVOY è somministrato in associazione con nivolumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione oppure nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di YERVOY nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono molto limitati. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Anziani Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti in prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è di 30 o di 90 minuti, a seconda della dose. YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/mL. YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Se somministrato in associazione con nivolumab, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY lo stesso giorno. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione. Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4. Avvertenze

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipilimumab in associazione con nivolumab Quando ipilimumab è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate è migliorata o è scomparsa con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione con ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia. Con la terapia di associazione sono stati segnalati anche eventi avversi cardiaci e polmonari, inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari e al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle alterazioni dei valori di laboratorio indicativi di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe ricorrenti o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché una reazione avversa con ipilimumab in associazione con nivolumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione. Reazioni immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un'attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immuno-correlate), probabilmente correlate al meccanismo d'azione del farmaco. Reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l'apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse immunocorrelate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l'ultima somministrazione di ipilimumab. A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l'aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti dell'LFT, il rash e l'endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e correlati a ipilimumab. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita. Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse severe immuno-correlate. Le linee guida specifiche per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate di ipilimumab in monoterapia e in associazione con nivolumab sono descritte di seguito. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento. La somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Reazioni gastrointestinali immuno-correlate Ipilimumab in monoterapia Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado 3-5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane). I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una colite immuno-correlata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) in pazienti affetti da colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi. Se si manifestano diarrea o colite, per escludere infezioni o altre eziologie alternative, occorre eseguire l’esame delle feci. Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla severità dei sintomi (classificazione dei livelli di severità secondo NCI-CTCAE v4). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere ipilimumab. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai Gradi 0-1 o ritorno al basale, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2). Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite severe (Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite. L'esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Occorre considerare l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi nel trattamento della colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause (tra cui l’infezione/la riattivazione da citomegalovirus (CMV) valutata con PCR virale durante una biopsia e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie). Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di infliximab). Colite immuno-correlata Ipilimumab in associazione con nivolumab Diarrea o colite severe sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di colite o diarrea di grado 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Colite o diarrea di grado 3 osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio dei corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso. Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Polmonite immuno-correlata Ipilimumab in associazione con nivolumab Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di polmonite di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Epatotossicità immuno-correlata Ipilimumab in monoterapia Ipilimumab è associato a grave epatotossicità immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di ipilimumab, in quanto le alterazioni precoci dei valori di laboratorio possono essere indicative dell'insorgenza di un'epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, inclusi le infezioni, la progressione del tumore, o i medicinali concomitanti, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi). Nei pazienti con aumenti di Grado 2 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Al miglioramento, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che i valori della funzionalità epatica (LFTs) mostrano un miglioramento costante o un ritorno al basale, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta. Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del micofenolato mofetile). Ipilimumab in associazione con nivolumab Epatite severa è stata osservata con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante una precedente terapia anti-tumorale immuno-stimolante. Ipilimumab in monoterapia Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. Sono stati osservati rari casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) (inclusa la sindrome di Steven Johnson) alcuni dei quali ad esito fatale. Negli studi clinici e durante l'uso post-commercializzazione sono stati riportati anche rari casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8). La DRESS si presenta come un rash con eosinofilia associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di un organo interno (epatico, renale, polmonare). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a 8 settimane) tra l'esposizione al medicinale e l'insorgenza della malattia. Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane (range 0,9-16 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6-29 settimane). Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab devono essere gestiti in base alla loro severità. I pazienti con rash da lieve a moderato (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere ipilimumab unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di rash da lieve a moderato o prurito lieve che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es., 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).Nei pazienti con rash severo (Grado 3), la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con ipilimumab può essere ripresa (vedere paragrafo 4.2). Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con rash molto severo (Grado 4) o prurito severo (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente. Dopo aver ottenuto il controllo del rash o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Ipilimumab in associazione con nivolumab Rash severo è stato osservato con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 ed interrotto in caso di rash di grado 4. Il rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di ipilimumab in associazione con nivolumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate Ipilimumab in monoterapia Ipilimumab è associato a reazioni avverse neurologiche immuno-correlate gravi. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia gravis (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensitiva. Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensitiva) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a ipilimumab, la dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensitiva severa (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die). I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immuno-correlati e gestiti di conseguenza. Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria severa (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2). Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Ipilimumab in associazione con nivolumab Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3 ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Endocrinopatia immuno-correlata Ipilimumab in monoterapia Ipilimumab può causare un'infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica ed ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea e stanchezza. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L'esperienza clinica sull'endocrinopatia associata a ipilimumab è limitata. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva. In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione severa, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell'inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l'imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es., desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l'infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine. Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle alterazioni dei valori di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con ipilimumab ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Ipilimumab in associazione con nivolumab Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. In caso di ipotiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. In caso di diabete sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita. Reazione all’infusione Ipilimumab in monoterapia o in associazione con nivolumabNegli studi clinici condotti con ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab sono state riportate reazioni severe all'infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione all'infusione severa o pericolosa per la vita, l'infusione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione. Altre reazioni avverse immuno-correlate Ipilimumab in monoterapia Le seguenti reazioni avverse, che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell'amilasi, insufficienza multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e distacco sieroso della retina (vedere paragrafo 4.8). Se queste reazioni sono severe (Grado 3 o 4), possono richiedere un'immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e l'interruzione di ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite, distacco sieroso della retina o episclerite correlati a ipilimumab, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica. Perdita transitoria della vista è stata riportata nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab. Ipilimumab in monoterapia o in associazione con un inibitore di PD-1 o PD-L1 In relazione alla terapia con ipilimumab è stata riportata istiocitosi emofagocitica. Nella maggior parte dei casi la reazione avversa ha risposto bene al trattamento con i corticosteroidi. Nella maggior parte dei casi riportati era stata somministrata una terapia precedente o concomitante con un inibitore del PD-1 o del PD-L1. Quando ipilimumab è somministrato successivamente o in concomitanza ad un inibitore del PD-1 o del PD-L1 deve essere usata cautela. Ipilimumab in associazione con nivolumab Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e di distacco sieroso della retina (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab è stata riportata la perdita transitoria della vista. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Con ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni e sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamente appropriato. La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta stabilita la dagnosi di miocardite, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). Precauzioni malattia-specifiche Melanoma Nello studio clinico MDX010-20 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico CA184-169 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare. Tuttavia i pazienti con metastasi cerebrali sono stati inclusi in questo studio se non presentavano sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e se non avevano richiesto o ricevuto terapia sistemica corticosteroidea nei 10 giorni precedenti l'inizio della terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico pediatrico CA184070 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico pediatrico CA184178 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con agenti che hanno come bersaglio il CTLA-4, il PD-1, il PD-L1 o il CD137 (vedere paragrafo 5.1). Dagli studi clinici con ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi. Dagli studi clinici nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l'associazione ipilimumab e nivolumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di ipilimumab in associazione con nivolumab e di nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1(PD-L1 ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell'associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di ipilimumab in associazione con nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali Dagli studi clinici registrativi di ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Pazienti con malattia autoimmune Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l'ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre-esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d'organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. La somministrazione di ipilimumab deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune severa attiva, quando un'ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, deve essere usata con cautela dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio-beneficio. Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato Questo medicinale contiene 23 mg di sodio per flaconcino da 10 mL e 92 mg di sodio per flaconcino da 40 mL, equivalenti rispettivamente a 1,15% e 4,60% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato. Somministrazione concomitante a vemurafenib In uno studio di fase 1, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID) aumenti asintomatici di Grado 3 delle transaminasi (ALT/AST > 5 x LSN) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 x LSN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata. Somministrazione sequenziale a vemurafenib In uno studio di fase 2, il trattamento sequenziale di vemurafenib seguito da 10 mg/kg di ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutati ha mostrato una più alta incidenza di reazioni avverse cutanee di Grado 3+ rispetto ad ipilimumab da solo. Quando ipilimumab è somministrato dopo una precedente somministrazione di vemurafenib deve essere usata cautela. Popolazione pediatrica I dati di sicurezza disponibili sull'uso di ipilimumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni sono limitati e non a lungo termine. Nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili solo dati molto limitati. Pertanto, ipilimumab non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Prima di iniziare il trattamento con ipilimumab in monoterapia negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si raccomanda al medico di valutare attentamente il singolo paziente, tenendo in considerazione la limitatezza dei dati disponibili, il beneficio e la tossicità osservati con ipilimumab in monoterapia nella popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

5. Interazioni

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci. Negli adulti è stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l'interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC). Altre forme di interazione Corticosteroidi L'uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell'inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e con l'efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. L'uso di corticosteroidi sistemici dopo l'inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l'efficacia di ipilimumab. Anticoagulanti E' noto che l'utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poiché l'emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.

6. Effetti indesiderati

Ipilimumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) a. Riassunto del profilo di sicurezza Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l'utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all'esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1-4). Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un'attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l'inizio di un'appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello studio MDX010-20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, rash, prurito, stanchezza, nausea, vomito, appetito ridotto e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti. b. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n= 767) e nella sorveglianza post-commercializzazione sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale. Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N=75; trattati), nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N= 273 e N= 157) e nello studio CA184-169 (N= 362) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato. I dati di sicurezza relativi ai pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, trattati con ipilimumab (3 mg/kg, con un follow-up minimo di 3 anni) ed arruolati nello studio osservazionale multi-nazionale, prospettico, CA184143 (N= 1151) sono stati simili a quelli riportati negli studi clinici con ipilimumab nel melanoma avanzato.

Tabella 4: Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg
(n= 767)^a
Infezioni ed infestazioni
Non comune	sepsi^b, shock settico^b, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune	dolore tumorale
Non comune	sindrome paraneoplastica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	anemia, linfopenia
Non comune	anemia emolitica^b, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia
Non nota	istiocitosi emofagocitica^e
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Molto raro	reazione anafilattica
Patologie endocrine
Comune	ipopituitarismo (inclusa ipofisite)^c, ipotiroidismo^c
Non comune	insufficienza surrenalica^c, insufficienza corticosurrenalica secondaria^d, ipertiroidismo^c, ipogonadismo
Raro	tiroidite autoimmune^d, tiroidite^d
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto
Comune	disidratazione, ipokaliemia
Non comune	iponatriemia, alcalosi, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ipocalcemia^d
Disturbi psichiatrici
Comune	stato confusionale
Non comune	alterazioni dello stato mentale, depressione, libido diminuita
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia sensitiva periferica, capogiro, cefalea, letargia
Non comune	sindrome di Guillain-Barré^b,c, meningite (asettica), neuropatia centrale autoimmune (encefalite)^d, sincope, neuropatia cranica, edema cerebrale, neuropatia periferica, atassia, tremore, mioclono, disartria
Raro	miastenia gravis^d
Patologie dell'occhio
Comune	visione offuscata, dolore oculare
Non comune	uveite^c, emorragia vitreale, irite^c, edema oculare^d, blefarite^d, acuità visiva ridotta, sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite
Raro	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^e, distacco sieroso della retina
Patologie cardiache
Non comune	aritmia, fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Comune	ipotensione, rossore, vampata di calore
Non comune	vasculite, angiopatia^b, ischemia periferica, ipotensione ortostatica
Raro	arterite temporale^d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	dispnea, tosse
Non comune	insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acuto^b, infiltrazione polmonare, edema polmonare, polmonite, rinite allergica
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea^c, vomito, nausea
Comune	emorragia gastrointestinale, colite^b,c, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, infiammazione mucosale^d
Non comune	perforazione gastrointestinale^b,c, perforazione dell'intestino crasso^b,c, perforazione intestinale^b,c, peritonite^b, gastroenterite, diverticolite, pancreatite, enterocolite, ulcera gastrica, ulcera dell'intestino crasso, stomatite, esofagite, ileo^d
Raro	proctite^d
Patologie epatobiliari
Comune	funzione epatica anormale
Non comune	insufficienza epatica^b,c, epatite, epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash^c, prurito^c
Comune	dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, eczema^d, alopecia, sudorazioni notturne, cute secca
Non comune	necrolisi epidermica tossica^b,c, vasculite leucocitoclastica, esfoliazione cutanea, cambiamento del colore dei capelli^d
Raro	eritema multiforme^d, psoriasi^d, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^d
Non nota	pemfigoide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico^f, spasmi muscolari
Non comune	polimialgia reumatica, miosite^d, artrite, debolezza muscolare^d
Raro	polimiosite^d
Patologie renali e urinarie
Non comune	insufficienza renale^b, glomerulonefrite^c, nefrite autoimmune^d, acidosi renale tubulare, ematuria^d
Raro	proteinuria^d
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, reazione in sede di iniezione, piressia
Comune	brividi, astenia, edema, dolore, malattia simil influenzale^d
Non comune	insufficienza multiorgano^b,c, sindrome da risposta infiammatoria sistemica^d, reazione correlata a infusione
Esami diagnostici
Comune	alanina aminotransferasi aumentata^c, aspartato aminotransferasi aumentata^c, fosfatasi alcalina ematica aumentata^d, bilirubina ematica aumentata, peso diminuito
Non comune	gamma-glutamiltransferasi aumentata^d, creatinina ematica aumentata, ormone tireostimolante ematico aumentato, cortisolo ematico diminuito, corticotropina ematica diminuita, lipasi aumentata^c, amilasi ematica aumentata^c, anticorpi antinucleo positivi^d, testosterone ematico diminuito
Raro	ormone tireostimolante ematico diminuito^d, tiroxina diminuita^d, prolattina ematica anormale^d

^a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg nel melanoma. ^b Incluso esito fatale. ^c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l'esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20. ^d Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma. ^e Evento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). ^f Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscolo scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale. Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 4 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza < 1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine, sarcoidosi, gonadotropina ematica ridotta, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale. Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nello studio clinico CA184-169 (N=362) è stato coerente con quello stabilito per ipilimumab nei pazienti trattati per il melanoma avanzato. Ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.2) a. Riassunto del profilo di sicurezza Quando ipilimumab è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Melanoma Nei dati aggregati di ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse più frequenti (≥ 10%) sono state rash (52%), stanchezza (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni era da lieve a moderata (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 60 mesi dallo studio CA209067. RCC Nei dati aggregati di ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg nel RCC (n = 547), con un follow-up minimo di 17,5 mesi, le reazioni avverse più frequenti (≥10%) sono state stanchezza (48%), rash (34%), prurito (28%), diarrea (27%), nausea (20%), ipotiroidismo (16%), dolore muscolo-scheletrico (15%), artralgia (14%), appetito ridotto (14%), piressia (14%), vomito (11%), ipertiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni era da lieve a moderata (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg nello studio CA209214, 169/547 (31%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 382 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 144 (38%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. b. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg (n = 448) sono elencate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5: Reazioni avverse con ipilimumab in associazione con nivolumab

	Ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg*	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg**
Infezioni ed infestazioni
Comune	polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori	polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, congiuntivite
Non comune	bronchite	bronchite, meningite asettica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	eosinofilia
Non comune		eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità	reazione correlate a infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^h
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite	insufficienza surrenalica^c, ipofisite^c, tiroidite, diabete mellito^c
Non comune	chetoacidosi diabetica^c, diabete mellito^c	chetoacidosi diabetica^c, ipopituitarismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto	appetito ridotto
Comune	disidratazione	disidratazione
Non comune		acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumoraleⁱ
Patologie epatobiliari
Comune	epatite^c	epatite^c
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia periferica, capogiro	cefalea, neuropatia periferica, capogiro
Non comune	sindrome di Guillain Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite^c	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis^c
Patologie dell'occhio
Comune	uveite, visione offuscata	visione offuscata
Non comune		uveite
Non nota	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^h
Raro	distacco sieroso della retina	distacco sieroso della retina
Patologie cardiache
Comune	tachicardia	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)^a,d, fibrillazione atriale, miocardite^a,f	aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocardite^c
Non nota	malattie del pericardio^j
Patologie vascolari
Comune	ipertensione	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comune	polmonite^a,c, embolia polmonare^a, tosse	polmonite, dispnea, versamento della pleura, tosse
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colite^a, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale	diarrea, vomito, nausea
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca	colite, stomatite, pancreatite, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune	perforazione intestinale^a, gastrite, duodenite	gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash^e, prurito	rash^e, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria	cute secca, eritema, orticaria
Non comune	psoriasi	sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, alopecia, psoriasi
Raro	necrolisi epidermica tossica^a,f _, sindrome di Stevens-Johnson^f
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia	dolore muscoloscheletrico^g, artralgia
Comune	dolore muscoloscheletrico^g	artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a,e, rabdomiolisi^a,f	polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^c
Non comune	nefrite tubulointerstiziale	nefrite tubulointerstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia	stanchezza, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore	edema (incluso edema periferico), dolore, dolore toracico, brividi
Non comune	dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, iperglicemia^c, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, iperglicemia^c, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia^c, trombocitopenia, anemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito	ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito

* ipilimumab in associazione con nivolumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel melanoma. ** ipilimumab in associazione con nivolumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel RCC. ^a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale ^b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei valori di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; alterazioni dei valori di laboratorio" ^c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d La frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell'aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^f Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^g Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscolo scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale. ^h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4) ⁱ Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. ^j Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi ad ipilimumab in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n= 131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n= 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010 20, vedere paragrafo 5.1). Ipilimumab in associazione con nivolumab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. Nella gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. L'interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 6 mostra la percentuale di pazienti con reazioni avverse immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab. Inoltre, per i pazienti che hanno riportato una reazione, la Tabella 6 presenta la percentuale di pazienti che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi (equivalenti ad almeno 40 mg/die di prednisone). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 6: Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio

	Ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg
	%	%
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	2,0	2,2
Colite	16	4,0
Epatite	9	4,4
Nefrite e disfunzione renale	1,1	1,3
Endocrinopatie	2,7	2,9
Cute	0,9	1,5
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	0	0
Reazioni avverse immuno-correlate chehanno richiesto alte dosi di corticosteroidi^a,b
Polmonite	63	59
Colite	46	26
Epatite	46	35
Nefrite e disfunzione renale	17	27
Endocrinopatie	27	25
Cute	7	7
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	6	9

^a almeno equivalenti a 40 mg/die di prednisone ^b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno riportato la reazione avversa immuno-correlata Reazioni gastrointestinali immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell'8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili. Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,022,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4⁺). Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC l'incidenza di diarrea o colite è stata del 28,2% (154/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 10,4% (57/547) e nel 4,9% (27/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-24,7). La risoluzione si è verificata in 140 pazienti (91,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,4 settimane (range: 0,1-103,1⁺). Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1). Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,2% (34/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (17/547) e nel 1,1% (6/547) dei pazienti. In questo studio non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). La risoluzione si è verificata in 31 pazienti (91,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9⁺). Epatotossicità immuno-correlata Ipilimumab è associato ad un’epatotossicità grave immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia. Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell'1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi). Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia. Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,5 mesi (range: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9). Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 18,5% (101/547). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) e 1,6% (9/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,0 mesi (range: 0,4-26,8). La risoluzione si è verificata in 86 pazienti (85,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1⁺-82,9⁺). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale (inclusa la SJS) è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Casi occasionali di pemfigoide sono stati riportati durante l'uso post-commercializzazione. Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, il rash ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall'inizio del trattamento (range 0,9-16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6-29 settimane). Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di rash è stata del 65,0% (291/448). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,5 mesi (range: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4 settimane (range: 0,1-150,1⁺). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l'incidenza di rash è stata del 48,8% (267/547). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (75/547) e 3,7% (20/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,9 mesi (range: 0,0-17,9). La risoluzione si è verificata in 192 pazienti (72,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,6 settimane (range: 0,1-126,7⁺). Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia gravis in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi clinici. Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1)⁺. Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 8,8% (48/547). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) e 0,5% (3/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (range: 0,0-16,1). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (77,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 13,2 settimane (range: 0,1⁺-106,0⁺). Endocrinopatia immuno-correlata Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l'ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L'insufficienza surrenalica, l'ipertiroidismo e l'ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell'ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo severi o molto severi (Grado 3 o 4). Il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva. Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4⁺ settimane. Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 27,2% (149/547). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,7% (86/547) e nell’1,3% (7/547) dei pazienti. L’ipofisite si è verificata nel 4,0% (22/547) dei pazienti. I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Casi di ipopituitarismo di grado 2 sono stati riportati nello 0,4% (2/547) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito, incluso diabete mellito Tipo 1 (3 di grado 2, 2 di grado 3, e 3 di grado 4), e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4). Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 76 pazienti (42,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 130,3⁺ settimane. Reazione all'infusione Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5. Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,0% (22/547); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (13/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5. Immunogenicità Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all'infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse. Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l’incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra 6,3 e 8,4%. Gli anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variavano tra 0 e 0,3%. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26,0% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,5% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. La CL di ipilimumab, quando è stato somministrato in associazione con nivolumab, in presenza di anticorpi anti-ipilimumab, è rimasta invariata e non ci sono state evidenze di alterato profilo di tossicità. Alterazione dei valori di laboratorio con ipilimumab in associazione con nivolumab Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per fosfatasi alcalina aumentata, 12,4% per AST aumentata, 15,3% per ALT aumentata, 1,2% per bilirubina totale aumentata, 2,4% per creatinina aumentata, 5,3% per l'iperglicemia, 8,7% per amilasi aumentata, 19,5% per lipasi aumentata, 1,2% per l'ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l'iponatremia e l'ipercalcemia, 0,5% per l'iperpotassiemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 4,8% per l'ipopotassiemia e 9,5% per l'iponatremia. Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,0% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la trombocitopenia, 0,6% per la leucopenia, 5,1% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,0% per fosfatasi alcalina aumentata, 4,8% per AST aumentata, 6,5% per ALT aumentata, 1,1% per bilirubina totale aumentata, 2,1% per creatinina aumentata, 7,2% per l'iperglicemia, 1,8% per l’ipoglicemia, 12,2% per amilasi aumentata, 20,1% per lipasi aumentata, 0,4% per l'ipocalcemia, 1,3% per l’ipercalcemia, 2,4% per l'iperpotassiemia, 1,1% per l'ipermagnesiemia, 0,4% per l'ipomagnesiemia, 1,9% per l'ipopotassiemia e 9,9% per l'iponatremia. d. Popolazione pediatrica Non sono state riportate nuove reazioni avverse al farmaco negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Nello studio CA184070, per l'unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono state riportate reazioni avverse immunocorrelate (irAR) di grado ≥3. Due (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg ed 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg hanno riportati eventi di grado 3-4. Nessuno degli eventi ha avuto esito fatale. La tipologia di irAR è stata consistente con quella sperimentata negli adulti, con le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], e 44,4% [10 mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state riportate nuove irAR. Non sono state evidenziate differenze nello spettro di irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica. Nello studio CA184178 non sono state riportate irAR nuove od inattese e le irAR osservate sono state simili per frequenza, intensità e organo impattato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Due pazienti nel gruppo 10 mg/kg hanno riportato durante lo studio una irAR endocrina di grado 1 e di grado 3 quale l'iperglicemia. Non sono state riportate altre anomalie endocrine. Un riassunto delle reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, così come negli adulti, è riportato nella tabella 7. Tabella 7: Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i pazienti trattati

	Numero di pazienti (%)
	Età da≥ 12 a 21 anni			Età da 12 a < 18 anni		Adulti
	Melanoma avanzato e tumori solidi diversi dal melanoma			Melanoma avanzato		Melanoma avanzato
	CA184070			CA184178		CA184004/ 022 aggregati	CA184004/007 /008/022 aggregati
	3 mg/kg	5 mg/kg	10 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg
	n = 1	n = 8	n = 9	n = 4	n = 8	n = 111	n = 325
Tutte le morti, n (%)	1 (100,0)	4 (50,0)	2 (22,2)	2 (50,0)	3 (37,5)	26 (23,4)	71 (21,8)
Morti correlate al trattamento, n (%)	0	0	0	0	0	2 (1,8)	6 (1,8)
SAEs, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	6 (75,0)	50 (45,0)	168 (51,7)
SAEs, correlate al farmaco, n (%)	1 (100,0)	5 (62,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	5 (62,5)	19 (17,1)	95 (29,2)
AEs che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	12 (10,8)	88 (27,1)
AEs correlate al farmaco che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	9 (8,1)	61 (18,8)
irAEs, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	7 (77,8)	2 (50,0)	4 (50,0)	68 (61,3)	234 (72,0)
AE, n (%)	1 (100,0)	8 (100,0)	9 (100,0)	4 (100,0)	8 (100,0)	108 (97,3)	315 (96,9)
AEs, correlate al farmaco n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	9 (100,0)	2 (50,0)	7 (87,5)	88 (79,3)	274 (84,3)

MedDRA v.17.0 per lo studio CA184070, v.19.0 per lo studio CA184178, e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti. NA = non valutata Per gli adulti, le morti riportate in questa tabella sono avvenute entro 70 giorni dall'ultima dose, indipendentemente da una correlazione. Per i pazienti pediatrici le morti sono quelle relative ad eventi verificatisi nello studio entro 30 giorni dall'ultima dose, ad eccezione di "Tutte le morti" che si sono verificate più di 30 giorni dopo l'ultima dose. Nello studio CA184178, le morti sono state riportate almeno 90 giorni dall'ultima dose. Attribuzione ad ipilimumab riportata come Possibile, Probabile, Definita, o Mancante per lo studio CA184178 e per i dati aggregati di sicurezza negli adulti e Correlati o Mancanti per lo studio CA184070. Abbreviazioni: SAEs = reazione avversa grave; AEs = reazione avversa; irAEs = reazione avversa immuno-correlata Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

7. Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di ipilimumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio. Allattamento Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza. Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. La secrezione dell'IgG1 umana nel latte materno è generalmente limitata e le IgGs hanno una bassa biodisponibilità orale. Non sono attese esposizioni sistemiche significative del neonato e non si prevedono effetti sui neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei lattanti si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con YERVOY tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con YERVOY per la donna. Fertilità Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di ipilimumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di ipilimumab sulla fertilità maschile e femminile.

8. Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

9. Principio attivo

Ogni mL di concentrato contiene 5 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 10 mL contiene 50 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 40 mL contiene 200 mg di ipilimumab. Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 (IgG1κ) interamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti: Ogni mL di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio, pari a 2,30 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

10. Eccipienti

cloridrato (2-ammino-2-idrossimetil-propan-1,3-diolo, cloridrato) Sodio cloruro Mannitolo (E421) Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80 Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH) Acqua per preparazioni iniettabili

11. Sovradosaggio

La dose massima tollerata di ipilimumab non è stata stabilita. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

Le informazioni pubblicate in questa pagina riportano informazioni farmaceutiche (Foglietto Illustrativo e Caratteristiche principali del Farmaco), sono da intendersi a solo scopo illustrativo; non intendono e non devono sostituirsi alle opinioni del medico. Per informazioni complete e sempre aggiornate su questo farmaco si consiglia di consultare il portale dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).