Xospata 40 mg compressa rivestita con film uso orale blister (opa/alluminio/pvc/alluminio) 84 compresse

Il trattamento con Xospata deve essere iniziato e controllato da un medico con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche. Prima di iniziare il trattamento con gilteritinib, in pazienti con LMA recidivante o refrattaria è necessario confermare mediante test validato la presenza della mutazione della tirosin chinasi 3 FMSsimile (FLT3) (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosinchinasico [tyrosine kinase domain, TKD]). Xospata può essere ripreso in pazienti che hanno subito un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) (vedere Tabella 1). Posologia La dose iniziale raccomandata è 120 mg di gilteritinib (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno. È necessario valutare il profilo ematochimico, compresi i valori di creatinfosfochinasi, prima di iniziare il trattamento, al giorno 15 e con cadenza mensile per l’intera durata del trattamento. Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con gilteritinib, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i tre mesi successivi di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non riceve più alcun beneficio clinico da Xospata o finché non si verifica una tossicità inaccettabile. La risposta potrebbe essere ritardata; pertanto, si deve considerare di continuare il trattamento alla dose prescritta per un periodo massimo di 6 mesi per consentire il tempo per una risposta clinica. In assenza di una risposta (pazienti che non raggiungono una CRc) dopo 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg (cinque compresse da 40 mg) una volta al giorno, se tollerata o clinicamente giustificata. Modifiche della dose Tabella 1. Raccomandazioni relative a sospensione temporanea, riduzione della dose e interruzione definitiva di Xospata in pazienti con LMA recidivante o refrattaria

Criteri	Dosaggio di Xospata
Sintomi della sindrome da differenziazione	• Qualora si sospetti la presenza di sindrome da differenziazione, somministrare corticosteroidi e iniziare il monitoraggio emodinamico (vedere paragrafo 4.4).
	• Sospendere gilteritinib se i segni e/o sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dall’inizio del trattamento con corticosteroidi.
	• Riprendere gilteritinib alla stessa dose quando segni e sintomi migliorano fino a un grado pari o inferiore al Grado 2a.
Sintomi della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile	• Interrompere definitivamente gilteritinib.
Intervallo QTc >500 msec	• Sospendere gilteritinib. Riprendere gilteritinib a una dose ridotta (80 mg o 120 mgb) quando l’intervallo QTc ritorna entro 30 msec del valore basale oppure ≤ 480 msec.
Aumento dell’intervallo QTc >30 msec nell’ECG al giorno 8 del ciclo 1	• Confermare con ECG al giorno 9
	• Se confermato, considerare la riduzione della dose a 80 mg o 120 mgb
Sintomi di pancreatite	• Sospendere gilteritinib fino alla risoluzione della pancreatite.
	• Riprendere gilteritinib a una dose ridotta (80 mg o 120 mgb).
Altra tossicità di grado pari o superiore a Grado 3a considerata correlata al trattamento.	• Sospendere gilteritinib fino alla risoluzione della tossicità o fino a quando la tossicità migliora fino al Grado 1a.
	• Riprendere il trattamento con gilteritinib a una dose ridotta (80 mg o 120 mgb).
HSCT programmato	• Sospendere gilteritinib una settimana prima della somministrazione del regime di condizionamento per HSCT.
	• Il trattamento può essere ripreso 30 giorni dopo HSCT in caso di avvenuto attecchimento, se il paziente non presentava una malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease - GVHD) di grado ≥2 ed era in CRc.c

^a Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è serio, il Grado 4 è potenzialmente fatale. ^b La dose giornaliera può essere ridotta da 120 mg a 80 mg oppure da 200 mg a 120 mg. ^c La remissione completa composita (CRc) è definita come la percentuale di remissione di tutti i CR (vedere paragrafo 5.1 per la definizione di CR), CRp [CR raggiunto tranne per il recupero incompleto piastrinico (<100 x 10⁹ / L)] e CRi (raggiunti tutti i criteri per CR ad eccezione del recupero ematologico incompleto con neutropenia residua <1 x 10⁹ / L con o senza recupero piastrinico completo). Xospata deve essere somministrato all’incirca alla stessa ora tutti i giorni. Qualora una dose venga dimenticata oppure non venga assunta all’orario abituale, la dose deve essere somministrata appena possibile nella stessa giornata, riprendendo l’abituale orario il giorno successivo. In caso di vomito dopo avere assunto la dose, i pazienti non devono assumere un’altra dose ma devono riprenderla all’orario abituale il giorno successivo. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Xospata non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica grave (Classe Child-Pugh C), poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi è esperienza clinica in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Xospata nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. A causa del legame in vitro a 5HT_2B (vedere paragrafo 4.5) esiste un potenziale impatto sullo sviluppo cardiaco in pazienti di età inferiore a 6 mesi. Modo di somministrazione Xospata è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Devono essere ingoiate intere con acqua e non devono essere rotte o schiacciate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Sindrome da differenziazione Gilteritinib è stato associato alla sindrome da differenziazione (vedere paragrafo 4.8). La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e in assenza di trattamento può mettere in pericolo di vita il paziente o essere fatale. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione includono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, aumento rapido del peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. Qualora si sospetti la sindrome da differenziazione, deve essere iniziata la terapia con corticosteroidi con monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi. Se i segni e/o i sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dopo l’inizio del trattamento con corticosteroidi, Xospata deve essere sospeso fino al momento in cui i segni e i sintomi non siano più gravi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente a seguito della risoluzione dei sintomi, e devono essere somministrati per un minimo di 3 giorni. È possibile che i sintomi della sindrome da differenziazione si ripresentino nel caso in cui il trattamento con corticosteroidi venga interrotto prematuramente. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con Xospata (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi che evolvono rapidamente fra cui convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata e alterazione dello stato mentale. Qualora si sospetti la PRES, la sindrome va confermata mediante scansione cerebrale, preferibilmente una risonanza magnetica (RM). Si raccomanda di interrompere definitivamente Xospata nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Gilteritinib è stato associato a un prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell’intervallo QT può manifestarsi nel corso dei primi due mesi di trattamento con gilteritinib. Pertanto, deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i successivi tre mesi di trattamento. Si raccomanda cautela nei pazienti con una anamnesi cardiaca rilevante. La presenza di ipopotassiemia e di ipomagnesiemia può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, prima di iniziare e durante il trattamento con Xospata, è necessario correggere una eventuale ipopotassiemia o ipomagnesiemia. Xospata deve essere interrotto in pazienti che presentano un valore QTcF >500 msec (vedere paragrafo 4.2). La decisione di riprendere il trattamento con gilteritinib dopo un evento di prolungamento del tratto QT deve essere basata su un’attenta considerazione dei benefici e dei rischi. Se Xospata viene reintrodotto a dose ridotta, l'ECG deve essere eseguito dopo 15 giorni di dosaggio, e prima dell'inizio dei successivi tre mesi di trattamento. Negli studi clinici, 12 pazienti avevano QTcF > 500 msec. Tre pazienti hanno interrotto e ripreso il trattamento senza recidiva del prolungamento dell'intervallo QT. Pancreatite Sono stati segnalati casi di pancreatite. I pazienti che sviluppano segni e sintomi indicativi di pancreatite devono essere sottoposti a valutazione e monitoraggio. Xospata deve essere sospeso, e può essere ripreso a dose ridotta dopo la risoluzione di segni e sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.2). Interazioni La co-somministrazione di induttori del CYP3A/P-gp può ridurre l’esposizione a gilteritinib, e di conseguenza associarsi a un rischio di mancanza di efficacia. Pertanto, deve essere evitato l’uso di gilteritinib in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4/P-gp (vedere paragrafo 4.5). È richiesta cautela nel prescrivere gilteritinib in concomitanza con prodotti medicinali che sono inibitori potenti del CYP3A e/o P-gp (quali, ma non solo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e claritromicina) poiché possono aumentare l’esposizione a gilteritinib. Devono essere presi in considerazione prodotti medicinali alternativi che non si associno a una potente inibizione dell’attività di CYP3A e/o P-gp. Nel caso in cui non esistano alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di tossicità durante la somministrazione di gilteritinib (vedere paragrafo 4.5). Gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT_2B o recettori sigma non specifici. Pertanto, l’uso concomitante di gilteritinib insieme a questi prodotti deve essere evitato, eccetto nel caso in cui l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente (vedere paragrafo 4.5). Tossicità embrio-fetale e contraccezione Le donne in stato di gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere avvisate di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l’inizio del trattamento con Xospata, e di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 6 mesi dopo aver interrotto il trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Xospata.

Gilteritinib viene principalmente metabolizzato da enzimi CYP3A, che possono essere indotti o inibiti da vari prodotti medicinali concomitanti. Effetti su Xospata di altri prodotti medicinali Induttori di CYP3A/P-gp L’uso concomitante di Xospata con induttori potenti di CYP3A/P-gp (ad esempio, fenitoina, rifampicina e Erba di San Giovanni) deve essere evitato poiché questi prodotti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. In soggetti sani, la co-somministrazione di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A/P-gp, allo steady state con una singola dose da 20 mg di gilteritinib ha ridotto il valore medio di C_max e il valore medio di AUC_inf di gilteritinib rispettivamente del 27% e del 70%, rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo (vedere paragrafo 4.4). Inibitori di CYP3A e/o P-gp Gli inibitori potenti di CYP3A e/o P-gp (ad esempio, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilolo, ritonavir, azitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. Una singola dose da 10 mg di gilteritinib co-somministrato con itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 28 giorni), un potente inibitore di CYP3A e/o P-gp, a soggetti sani ha prodotto rispettivamente un aumento di circa il 20% nel valore medio di C_max e un aumento di 2,2 volte nel valore medio di AUC_inf rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo. L’esposizione a gilteritinib è aumentata di circa 1,5 volte in pazienti con LMA recidivante o refrattaria quando co-somministrato con un inibitore potente del CYP3A e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Gilteritinib come inibitore oppure induttore Gilteritinib non è un inibitore o induttore di CYP3A4 o un inibitore di MATE1 in vivo. La farmacocinetica di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di C_max e AUC sono aumentati di circa il 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (300 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3. Inoltre, la farmacocinetica di cefalexina (un substrato sensibile del MATE1) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di C_max e AUC sono diminuiti di meno del 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (200 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3. Effetti di Xospata su altri prodotti medicinali Recettore 5HT_2B o recettore sigma non specifico In base ai dati in vitro, gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT_2B o un recettore sigma non specifico (ad esempio, escitalopram, fluoxetina, sertralina). Va evitato l’uso concomitante di questi prodotti medicinali con Xospata a meno che l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Xospata è stata valutata in 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che avevano ricevuto almeno una dose da 120 mg di gilteritinib. Le reazioni avverse più frequenti associate a gilteritinib sono state innalzamenti dei valori ematici di creatinfosfochinasi (93,4%), innalzamento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) (82,1%), innalzamento dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) (80,6%), innalzamento dei valori ematici di fosfatasi alcalina (68,7%), diarrea (35,1%), affaticamento (30,4%), nausea (29,8%), stitichezza (28,2%), tosse (28,2%), edema periferico (24,1%), dispnea (24,1%), capogiri (20,4%), ipotensione (17,2%), dolore alle estremità (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%). Le reazioni avverse serie più frequenti sono state diarrea (4,7%), innalzamento dei livelli di ALT (4,1%), dispnea (3,4%), innalzamento dei livelli di AST (3,1%) e ipotensione (2,8%). Altre reazioni avverse serie clinicamente significative hanno incluso la sindrome da differenziazione (2,2%), prolungamento dell'intervallo QT all’elettrocardiogramma (0,9%) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%). Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici sono elencate di seguito in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse

Reazioni avverse al farmaco	Tutti i Gradi %	Grado ≥3 %	Categoria di frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica	1,3	1,3	Comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri	20,4	0,3	Molto comune
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile	0,6	0,6	Non comune
Patologie cardiache
Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma	8,8	2,5	Comune
Versamento pericardico	4,1	0,9	Comune
Pericardite	1,6	0	Comune
Scompenso cardiaco	1,3	1,3	Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	17,2	7,2	Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	28,2	0,3	Molto comune
Dispnea	24,1	4,4	Molto comune
Sindrome da differenziazione	3,4	2,2	Comune
Patologie gastrointestinali
Diarrea	35,1	4,1	Molto comune
Nausea	29,8	1,9	Molto comune
Stitichezza	28,2	0,6	Molto comune
Patologie epatobiliari
Innalzamento dei livelli di alanina aminotransferasi*	82,1	12,9	Molto comune
Innalzamento dei livelli di aspartato aminotransferasi*	80,6	10,3	Molto comune
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Innalzamento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi*	53,9	6,3	Molto comune
Innalzamento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina*	68,7	1,6	Molto comune
Dolore alle estremità	14,7	0,6	Molto comune
Artralgia	12,5	1,3	Molto comune
Mialgia	12,5	0,3	Molto comune
Dolore muscolo-scheletrico	4,1	0,3	Comune
Patologie renali ed urinarie
Danno renale acuto	6,6	2,2	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	30,4	3,1	Molto comune
Edema periferico	24,1	0,3	Molto comune
Astenia	13,8	2,5	Molto comune
Malessere generalizzato	4,4	0	Comune

* La frequenza è basata su valori di laboratorio centrali. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da differenziazione Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell’ambito degli studi clinici, 11 (3%) hanno presentato la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e può mettere in pericolo di vita o essere fatale in assenza di trattamento. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione in pazienti trattati con Xospata hanno incluso febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. In alcuni casi si è manifestata in concomitanza una dermatosi acuta febbrile neutrofila. La sindrome da differenziazione si è manifestata da due giorni e fino a 75 giorni dopo l’inizio del trattamento con Xospata, ed è stata osservata sia con che senza leucocitosi concomitante. Degli 11 pazienti che hanno manifestato la sindrome da differenziazione, 9 (82%) si sono ripresi dopo il trattamento oppure dopo aver sospeso la somministrazione di Xospata. Le raccomandazioni da seguire in caso di sospetta sindrome da differenziazione sono riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4. PRES Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell’ambito degli studi clinici, lo 0,6% ha presentato la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi in rapida evoluzione che comprendono convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici con o senza ipertensione associata. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Prolungamento dell’intervallo QT Dei 317 pazienti trattati con gilteritinib alla dose di 120 mg, con un valore post-basale di QTc nell’ambito degli studi clinici, 4 pazienti (1%) hanno presentato un valore di QTcF >500 msec. Inoltre, in maniera trasversale per tutte le dosi, 12 pazienti (2,3%) con LMA recidivante/refrattaria hanno presentato un valore massimo di intervallo QTcF post-basale >500 msec (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza nelle donne in età fertile sette giorni prima di iniziare il trattamento con Xospata. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare una contraccezione efficace (metodi che si associano a tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Non è noto se gilteritinib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, e di conseguenza le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini in grado di procreare devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Xospata (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Gilteritinib può provocare danno al feto quando viene somministrato a donne in stato di gravidanza. Non sono disponibili, oppure sono disponibili solo in quantità limitata, dati relativi all’uso di gilteritinib nelle donne in stato di gravidanza. Studi riproduttivi nei ratti hanno dimostrato che gilteritinib provoca soppressione della crescita fetale, decesso embrio-fetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Xospata non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace. Allattamento Non è noto se gilteritinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. I dati disponibili su animali hanno dimostrato l’escrezione di gilteritinib e dei suoi metaboliti nel latte materno di ratti femmina che allattavano e la distribuzione nei tessuti dei piccoli attraverso il latte (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere rischi per i bambini allattati al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Xospata e per almeno due mesi dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di gilteritinib sulla fertilità umana.

Non sono richieste particolari condizioni di temperatura per la conservazione di questo medicinale. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di gilteritinib (come fumarato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Talco Macrogol Titanio diossido Ossido di ferro giallo (E172)

Non esiste alcun antidoto conosciuto specifico per Xospata. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse, e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico e di supporto, tenendo in considerazione la lunga emivita che si stima essere pari a 113 ore.