Xofigo 1.100 kbq/ml soluzione iniettabile uso endovenoso flaconcino in vetro 6,0 ml - 1 flaconcino

Xofigo deve essere somministrato esclusivamente da personale autorizzato a manipolare i radiofarmaci in strutture cliniche appositamente designate (vedere paragrafo 6.6) e dopo valutazione del paziente da parte di un medico qualificato. Posologia Il regime posologico di Xofigo consiste in un’attività di 55 kBq per kg di peso corporeo, somministrata ad intervalli di 4 settimane per 6 iniezioni. La sicurezza e l’efficacia associate a più di 6 iniezioni di Xofigo non sono state studiate. Per informazioni dettagliate sul calcolo del volume di somministrazione, vedere paragrafo 12. Popolazioni speciali Anziani Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e pazienti più giovani (età < 65 anni) nello studio di fase III. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Insufficienza epatica La sicurezza e l’efficacia di Xofigo nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate. Poiché il radio-223 non è metabolizzato dal fegato né eliminato con la bile, non si ritiene che l’insufficienza epatica abbia effetti sulla farmacocinetica del radio-223 dicloruro. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica. Insufficienza renale Nello studio clinico di fase III non sono state osservate differenze rilevanti di sicurezza o efficacia tra pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CLCR]: 50 -80 mL/min) e pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con insufficienza renale moderata (CLCR: 30-50 mL/min) sono disponibili dati limitati. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale grave (CLCR: < 30 mL/min) o nefropatia terminale. Tuttavia, poiché l’escrezione urinaria è minima e l’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, non si ritiene che l’insufficienza renale abbia effetti sulla farmacocinetica del radio-223 dicloruro. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xofigo nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma prostatico. Modo di somministrazione Xofigo è per uso endovenoso. Deve essere somministrato mediante iniezione lenta (generalmente fino a 1 minuto). L’accesso endovenoso o la cannula devono essere lavate con soluzione iniettabile isotonica di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima e dopo l’iniezione di Xofigo. Per ulteriori istruzioni sull’uso del medicinale, vedere paragrafi 6.6 e 12.

Xofigo è controindicato in associazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone (vedere paragrafo 4.4).

Associazione con abiraterone e prednisone/prednisolone o con terapie antitumorali sistemiche diverse dagli analoghi del LHRH L’analisi ad interim di uno studio clinico in pazienti naïve alla chemioterapia, asintomatici o lievemente sintomatici affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione e in progressione di malattia con metastasi ossee ha messo in evidenza un aumento del rischio di fratture e la tendenza ad un aumento della mortalità tra i pazienti che ricevevano Xofigo in associazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone rispetto a quelli che ricevevano placebo in associazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, Xofigo è controindicato in associazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza e l'efficacia di Xofigo in associazione con terapie antitumorali diverse dagli analoghi del LHRH non sono state stabilite; è possibile un aumento del rischio di mortalità e fratture. Pertanto, l’associazione del radio-223 con altre terapie antitumorali sistemiche diverse dagli analoghi del LHRH non è raccomandata. Esistono dati limitati su quale sia il periodo trascorso il quale Xofigo può essere somministrato in sicurezza in seguito al trattamento con abiraterone acetato in associazione con prednisone/prednisolone e viceversa. Sulla base dell’emivita di eliminazione di Xofigo e abiraterone, si raccomanda che il successivo trattamento con Xofigo non venga iniziato per almeno 5 giorni dopo l’ultima somministrazione di abiraterone acetato in associazione con prednisone/prednisolone. Un successivo trattamento antitumorale sistemico non deve essere iniziato per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione di Xofigo. Trattamento di pazienti con metastasi ossee asintomatiche o lievemente sintomatiche Un aumento del rischio di decesso e fratture è stato osservato in uno studio clinico nel quale Xofigo è stato aggiunto ad abiraterone acetato e prednisone/prednisolone in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione asintomatico o lievemente sintomatico. Il beneficio del trattamento con Xofigo in adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche non è stato stabilito. Pertanto, l’uso di Xofigo non è raccomandato per il trattamento degli adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche. Negli adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e metastasi ossee lievemente sintomatiche, occorre valutare con attenzione che il beneficio del trattamento sia superiore ai rischi, considerando che verosimilmente è necessaria un’elevata attività osteoblastica perché il trattamento sia associato ad un beneficio (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con basso livello di metastasi ossee osteoblastiche Negli studi clinici, i pazienti con meno di 6 metastasi ossee hanno evidenziato un aumento del rischio di fratture in mancanza di un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza. Un’analisi condotta su un sottogruppo predefinito ha inoltre evidenziato che la sopravvivenza globale non era migliorata significativamente nei pazienti con livelli di fosfatasi alcalina (ALkaline Phosphatase, ALP) < 220 U/L. Pertanto, nei pazienti con un basso livello di metastasi ossee osteoblastiche il radio-223 non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Soppressione midollare Nei pazienti trattati con Xofigo è stata osservata soppressione midollare, in particolare trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e pancitopenia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i parametri ematologici dei pazienti devono essere determinati al basale e prima di ogni dose di Xofigo. Prima della prima somministrazione, la conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) deve essere ≥ 1,5 x 10⁹/L, la conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L e l’emoglobina ≥ 10,0 g/dL. Prima delle somministrazioni successive, l’ANC deve essere ≥ 1,0 x 10⁹/L e la conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L. Se questi valori non si normalizzano entro 6 settimane dall’ultima somministrazione di Xofigo, nonostante nonostante ricevano la terapia standard, il trattamento con Xofigo deve continuare solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. I pazienti con evidenza di riserve midollari ridotte, ad esempio dopo una precedente chemioterapia citotossica e/o radioterapia ( External Beam Radiation Therapy - EBRT ), o pazienti con carcinoma prostatico con avanzate e diffuse infiltrazioni ossee (EOD4; “superscan”) devono essere trattati con cautela. Un’aumentata incidenza di reazioni avverse ematologiche, come neutropenia e trombocitopenia, è stata osservata in questi pazienti durante lo studio di fase III (vedere paragrafo 4.8). L’efficacia e la sicurezza della chemioterapia citotossica effettuata dopo il trattamento con Xofigo non sono state studiate. I limitati dati disponibili indicano che i pazienti che ricevono chemioterapia dopo Xofigo avevano un profilo ematologico simile a quello dei pazienti che avevano ricevuto chemioterapia dopo placebo (vedere anche paragrafo 5.1) Malattia di Crohn e colite ulcerosa La sicurezza e l’efficacia di Xofigo in pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa non sono state studiate. A causa dell’escrezione fecale di Xofigo, le radiazioni possono portare ad un aggravamento dell’infiammazione acuta dell’intestino. In pazienti con infiammazione acuta dell’intestino Xofigo deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Compressione del midollo spinale Nei pazienti con compressione non trattata, imminente o accertata, del midollo spinale, la terapia standard indicata dal punto di vista clinico deve essere completata prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con Xofigo. Fratture ossee Xofigo aumenta il rischio di fratture ossee. In uno studio clinico, l’aggiunta di Xofigo ad abiraterone acetato e prednisone/prednisolone ha aumentato l’incidenza di fratture di circa tre volte nel braccio Xofigo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento del rischio di frattura è stato osservato soprattutto nei pazienti con anamnesi di osteoporosi e nei pazienti con meno di 6 metastasi ossee. Si ritiene che Xofigo si accumuli nelle sedi ad elevato turnover osseo, come ad esempio le sedi di malattia ossea degenerativa (osteoporosi) o di recente (micro)frattura, aumentando il rischio di fratture. Altri fattori, quali ad esempio l’uso concomitante di steroidi, potrebbero ulteriormente aumentare il rischio di frattura. Prima di iniziare il trattamento con il radio-223 lo stato di salute dell’osso (ad es. tramite scintigrafia, misurazione della densità ossea) e il rischio basale di fratture dei pazienti (ad es. osteoporosi, presenza di meno di 6 metastasi ossee, medicinali che aumentano il rischio di frattura, indice di massa corporea basso) devono essere attentamente valutati e strettamente monitorati per almeno 24 mesi. Prima di iniziare o riprendere il trattamento con Xofigo devono essere prese in considerazione misure preventive quali l’uso di bifosfonati o denosumab (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con un elevato rischio basale di frattura, occorre valutare con attenzione che il beneficio del trattamento sia superiore al rischio. Nei pazienti con fratture ossee, la stabilizzazione ortopedica delle fratture deve essere effettuata prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con Xofigo. Osteonecrosi della mandibola Nei pazienti trattati con bifosfonati e Xofigo non può essere escluso un aumento del rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola (osteonecrosis of the jaw - ONJ). Nello studio di fase III sono stati riportati casi di ONJ nello 0,67% (4/600) dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,33% (1/301) dei pazienti trattati con placebo. In ogni caso tutti i pazienti con ONJ erano anche stati esposti a trattamento precedente o concomitante con bifosfonati (ad es. acido zoledronico) e a precedente chemioterapia (ad es. docetaxel). Neoplasie maligne secondarie Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni può quindi essere associata a un aumento del rischio di cancro e difetti ereditari. In particolare può risultare aumentato il rischio di osteosarcoma, sindrome mielodisplastica e leucemia. Non sono stati riportati casi di cancro indotto da Xofigo negli studi clinici con follow-up fino a tre anni Tossicità gastrointestinale Xofigo aumenta l’incidenza di diarrea, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8) che possono portare a disidratazione. Lo stato di idratazione dei pazienti e l’assunzione orale di liquidi deve essere monitorato attentamente. Ai pazienti deve essere consigliato di richiedere il parere del medico se hanno esperienza di diarrea, nausea, vomito gravi o persistenti. Pazienti che mostrano segnali o sintomi di disidratazione o ipovolemia devono essere prontamente trattati. Eccipienti con effetti noti In base al volume somministrato, questo medicinale può contenere fino a 2,35 mmol (54 mg) di sodio per dose, equivalenti a 2.7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Un’interazione con calcio e fosfonati non può essere esclusa, pertanto una sospensione dell’integrazione con queste sostanze e/o vitamina D deve essere presa in considerazione alcuni giorni prima di iniziare il trattamento con Xofigo. Un trattamento concomitante con chemioterapia e Xofigo può avere effetti additivi sulla soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia del trattamento concomitante con chemioterapia e Xofigo non sono state stabilite.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Xofigo è basato sui dati ottenuti in 600 pazienti trattati con Xofigo nello studio di fase III. Le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥ 10%) in pazienti trattati con Xofigo sono state diarrea, nausea, vomito, trombocitopenia e frattura ossea. Le reazioni avverse più gravi sono state trombocitopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate con Xofigo sono riportate nella tabella seguente (vedere Tabella 1) e sono classificate in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Viene utilizzato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono classificate in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici nei pazienti trattati con Xofigo

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Neutropenia, Pancitopenia, Leucopenia	Linfopenia
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Vomito, Nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frattura ossea		Osteoporosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni in sede di iniezione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Fratture ossee Xofigo aumenta il rischio di fratture ossee (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici, l’uso concomitante di bifosfonati o denosumab ha ridotto l’incidenza di fratture nei pazienti trattati con radio-223 in monoterapia. Le fratture si sono verificate fino a 24 mesi dopo la prima dose di radio-223. Trombocitopenia e neutropenia Trombocitopenia (di qualsiasi grado) si è manifestata nell’11,5% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 6,3% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente, la frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più bassa nei pazienti che in precedenza non avevano ricevuto docetaxel (2,8% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,8% nei pazienti che hanno ricevuto placebo) in confronto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (8,9% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 2,9% nei pazienti che hanno ricevuto placebo). Nei pazienti che presentavano EOD4 (“superscan”), la trombocitopenia (di ogni grado) è stata riportata nel 19,6% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 6,7% dei pazienti trattati con placebo. Trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 5,9% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 6,7% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia (di qualsiasi grado) è stata segnalata nel 5% dei pazienti trattati con Xofigo e nell’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Complessivamente, la frequenza di neutropenia di grado 3 e 4 è stata più bassa nei pazienti che in precedenza non avevano ricevuto docetaxel (0,8% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,8% nei pazienti che hanno ricevuto placebo) in confronto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (3,2% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,6% nei pazienti che hanno ricevuto placebo). In uno studio di fase I, il nadir della conta dei neutrofili e delle piastrine si è verificato 2-3 settimane dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di Xofigo. Reazioni in sede di iniezione Reazioni in sede di iniezione di grado 1 e 2, come eritema, dolore e gonfiore, sono state riportate nell’1,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Neoplasie maligne secondarie Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni può essere associata a un aumento del rischio di cancro e difetti ereditari. In particolare può risultare aumentato il rischio di osteosarcoma, sindrome mielodisplastica e leucemia. Non sono stati riportati casi di cancro indotto da Xofigo negli studi clinici con follow-up fino a tre anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Contraccezione negli uomini Con Xofigo non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali. A causa dei potenziali effetti sulla spermatogenesi associati alle radiazioni, gli uomini devono essere istruiti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con Xofigo. Gravidanza e allattamento Xofigo non è indicato nelle donne. Xofigo non deve essere usato nelle donne che sono, o potrebbero essere, in stato di gravidanza o in allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti di Xofigo sulla fertilità. Sulla base degli studi sugli animali, esiste un rischio potenziale che le radiazioni dovute a Xofigo possano indurre effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). I pazienti devono essere consigliati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. La conservazione di Xofigo deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

Ogni mL di soluzione contiene 1.100 kBq di radio Ra 223 dicloruro (radio-223 dicloruro), corrispondenti a 0,58 ng di radio-223 alla data di riferimento. Il radio è presente in soluzione sotto forma di ione libero. Ogni flaconcino contiene 6 mL di soluzione (6,6 MBq di radio-223 dicloruro alla data di riferimento). Il radio-223 è un emettitore di particelle alfa e ha un’emivita di 11,4 giorni. L’attività specifica del radio-223 è 1,9 MBq/ng. Il decadimento a sei fasi del radio-223 a piombo-207 dà origine a prodotti di decadimento a breve emivita ed è accompagnato da emissioni alfa, beta e gamma con energia e probabilità di emissione differenti. La frazione di energia emessa dal radio-223 e dai suoi prodotti di decadimento sotto forma di particelle alfa è del 95,3% (intervallo di energia: 5,0 - 7,5 MeV). La frazione emessa sotto forma di particelle beta è del 3,6% (energie medie di 0,445 MeV e 0,492 MeV) e la frazione emessa sotto forma di radiazione gamma è dell’1,1% (intervallo di energia: 0,01 - 1,27 MeV). Figura 1: Catena di decadimento del radio-223 con emivite fisiche e modalità di decadimento Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene 0,194 mmol (equivalenti a 4,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acqua per preparazioni iniettabili Citrato di sodio Cloruro di sodio Acido cloridrico, diluito

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale di Xofigo. Non esiste alcun antidoto specifico. In caso di sovradosaggio accidentale devono essere adottate misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio in merito alla potenziale tossicità ematologica e gastrointestinale. Singole dosi di Xofigo contenenti un’attività fino a 276 kBq per kg di peso corporeo sono state esaminate in uno studio clinico di fase I, nel quale non è stata osservata alcuna tossicità limitante la dose.