Xigduo 5 mg/1.000 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (pvc/aclar/alu) - 56 compresse

Posologia Adulti con normale funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 90 mL/min) La dose raccomandata è di una compressa due volte al giorno. Ciascuna compressa contiene una dose fissata di dapagliflozin e di metformina (vedere sezione 2).Per i pazienti non sufficientementecontrollati con metformina in monoterapia o metformina in associazione con altri medicinaliper il trattamento del diabete.. I pazienti non sufficientementecontrollati con metformina in monoterapia o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabetedevono ricevere una dose giornaliera totale di Xigduo equivalente a dapagliflozin 10 mg, in aggiunta alla dose giornaliera totale di metformina o alla dose terapeuticamente appropriata più vicina, che viene già somministrata. Quando Xigduo è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si può considerare la somministrazione di una dose più bassa di insulina o di sulfanilurea (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Per i pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin e metformina I pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin (dose giornaliera totale 10 mg) e metformina a Xigduo, devono ricevere le stesse dosi giornaliere di dapagliflozin e metformina che vengono già somministrate o la dose di metformina terapeuticamente appropriata più vicina. Popolazioni speciali Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta l’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera deve essere preferibilmente suddivisa in 2, 3 dosi giornaliere. Prima di considerare l’inizio della metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min, devono essere rivisti fattori che possono incrementare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Xigduo, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa. Tabella 1. Dose in pazienti con compromissione renale

GFR mL/min	Metformina	dapagliflozin
60-89	La dose massima giornaliera è di 3000 mg. Può essere considerata una riduzione della dose in relazione al declino della funzione renale.	Dose massima totale giornaliera è di 10 mg.
45-59	La dose massima giornaliera è di 2000 mg. La dose iniziale è al massimo metà della dose massima.	Dapaglifozin non deve essere iniziato. Dose massima totale giornaliera è di 10 mg.
30-44	La dose massima giornaliera è di 1000 mg. La dose iniziale è al massimo metà della dose massima	Dapagliflozin non è raccomandato.
<30	Metformina è controindicata.	Dapagliflozin non è raccomandato.

Compromissione epatica Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Anziani (≥ 65 anni) Poiché metformina viene eliminata in parte dai reni e poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, questo medicinale deve essere usato con cautela con l’avanzare dell’età. Il monitoraggio della funzione renale è necessario per contribuire a prevenire la comparsa di acidosi lattica associata all’impiego di metformina, specialmente nelle persone anziane (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il rischio di deplezione di volume con dapagliflozin deve essere preso in considerazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Xigduo nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Xigduo deve essere assunto due volte al giorno ai pasti, per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.

Xigduo è controindicato nei pazienti con: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); - pre-coma diabetico; - insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); - stati acuti che possono alterare la funzione renale, quali: - disidratazione - infezione severa - shock - malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale, quale: - insufficienza cardiaca o respiratoria - recente infarto miocardico - shock - compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); - intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).

Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Xigduo deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e medicinali antinfiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di Xigduo e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale L’efficacia glicemica di dapagliflozin, dipende dalla funzione renale, l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata ed è praticamente assente in pazienti con una compromissione renale severa. Xigduo non deve essere iniziato in pazienti con GFR < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente < 45 mL/min (vedere paragrafo 4.2). La metformina è escreta attraverso i reni, e l’insuffcienza renale da moderata a grave aumenta il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Monitoraggio della funzione renale: La funzione renale deve essere valutata: - Prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). - Per una funzione renale con livelli di GFR < 60 mL/min nei pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all’anno. - Prima di iniziare il trattamento concomitante con medicinali che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente. - Se la funzione renale scende persistentemente sotto un GFR < 45 mL/min, il trattamento deve essere interrotto. - La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale è frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro a deterioramento, per esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS. Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume e/oipotensione. Come conseguenza del suo meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi che può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Ciò può essere più marcata nei pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin può rappresentare un rischio, così come nei pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o nei pazienti anziani.In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad esempio malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito e degli elettroliti). È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finché la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Chetoacidosi Diabetica Nei pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita e casi con esito fatale. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se la CAD si verifichi con maggiore probabilità con dosi più alte di dapagliflozin. Il rischio di CAD deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori presenti nell’anamnesi dei pazienti che possono predisporre alla chetoacidosi. I pazienti che possono essere a più alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attività residua delle cellule beta [ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite], pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti. La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto. La sicurezza e l’efficacia di Xigduo nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata stabilita e Xigduo non deve essere usato per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1. Negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 1, CAD è stata riportata con frequenza comune. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Xigduo e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti). Infezioni delle vie urinarie L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve considerare la temporanea interruzione della terapia durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria. Anziani (≥ 65 anni) I pazienti anziani possono avere un più elevato rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici. I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse raccomandazioni per la funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Insufficienza cardiaca L’esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-II (New York Heart Association) è limitata e Nnon c’è esperienza in studi clinici con dapagliflozin nelle classi NYHA III-IV. Amputazioni a carico degli arti inferiori È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine, attualmente in corso, condotti con un altro inibitore di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi. Esami delle urine A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono questo medicinale risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Xigduo deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Interventi chirurgici Xigduo deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Poiché questo medicinale contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con questo, che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (soprattutto se indeterminata o scarsamente definita), deve essere prontamente valutato per l’evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.

La co-somministrazione di dosi multiple di dapagliflozin e metformina non altera significativamente la farmacocinetica sia di dapagliflozin che di metformina nei soggetti sani. Non sono stati effettuati studi d’interazione con Xigduo. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive. Dapagliflozin Interazioni farmacodinamiche Diuretici Questo medicinale può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia, quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). In studi in vitro, dapagliflozin non ha né inibito il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che questo medicinale alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati, che sono metabolizzati da questi enzimi. Effetto di altri medicinali su dapagliflozin Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali), è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Effetto di dapagliflozin su altri medicinali In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9), né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante. Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Metformina Uso concomitante non raccomandato Agenti cationici, che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina), possono interagire con metformina, competendo con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su 7 volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50% e la C_max dell’81%. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato un attento monitoraggio glicemico, un aggiustamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia diabetica. Alcool L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l’assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool. Agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Xigduo deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Quindi, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usato in combinazione con metformina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

È stato dimostrato che Xigduo è bioequivalente alla co-somministrazione di dapagliflozin e metformina (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati realizzati studi clinici terapeutici con Xigduo compresse. Dapagliflozin più metformina Riassunto del profilo di sicurezza In un’analisi di 5 studi clinici controllati verso placebo sull’aggiunta di dapagliflozin a metformina, i risultati relativi alla sicurezza erano simili a quanto riscontrato nell’analisi predefinita dei dati accorpati di 13 sperimentazioni cliniche controllate verso placebo sull’impiego di dapagliflozin (vedere il paragrafo sottostante Dapagliflozin, Riassunto del profilo di sicurezza). Non sono state identificate ulteriori reazioni avverse per il gruppo di trattamento con dapagliflozin + metformina, in confronto a quelle riportate per i singoli componenti. Nell’analisi separata dei dati accorpati sull’impiego di dapagliflozin in aggiunta a metformina, 623 soggetti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin somministrato in aggiunta a metformina e 523 soggetti con placebo + metformina. Dapagliflozin Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, più di 15.000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin. La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (superiore a 24 settimane) controllati con placebo, con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin (vedere sezione 5.1), 8,574 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 8,579 hanno ricevuto placebo per un esposizione media di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30,623 anni/paziente di esposizione a dapagliflozin. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state le infezioni genitali. In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, 2.360 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 sono stati trattati con placebo. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici placebo-controllati con dapagliflozin più metformina, studi clinici con dapagliflozin, studi clinici con metformina ed esperienze post-marketing. Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’impiego di dapagliflozin e metformina a rilascio immediato e durante il post-marketing^a

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni		Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate*,b,c Infezione delle vie urinarie*,b,d	Infezione fungina**		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) b, k
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (quando usato con sulfanilurea o insulina)b		Deplezione di volumeb,e Sete **	Chetoacidosi diabeticak	Acidosi lattica Carenza di vitamina B12h §
Patologie del sistema nervoso		Alterazione del gusto§ Capogiri
Patologie gastrointestinali	Sintomi gastrointestinalii,§		Stipsi ** Bocca secca**
Patologie epatobiliari					Disturbi della funzione epatica§ Epatite§
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea m			Orticaria§ Eritema§ Prurito§
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mal di schiena*
Patologie renali e urinarie		Disuria Poliuria*,f	Nicturia **
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Prurito vulvovaginale** Prurito genitale**
Esami diagnostici		Aumento dell’ematocritog Riduzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento inizialeb Dislipidemiaj	Aumento del livello ematico di creatinina durante il trattamento iniziale **,b Aumento del livello ematico di urea ** Riduzione del peso corporeo**

^aNella tabella sono riportate le reazioni avverse identificate in base ai dati raccolti fino alla settimana 24 (a breve termine), a prescindere dalla terapia glicemica di salvataggio, ad eccezione di quelle contrassegnate con ^§, per le quali le categorie delle reazioni avverse e delle frequenze sono basate sulle informazioni ricavate dall’RCP di metformina disponibile nell’Unione Europea. ^bPer maggiori informazioni vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito. ^cVulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono ad es. i termini preferiti predefiniti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso vulvare. ^d Infezione del tratto urinario include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezioni del tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escherichia, infezioni del tratto genitourinario, pielonefrite,trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite. ^e La deplezione di volume include ad es. i termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione. ^f Poliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, aumento dell’escrezione urinaria. ^g Le variazioni medie dal basale dell’ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs -0,33% per il placebo. Valori dell’ematocrito >55% sono stati riportati nel 1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei soggetti trattati con placebo. ^hIl trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 che può causare, in casi molto rari, una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (es. anemia megaloblastica). ⁱI sintomi gastrointestinali (fra cui nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell’appetito) compaiono il più delle volte durante l’inizio della terapia e scompaiono spontaneamente nella maggior parte dei casi. ^jLa variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs -1,0%, trigliceridi -2,7% vs -0,7%. ^k Vedere paragrafo 4.4 ^l Segnalata nello studio degli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. La frequenza è basata su tasso annuale. ^mLa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esantema pruriginoso, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con controllo attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, qualsiasi controllo, N=3403), la frequenza di eruzione cutanea è risultata simile, rispettivamente, per dapagliflozin (1,4%) e qualsiasi controllo (1,4%).^*Segnalata in ≥ 2% dei soggetti e ≥ 1% e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo. ^**Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata in ≥ 0,2% dei soggetti e in ≥ 0,1% e più ed in almeno 3 e più soggetti trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo. Descrizione di reazioni avverse selezionate Dapagliflozin più metformina Ipoglicemia In studi sull’impiego di dapagliflozin come associazione aggiuntiva a metformina, sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia con frequenze simili nel gruppo trattato con 10 mg di dapagliflozin + metformina (6,9%) e nel gruppo trattato con placebo + metformina (5,5%). Non sono stati segnalati eventi maggiori di ipoglicemia. Sono state fatte osservazioni simili per l’associazione di dapagliflozin a metformina in pazienti naïve alla terapia. In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea. Non sono stati segnalati eventi di ipoglicemia maggiore. Dapagliflozin Vulvovaginite, balanite ed infezioni genitali correlate Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati, vulvovaginiti, balaniti ed infezioni genitali correlate sono state riportate nel 5.5% e nello 0.6% dei soggetti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un iniziale ciclo di trattamento e raramente si sono risolte con l’interruzione dal trattamento di dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8.4% e 1.2% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente), e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, il numero di pazienti con eventi avversi seri di infezioni genitali sono stati pochi e bilanciati: 2 pazienti in ciascun gruppo di dapagliflozin e placebo. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo. Ipoglicemia La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata nel singolo studio clinico. Negli studi di dapagliflozin come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. In uno studio sulla terapia insulinica aggiuntiva, sono stati registrati tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5). In uno studio di associazione aggiuntiva all’insulina fino a 104 settimane, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e 1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamente nel 40,3% e 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia severa con terapia di dapagliflozin in confronto al placebo. Eventi di ipoglicemia severa sono stati riportati in 58 (0.7%) pazienti trattati con dapagliflozin e 83 (1.0%) pazienti trattati con placebo. Deplezione di volume Nel pool di13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell’1,1% e nello 0,7% dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel < 0,2% dei soggetti bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento: 213 (2.5%) e 207 (2.4%) nei gruppi di dapagliflozin e placebo, rispettivamente Sono stati riportati 81 (0,9%) e 70 (0.8%) eventi avversi seri nel gruppo di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Gli eventi sono stati generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei diversi sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di ACE-I/ARB. Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1.73 m² al basale, ci sono stati 19 eventi avversi seri indicativi di deplezione di volume nel gruppo con dapagliflozin e 13 nel gruppo con placebo. Chetoacidosi diabetica Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, con un tempo medio di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo con placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell’evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come previsto in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedi sezione 4.4). Infezioni delle vie urinarie Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin in confronto al placebo (4,7% vs 3,5%, rispettivamente; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate ed i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard, e raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne, e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, sono stati riportati eventi avversi seri di infezioni del tratto urinario meno frequentemente con dapagliflozin in confronto al placebo, 79 (0.9%) eventi versus 109 (1.3%) eventi, rispettivamente. Aumento della creatinina Reazioni avverse correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta filtrazione glomerulare). Questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell’1,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥ 60 mL/min/1,73 m²) questo gruppo di reazioni è stato riportato nell’1,3% e nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m² (18,5% nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e 9,3% in quelli trattati con placebo). Un’ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dL dal basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, includendo pazienti più anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR meno di 60 mL/min/1.73 m²), l’eGFR è diminuito nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. Ad 1 anno, la media di eGFR era leggermente inferiore, e a 4 anni, la media di eGFR era leggermente superiore nel gruppo di dapagliflozin in confronto con il gruppo placebo. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione di sospette reazioni avverse, che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di Xigduo o dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti trattati con dapagliflozin hanno mostrato tossicità sullo sviluppo dei reni nel periodo che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Una limitata quantità di dati riguardanti l’uso di metformina in donne in gravidanza non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza, si raccomanda che il diabete non sia trattato con questo medicinale, ma sia utilizzata l'insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile al normale, per ridurre il rischio di malformazioni del feto associato con livelli anormali di glucosio nel sangue. Allattamento Non è noto se questo medicinale o dapagliflozin (e/o i suoi metaboliti) siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte materno, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). La metformina è escreta nel latte materno in minimi quantitativi. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Questo medicinale non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità L’effetto di questo medicinale o dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata. Per la metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Xigduo 5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. Xigduo 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Eccipienti con effetto noto: Xigduo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Idrossi-propilcellulosa (E463) Cellulosa microcristallina (E460(i)) Magnesio stearato (E470b) Sodio amido glicolato tipo A Rivestimento della compressa: Xigduo 5 mg/850 mg compresse rivestite con film Polivinil alcol (E1203) Macrogol 3350 (E152 1) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg compresse rivestite con film Polivinil alcol (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata. Il metodo più efficace per eliminare la metformina e il lattato è l’emodialisi. Dapagliflozin Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) per 2 settimane, in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi, inclusa la disidratazione o l’ipotensione, sono risultati simili al placebo e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli elettroliti e i marcatori di funzionalità renale. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno, secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. Metformina Un elevato sovradosaggio di metformina o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.