Xiapex 0,9mg polv e solv per soluzione iniettabile uso intralesionale polvere

Contrattura di Dupuytren Xiapex deve essere somministrato da un medico adeguatamente formato alla corretta somministrazione del medicinale e che abbia esperienza nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Dupuytren. Posologia La dose raccomandata è di 0,58 mg di Xiapex da iniettare nella corda palpabile di Dupuytren. Il volume di solvente necessario e il volume ricostituito di Xiapex da somministrare nella corda di Dupuytren differisce a seconda del tipo di articolazione da trattare (per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6, Tabella 14). • Per corde che interessano le articolazioni MP, ciascuna dose viene somministrata con un volume iniettabile pari a 0,25 mL. • Per corde che interessano le articolazioni PIP, ciascuna dose viene somministrata con un volume iniettabile pari a 0,20 mL. Durante una visita medica per il trattamento possono essere effettuate iniezioni in un massimo di due corde o due articolazioni che interessano la stessa mano, in conformità alla procedura di iniezione. Le iniezioni possono essere praticate, durante una visita medica per il trattamento, in due corde palpabili che interessano due articolazioni o in due punti di una corda palpabile che interessa due articolazioni dello stesso dito. Ogni iniezione contiene una dose di 0,58 mg. Se la malattia ha determinato contratture multiple, le altre corde possono essere trattate in occasione di altre visite mediche per il trattamento a distanza di circa 4 settimane. Circa 24 - 72 ore dopo l’iniezione, è possibile eseguire una procedura di estensione del dito, se necessario, per facilitare la rottura della corda. Se non si ottiene una risposta soddisfacente, è possibile ripetere sia la somministrazione che la procedura di estensione del dito, dopo circa 4 settimane. È possibile somministrare il farmaco ed effettuare la procedura di estensione del dito fino a 3 volte per ciascuna corda ad intervalli di circa 4 settimane. L’esperienza di utilizzo di Xiapex negli studi clinici è attualmente limitata a 3 iniezioni per ciascuna corda fino ad un totale di 8 iniezioni. Malattia di Peyronie Xiapex deve essere somministrato da un medico adeguatamente formato alla corretta somministrazione del medicinale e che abbia esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie urologiche maschili. Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con curvatura del pene >90°. Pertanto, il trattamento di questo gruppo di pazienti non è raccomandato. Posologia La dose raccomandata di Xiapex è di 0,58 mg per iniezione, somministrata in una placca di Peyronie. Il volume ricostituito di Xiapex da somministrare nella placca è di 0,25 mL (per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6, Tabella 14). In presenza di più di una placca, l'iniezione deve essere effettuata solo nella placca responsabile della curvatura. Un trattamento completo consiste di un massimo di 4 cicli. Ogni ciclo di trattamento è costituito da due iniezioni di Xiapex e da una procedura di modellamento del pene. La seconda iniezione di Xiapex deve essere effettuata da 1 a 3 giorni dopo la prima. La procedura di modellamento del pene deve essere eseguita da 1 a 3 giorni dopo la seconda iniezione di ogni ciclo di trattamento. L’intervallo tra i cicli di trattamento è di circa sei settimane. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun adattamento della dose in quanto non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica a Xiapex nei pazienti con contrattura di Dupuytren e livelli di esposizione sistemica a Xiapex minimi e di breve durata nei pazienti con malattia di Peyronie. Complessivamente, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti adulti. Compromissione epatica Non è necessario alcun addattamento della dose in quanto non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica a Xiapex, nei pazienti con contrattura di Dupuytren e livelli minimi e di breve durata di esposizione sistemica a Xiapex, nei pazienti con malattia di Peyronie. Danno renale Non è necessario alcun adattamento della dose in quanto non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica a Xiapex nei pazienti con contrattura di Dupuytren e livelli minimi e di breve durata di esposizione sistemica a Xiapex, nei pazienti con malattia di Peyronie. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xiapex nella popolazione pediatrica di età compresa tra 0 e 18 anni nel trattamento della contrattura di Dupuytren. La malattia di Peyronie si manifesta esclusivamente in pazienti maschi adulti e quindi non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xiapex nella popolazione pediatrica di età compresa tra 0 e 18 anni nel trattamento della malattia di Peyronie. Modo di somministrazione Uso intralesionale. Xiapex deve essere ricostituito con il solvente contenuto nella confezione e nella quantità indicata, prima dell’iniezione intralesionale (vedere paragrafo 6.6). Utilizzare una siringa graduata monouso con tacche da 0,01 mL e ago fisso con calibro 27 di 12 o 13 mm (non forniti), per prelevare il volume di soluzione ricostituita. Una piccola quantità di soluzione ricostituita resterà nel flaconcino. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Contrattura di Dupuytren Procedura d’iniezione La somministrazione di un anestetico locale prima dell’iniezione di Xiapex nella corda di Dupuytren non è raccomandato, perché potrebbe interferire con un adeguato posizionamento dell’ago per l’iniezione. L’articolazione da trattare (metacarpofalangea [MP] o interfalangea prossimale [PIP]), deve essere confermata e il volume di solvente necessario per la ricostituzione viene determinato in base al tipo di articolazione (un’articolazione PIP richiede un volume minore di preparazione iniettabile). È obbligatorio attenersi alla procedura d’iniezione descritta in dettaglio nel foglio illustrativo e nel materiale informativo per il medico. I pazienti devono essere istruiti a: • ritornare dal medico approssimativamente 24 - 72 ore dopo l’iniezione, per un esame della mano in cui è stata effettuata l’iniezione e per effettuare una procedura di estensione del dito che induca la rottura della corda. • non flettere o estendere le dita della mano in cui è stata effettuata l’iniezione per ridurre lo stravaso di Xiapex all’esterno della corda fino al completamento della procedura di estensione del dito. • non tentare in nessun momento di rompere la corda in cui è stata effettuata l’iniezione con un’automanipolazione. • tenere sollevata il più possibile la mano in cui è stata effettuata l’iniezione fino al giorno successivo alla procedura di estensione del dito. Procedura di estensione del dito Si deve controllare se la contrattura si è risolta in occasione della visita di “follow up”, approssimativamente 24 - 72 ore dopo l’iniezione. Nel caso la contrattura della corda permanga, effettuare una procedura di estensione passiva del dito per tentare di rompere la corda. Durante la procedura di estensione del dito può essere effettuata, se necessario, un’anestesia locale. Con il polso del paziente in posizione flessa, si deve applicare una trazione moderata sulla corda in cui è stata effettuata l’iniezione estendendo il dito per circa 10-20 secondi. Per le corde che interessano l’articolazione PIP, si deve effettuare la procedura di estensione del dito quando l’articolazione MP è in posizione flessa. Se la prima procedura di estensione del dito non determina la rottura della corda, è possibile effettuare un secondo e un terzo tentativo a intervalli di 5-10 minuti. Si raccomanda di effettuare un massimo di 3 tentativi di rottura della corda in ogni articolazione interessata. Se dopo 3 tentativi di estensione non si è ottenuta la rottura della corda, è possibile fissare una visita medica di “follow up” circa 4 settimane dopo l’iniezione. Se a questa visita di controllo la contrattura della corda persiste, si possono effettuare un’ulteriore iniezione e un’ulteriore procedura di estensione del dito. Dopo aver effettuato la/le procedura/e di estensione del dito ed aver applicato una stecca al dito del paziente (con l’articolazione trattata in massima estensione), i pazienti devono essere istruiti a: • Evitare di sottoporre la mano trattata ad attività faticose finché non diversamente indicato dal medico. • Applicare la stecca al momento di andare a letto, per un periodo di 4 mesi. • Eseguire una serie di esercizi di flessione ed estensione del dito, varie volte al giorno, per alcuni mesi. Malattia di Peyronie Procedura d’iniezione Se si desidera, può essere effettuata un’anestesia regionale (blocco penieno) o locale prima dell’iniezione di Xiapex. Negli studi clinici registrativi, il 30% circa dei pazienti è stato sottoposto a blocco penieno prima dell’iniezione. Nella placca di Peyronie, l’area da trattare va localizzata nel punto di massima concavità (o punto focale) del pene in erezione e contrassegnata con una penna chirurgica. Xiapex deve essere iniettato nella placca da trattare quando il pene è flaccido. È obbligatorio attenersi alla procedura d’iniezione descritta in dettaglio nel foglio illustrativo e nel materiale informativo per il medico. Procedura di modellamento del pene Il modellamento del pene aiuta a ridurre la deformità dovuta alla curvatura e a raddrizzare l’asse del pene. Alla visita medica di “follow up”, da effettuarsi da 1 a 3 giorni dopo la seconda iniezione di ogni ciclo di trattamento, il medico esperto deve effettuare una procedura di modellamento sul pene flaccido per stirare e allungare la placca trattata e rotta da Xiapex. Se si desidera, prima del modellamento può essere effettuata un’anestesia locale. Indossando i guanti, il medico deve afferrare la placca o la parte indurita del pene flaccido, prossimalmente e distalmente, a circa 1 cm dal sito d’iniezione. Si deve evitare di esercitare una pressione diretta sul sito d’iniezione. La placca trattata è utilizzata come fulcro per applicare una pressione costante con entrambe le mani, in modo da allungare e stirare la placca. L’obiettivo è piegare gradualmente il pene in direzione opposta alla curvatura, allungandolo fino al punto in cui si osserva una moderata resistenza. La pressione sul pene deve essere mantenuta per 30 secondi e quindi rilasciata per un periodo di riposo di 30 secondi, prima di ripetere la tecnica di modellamento del pene per un totale di 3 tentativi di modellamento di 30 secondi ciascuno. Oltre alla procedura di modellamento della placca del pene effettuata dal medico alla visita di ogni ciclo di trattamento, ai pazienti vanno fornite istruzioni sulla tecnica idonea da utilizzare per effettuare ogni giorno il modellamento del pene in modo autonomo nelle 6 settimane successive, secondo le istruzioni dettagliate fornite nel foglio illustrativo. Se la curvatura è inferiore a 15 gradi dopo il primo, secondo o terzo ciclo di trattamento o se il medico ritiene che un ulteriore trattamento non sia clinicamente indicato, il ciclo di trattamento successivo non deve essere effettuato. La sicurezza di più di un trattamento completo con Xiapex nella malattia di Peyronie non è nota.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Trattamento delle placche di Peyronie che coinvolgono l’uretra peniena, a causa di un potenziale rischio per questa struttura.

Reazioni allergiche Dopo l’iniezione di Xiapex potrebbe manifestarsi una grave reazione allergica e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per 30 minuti prima che lascino l’ospedale, in modo da controllare l’eventuale comparsa di segni o sintomi di una reazione allergica grave, per es., arrossamento o eruzione cutanea diffusi, gonfiore, sensazione di costrizione alla gola o difficoltà respiratoria. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi segni o sintomi. Devono essere disponibili misure d’emergenza per il trattamento di potenziali reazioni allergiche. In uno studio clinico effettuato dopo l’immissione in commercio, è stata osservata una reazione anafilattica in un paziente precedentemente esposto a Xiapex, per il trattamento della contrattura di Dupuytren, il che dimostra che dopo le iniezioni di Xiapex possono manifestarsi gravi reazioni, inclusa l’anafilassi. Alcuni pazienti con contrattura di Dupuytren hanno sviluppato anticorpi IgE contro il farmaco in quantità maggiori e titoli più elevati dopo le successive iniezioni di Xiapex. Nella fase in doppio cieco dei tre studi clinici controllati con placebo di fase III, condotti nella contrattura di Dupuytren, sono state osservate reazioni lievi (ad es., prurito) nel 17% dei pazienti trattati con Xiapex, dopo un massimo di 3 iniezioni. L’incidenza di prurito associato a Xiapex è aumentata dopo un numero maggiore di iniezioni di Xiapex, in pazienti con contrattura di Dupuytren. Nella fase in doppio cieco dei due studi clinici di fase III, controllati verso placebo, condotti nella malattia di Peyronie, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Xiapex (4%) ha manifestato prurito localizzato dopo un massimo di 4 cicli di trattamento (comprendenti fino a 8 iniezioni di Xiapex), in confronto ai pazienti trattati con placebo (1%). L’incidenza di casi di prurito associati a Xiapex è stata simile dopo ogni iniezione, indipendentemente dal numero di iniezioni effettuate. Rottura del tendine o altre gravi lesioni al dito/alla mano in cui viene effettuata l’iniezione nel trattamento della contrattura di Dupuytren Xiapex deve essere iniettato esclusivamente nella corda di Dupuytren. Poiché Xiapex induce la lisi del collagene, bisogna fare attenzione ad evitare di iniettare il farmaco nei tendini, nervi, vasi sanguigni o altre strutture della mano che contengono collagene. L’iniezione di Xiapex in strutture che contengono collagene può danneggiarle provocando possibili lesioni permanenti, quali la rottura dei tendini o lesioni ai legamenti. Si deve prestare attenzione quando si inietta Xiapex in corde che provocano una contrattura delle articolazioni PIP, perché gli studi clinici indicano un aumento del rischio di rottura dei tendini e di lesioni dei legamenti associato al trattamento delle contratture PIP con Xiapex. Questo aspetto è particolarmente importante per le corde situate nell’articolazione PIP del mignolo. Quando si inietta il farmaco in una corda che interessa un’articolazione PIP del mignolo, l’ago non deve essere introdotto per più di 2-3 mm di profondità e a non più di 4 mm distalmente alla piega digitale palmare. I pazienti devono essere istruiti ad attenersi alle istruzioni impartite per il trattamento (vedere paragrafo 4.2) e a contattare prontamente il proprio medico qualora abbiano problemi a piegare il dito una volta scomparso il gonfiore (sintomo di rottura del tendine). La maggior parte dei pazienti che presentano rottura o lesioni dei tendini/ligamenti è stata sottoposta con successo al trattamento chirurgico. Una diagnosi precoce, una pronta valutazione e un trattamento tempestivo sono importanti, perché la rottura dei tendini e le lesioni dei legamenti possono potenzialmente ripercuotersi sulla funzione globale della mano. I pazienti con contratture di Dupuytren che aderiscono alla cute possono presentare un rischio più elevato di lesioni cutanee dovute agli effetti farmacologici di Xiapex e alla procedura di estensione del dito sulla cute che ricopre la corda interessata dal trattamento. Successivamente alla immissione in commercio, sono stati segnalati casi di lacerazione cutanea dopo le procedure di estensione del dito, che hanno reso necessari innesti cutanei. I segni o sintomi che potrebbero indicare gravi lesioni al dito o alla mano trattati dopo l’iniezione o la manipolazione devono essere valutati tempestivamente, perché può rendersi necessario un intervento chirurgico. In uno studio controllato svolto successivamente alla immissione in commercio, è stata osservata una percentuale maggiore di lacerazioni cutanee dopo due iniezioni contemporanee nella stessa mano (vedere anche paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di necrosi delle dita che, in alcuni casi, hanno portato all’amputazione di alcune parti delle dita stesse. Possono avervi contribuito una riduzione preesistente della circolazione periferica (ad es. sindrome di Raynaud) e l’uso in questi pazienti di epinefrina in combinazione con anestetici locali (vedere anche paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di fratture delle falangi digitali dopo procedura di manipolazione delle dita. È necessario prestare cautela quando si effettuano procedure di estensione delle dita in pazienti con fragilità ossea, che potrebbe predisporre a fratture delle falangi digitali (ad es. in pazienti con osteopenia/osteoporosi). Dopo la manipolazione è raccomandato l’uso della diagnostica per immagini se si sviluppa deformità, dolore o aumento del gonfiore delle dita (vedere anche paragrafo 4.8). Rottura del corpo cavernoso (frattura del pene) o altre gravi lesioni al pene, nel trattamento della malattia di PeyronieL’iniezione di Xiapex in strutture contenenti collagene, come i corpi cavernosi del pene, può determinare danni a tali strutture e possibili lesioni come la rottura del corpo cavernoso (frattura del pene). Pertanto, Xiapex deve essere iniettato esclusivamente nella placca di Peyronie e si deve prestare attenzione a non iniettare il medicinale nell’uretra, nei nervi, nei vasi sanguigni, nei corpi cavernosi o in altre strutture del pene contenenti collagene. La rottura del corpo cavernoso è stata segnalata come reazione avversa grave dopo l’iniezione di Xiapex in 5 pazienti su 1.044 (0,5%), negli studi clinici controllati e non controllati condotti nella malattia di Peyronie. In altri pazienti trattati con Xiapex (9 su 1.044; 0,9%), è stata osservata una combinazione di ecchimosi o ematoma penieno, improvvisa detumescenza del pene e/o un rumore o una sensazione di “scoppio” nel pene e, in questi casi, la diagnosi di rottura del corpo cavernoso non può essere esclusa. È stato osservato anche un grave ematoma penieno, quale reazione avversa in 39 pazienti su 1.044 (3,7%), negli studi clinici controllati e non controllati condotti nella malattia di Peyronie. I medici devono consigliare al paziente di attendere almeno 4 settimane dopo la seconda iniezione di un ciclo di trattamento prima di riprendere l’attività sessuale, prestando attenzione a che l’eventuale dolore e gonfiore siano cessati, e di prestare attenzione quando riprendono l’attività sessuale. I segni o sintomi che potrebbero rispecchiare gravi lesioni al pene devono essere esaminati tempestivamente per valutare l’eventuale presenza di una rottura del corpo cavernoso o di un grave ematoma del pene, che potrebbero richiedere un intervento chirurgico. Uso in pazienti con disturbi della coagulazione Xiapex deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della coagulazione o che assumono anticoagulanti. Nei tre studi condotti in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III, condotti nella contrattura di Dupuytren, nel 73% dei pazienti trattati con Xiapex, sono state osservate ecchimosi o contusioni e, nel 38% dei casi, emorragia al sito di iniezione. Nei due studi di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti nella malattia di Peyronie, il 65,5% dei pazienti trattati con Xiapex ha sviluppato un ematoma del pene e il 14,5% ha sviluppato un'ecchimosi del pene. Non sono note l’efficacia e la sicurezza di Xiapex nei pazienti che assumono medicinali anticoagulanti, ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die. Non è raccomandato l’uso di Xiapex in pazienti che assumono anticoagulanti (ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die), entro 7 giorni dalla somministrazione di Xiapex. Immunogenicità Come con tutti i prodotti medicinali a base di proteine non umane, i pazienti potrebbero sviluppare anticorpi alla proteina terapeutica. Durante gli studi clinici, a diversi tempi sono stati esaminati campioni ematici di pazienti con contrattura di Dupuytren e malattia di Peyronie per verificare la presenza di anticorpi alle componenti proteiche del prodotto medicinale (AUX-I e AUX-II). Negli studi clinici condotti nella contrattura di Dupuytren, al giorno 30° dalla prima iniezione, sono stati rilevati anticorpi circolanti anti-AUX-I nel 92% dei pazienti e anticorpi anti-AUX-II nell’86% dei pazienti. Cinque anni dopo l’iniezione iniziale di Xiapex, rispettivamente il 92,8% e il 93,4% dei soggetti è risultato sieropositivo agli anticorpi anti-AUX-I e anti-AUX-II. Pressoché tutti i pazienti avevano titoli positivi per gli anticorpi anti-AUX-I (97,9%) e anti-AUX-II (97,5%), 60 giorni dopo due iniezioni contemporanee. Negli studi clinici sulla malattia di Peyronie, 6 settimane dopo il primo ciclo di trattamento con Xiapex, il 75% circa dei pazienti presentava anticorpi diretti contro AUX-I e il 55% circa dei pazienti presentava anticorpi diretti contro AUX-II. Sei settimane dopo l’ottava iniezione di Xiapex (quarto ciclo di trattamento), >99% dei pazienti trattati con Xiapex ha sviluppato titoli elevati di anticorpi diretti sia contro AUX-I che contro AUX-II. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati studiati su un sottogruppo di 70 campioni selezionati in modo da essere rappresentativi delle risposte anticorpali con anticorpi leganti ad alto e basso titolo, alla settimana 12° di trattamento. Per ogni soggetto per il quale è stato scelto un campione della settimana 12°, i campioni corrispondenti delle settimane 6°, 18°, 24° e 52° sono stati analizzati per verificare se anch’essi fossero positivi agli anticorpi leganti. Anticorpi neutralizzanti diretti contro AUX-I o AUX-II sono stati riscontrati, rispettivamente, nel 60% e 51,8% dei pazienti esaminati. Cinque anni dopo l'iniezione iniziale di Xiapex, la maggior parte dei soggetti (>90%) è risultata sieropositiva agli anticorpi anti-AUX-I e anti-AUX-II. La sieropositività agli anticorpi neutralizzanti anti-AUX-I e anti-AUX-II è stata, inoltre, mantenuta. Nei pazienti trattati per queste due indicazioni non è stata osservata alcuna correlazione evidente tra la frequenza di comparsa anticorpi, il titolo anticorpale o le proprietà neutralizzanti, rispetto alla risposta clinica o alle reazioni avverse. Poiché gli enzimi di Xiapex presentano un’omologia di sequenza con le metalloproteinasi di matrice (MMP) umane, gli anticorpi antifarmaco (ADA) potrebbero teoricamente interferire con le MMP umane. Non è stato osservato alcun problema di sicurezza correlato all’inibizione delle MMP endogene, in particolare nessun evento avverso che indicasse lo sviluppo o l’esacerbazione di malattie autoimmuni o l’insorgenza di sindrome muscoloscheletrica. Benché in base ai dati di sicurezza attualmente disponibili non vi siano evidenze cliniche dello sviluppo di sindrome muscoloscheletrica, in seguito a somministrazione di Xiapex, tale evento non può essere escluso. Se tale sindrome dovesse svilupparsi, la sua insorgenza è progressiva ed è caratterizzata da uno o più dei seguenti segni e sintomi: artralgia, mialgia, rigidità articolare, rigidità delle spalle, edema delle mani, fibrosi palmare e ispessimento o formazione di noduli a livello tendineo. Interventi chirurgici post-trattamento Non è noto quale sia l’impatto del trattamento con Xiapex su un eventuale e successivo intervento chirurgico, qualora necessario. Condizioni/malattie particolari del pene non esaminate in studi clinici Non è stato studiato il trattamento con Xiapex in pazienti con placca calcificata che avrebbe potuto interferire con la tecnica d’iniezione, curvatura ventrale del pene in presenza o assenza di ipospadia, trombosi dell’arteria e/o della vena dorsale del pene, infiltrazione da parte di una massa benigna o maligna che determina una curvatura del pene, infiltrazione da parte di un agente infettivo, come nel caso del linfogranuloma venereo, curvatura ventrale per qualsiasi causa e isolata deformazione a clessidra del pene; pertanto, in tali pazienti, il trattamento deve essere evitato. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Non sono stati condotti studi clinici formali d’interazione tra Xiapex ed altri medicinali. In seguito ad iniezione di una singola dose di Xiapex non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica nei pazienti con contrattura di Dupuytren, ma solo livelli minimi e di breve durata, di esposizione sistemica a Xiapex, nei pazienti con malattia di Peyronie. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’incidenza di eventi avversi dopo trattamento con Xiapex, in base alla gravità della disfunzione erettile al basale o del contemporaneo uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (phosphodiesterase type 5, PDE5). Benché non vi siano prove cliniche di interazione tra antibiotici tetraciclinici e antraciclinici/antrachinolonici e i derivati dell’antrachinone e Xiapex, tali sostanze hanno mostrato in vitro, di inibire la degradazione del collagene mediata dalle metalloproteinasi di matrice, a concentrazioni farmacologicamente rilevanti. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Xiapex in pazienti che hanno assunto antibiotici tetraciclinici (ad es., doxiciclina) nei 14 giorni precedenti la somministrazione di Xiapex.

Contrattura di Dupuytren Riassunto del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequentemente riportati durante gli studi clinici con Xiapex (272 pazienti su 409 hanno ricevuto fino a tre singole iniezioni di Xiapex e 775 pazienti hanno ricevuto due iniezioni contemporanee nella stessa mano), riguardavano reazioni locali al sito di iniezione, quali edema periferico (localizzato al sito di iniezione), contusione (inclusa l’ecchimosi), emorragia al sito di iniezione e dolore al sito di iniezione. Le reazioni molto comuni, verificatesi nella grande maggioranza dei pazienti, e che hanno interessato il sito di iniezione, sono state per la maggior parte di gravità da lieve a moderata e in genere sono scomparse entro 1-2 settimane dalla somministrazione. Sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al prodotto, quali rottura del tendine (6 casi), tendinite (1 caso), altre lesioni dei legamenti (2 casi) e sindrome da dolore regionale complesso (1 caso). In un paziente precedentemente trattato con Xiapex è stata segnalata una reazione anafilattica (1 caso). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono riportati gli eventi avversi in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono riportati in ordine decrescente di gravità. Gli eventi avversi tratti dal programma di studi clinici sono insorti durante gli studi di fase III in doppio cieco, controllati con placebo, sul trattamento della contrattura di Dupuytren, in pazienti adulti con corda palpabile (AUX-CC-857, AUX-CC-859) e durante gli studi clinici successivi alla immissione in commercio (AUX-CC-864, AUX-CC-867), su due iniezioni contemporanee nella stessa mano. Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni			Cellulite in sede di iniezione, Linfangite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfoadenopatia	Dolore linfonodale	Trombocitopenia, Linfoadenite
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, Reazione anafilattica
Disturbi psichiatrici			Disorientamento, Agitazione, Insonnia, Irritabilità, Irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Parestesia, Ipoestesia, Sensazione di bruciore, Capogiri, Cefalea	Sindrome da dolore regionale complesso, Monoplegia, Sincope vasovagale, Tremore, Iperestesia
Patologie dell'occhio			Edema palpebrale
Patologie vascolari			Ematoma, Ipotensione,
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, Iperventilazione
Patologie gastrointestinali		Nausea	Diarrea, Vomito, Dolore addominale superiore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Ecchimosi	Vescicole ematichea, Vescicole, Eruzione cutanea, Eritema, Iperidrosi	Eruzione maculare o eritematosa, Eczema, Gonfiore del viso, Patologie della cute come esfoliazione, lesioni, dolore, tensione, scolorimento o croste ematiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore agli arti	Artralgia, Massa ascellare, Tumefazione articolare, Mialgia	Dolore della parete toracica, all’inguine, al collo o alle spalle, Fastidio o rigidità muscoloscheletrica, rigidità o crepitazione articolare, Fastidio all’arto, Tendinite, Spasmi muscolari o debolezza muscolare
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Dolorabilità mammaria, Ipertrofia mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema perifericoc, Emorragia, dolore o gonfiore al sito di iniezione, Dolorabilità	Dolore ascellare, Infiammazione, Calore, eritema, infiammazione, vescicole o prurito al sito di iniezione, Gonfiore	Gonfiore localizzato, Piressia, Dolore, Fastidio, Affaticamento, Sensazione di caldo, Malattia simil-influenzale, Reazione in sede di iniezione, malessere, irritazione, anestesia, desquamazione, nodulo o scolorimento, Intolleranza al freddo delle dita trattate
Esami diagnostici			Linfonodo palpabile, Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi, Aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Lacerazione cutaneaa,b	Rottura del tendine, Traumatismo di legamento, Traumatismo dell’arto, Ferita aperta, Deiscenza della ferita	Necrosi digitaled, Frattura digitaled

^a. segnalato con incidenza maggiore (molto comune) nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni contemporanee di Xiapex nella stessa mano, in confronto ai soggetti trattati con un massimo di tre singole iniezioni negli studi registrativi di fase 3, controllati verso placebo, nella contrattura di Dupuytren. ^b. “lacerazione cutanea” include “lacerazione in sede di iniezione” e “lacerazione” ^c. “edema periferico” include “edema in sede di iniezione” ed “edema” ^d. vedere anche paragrafo 4.4 L’incidenza di lacerazione cutanea (29,1%) è stata maggiore nei soggetti trattati con due iniezioni contemporanee di Xiapex nello studio clinico con controllo storico AUX-CC-867, in confronto ai soggetti trattati con un massimo di tre singole iniezioni negli studi registrativi di fase 3, controllati verso placebo, nella contrattura di Dupuytren (CORD I e CORD II) (8,8%). La maggior parte delle lacerazioni cutanee si è verificata il giorno della manipolazione. Una maggiore incidenza di lacerazione cutanea potrebbe essere attribuibile a procedure di estensione del dito più energiche nei pazienti sottoposti ad anestesia della mano. Nello studio AUX-CC-867, la maggior parte dei soggetti (85%) ha ricevuto un’anestesia locale prima della procedura di estensione del dito. Per quanto riguarda il tipo di eventi avversi segnalati, non sono state riscontrate altre differenze clinicamente rilevanti tra due iniezioni contemporanee di Xiapex nella stessa mano e un massimo di tre singole iniezioni di Xiapex (la maggior parte degli eventi avversi era cioè localizzata all'estremità trattata e con intensità da lieve a moderata). Il profilo di sicurezza globale è stato simile, indipendentemente da quando è stata effettuata la procedura di estensione del dito dopo l’iniezione (cioè, 24 ore, 48 ore e ≥72 ore dopo l’iniezione), nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni contemporanee di Xiapex nello studio AUX-CC-867. Malattia di Peyronie Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo è stato simile nei due studi di fase 3 condotti in doppio cieco, controllati verso placebo (832 pazienti di sesso maschile, 551 pazienti hanno ricevuto Xiapex) e in uno studio di fase 3 in aperto (189 pazienti di sesso maschile), condotto sui pazienti che in precedenza avevano ricevuto un placebo negli studi controllati. Nei due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo, la maggior parte delle reazioni avverse erano costituite da eventi locali a carico del pene e dell’inguine; la maggior parte di questi eventi era di entità lieve o moderata e per lo più (79%) si è risolta entro 14 giorni dopo l’iniezione. Il profilo delle reazioni avverse è stato simile dopo ogni iniezione, indipendentemente dal numero di iniezioni effettuate. Le reazioni avverse al medicinale segnalate più frequentemente (≥25%), durante gli studi clinici controllati su Xiapex, sono state ematoma del pene, gonfiore del pene e dolore al pene. Un ematoma severo del pene, comprendente un ematoma severo alla sede d’iniezione, è stato segnalato con una frequenza “molto comune”. Negli studi clinici controllati e non controllati, condotti con Xiapex, nella malattia di Peyronie, sono state segnalate “non comunemente”, la rottura del corpo cavernoso e altre gravi lesioni del pene (vedere paragrafo 4.4). Un rumore di scoppio o una sensazione di scoppio nel pene, talvolta descritto come uno “scatto” o “schiocco”, a volte accompagnato da detumescenza, ematoma e/o dolore, è stato segnalato in 73/551 (13,2%) pazienti trattati con Xiapex e in 1/281 (0,3%) pazienti trattati con placebonegli studi 1 e 2 combinati. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse segnalate nel programma clinico sono quelle osservate negli studi di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo. Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni			Micosi cutanea, Infezione, Infezione delle vie aeree superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico			Dolore linfonodale, Eosinofilia, Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità a farmaci, Reazione anafilattica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Ritenzione di liquidi
Disturbi psichiatrici			Sogni anormali, Depressione, Inibizione sessuale
Patologie del sistema nervoso			Cefalea, Capogiri, Disgeusia, Parestesia, Sensazione di bruciore, Iperestesia, Ipoestesia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Tinnito
Patologie cardiache			Tachicardia
Patologie vascolari			Ematoma, Ipertensione, Emorragia, Linfoangiopatia, Tromboflebite superficiale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Tosse
Patologie gastrointestinali			Distensione dell’addome, Stitichezza,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Vescicole ematiche, Alterazione del colore della cute	Eritema, Ulcerazione del pene, Esantema eritematoso, Sudorazione notturna patologia della cute, nodulo, granuloma, vescicola, irritazione o edema, Disturbo della pigmentazione, Iperpigmentazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Dolore alla schiena, al pube o all’inguine, Patologia dei legamenti, Dolore al legamento, Fastidio muscolo-scheletrico
Patologie renali e urinarie			Disuria, Urgenza della minzione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Ematomaa, gonfioreb, dolorec o ecchimosid al pene	Vescicola del pene, Prurito genitale, Erezione dolorosa, Disfunzione erettile Dispareunia Eritema del pene	Aderenza del pene, Patologia del pene, Progressione della malattia di Peyronie, Disfunzione sessuale, Eritema scrotale, Fastidio ai genitali, Emorragia genitale, Dolore pelvico, Ridotte dimensioni del pene, Trombosi della vena peniena, Edema scrotale, Dolore scrotale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Vesciche o prurito in sede di iniezione Edema localizzato Nodulo Dolore sovrapubico	Sensazione di caldo Reazione o alterazione del colore in sede di iniezione Piressia Gonfiore Astenia Brividi Cisti Indurimento Malattia simil-influenzale Edema Secrezione Dolorabilità
Esami diagnostici			Aumento della glicemia Aumento della pressione sistolica Aumento della temperatura corporea
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Dolore procedurale	Frattura del pene Lacerazione cutanea Ferita aperta Ematoma scrotale Lesione articolare Lesione al pene

^a Sono inclusi: ematoma nel sito di iniezione ed ematoma del pene sono stati segnalati con il termine lividura del pene o lividura in sede di iniezione, nell’87% dei pazienti.^b Sono inclusi: tumefazione in sede di iniezione, edema del pene, tumefazione del pene, tumefazione locale, gonfiore scrotale ed edema in sede di iniezione. ^c Sono inclusi: dolore in sede di iniezione, dolore al pene e fastidio in sede di iniezione. ^d Sono inclusi: contusione, ecchimosi, emorragia del pene ed emorragia in sede di iniezione. * Segnalato in uno studio clinico effettuato dopo l’immissione in commercio in un paziente precedentemente esposto a Xiapex per il trattamento della contrattura di Dupuytren. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e fertilità Non esistono dati clinici relativi a donne in gravidanza trattate con Xiapex. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda fertilità, gravidanza e sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi negli animali sullo sviluppo peri- e post-natale in quanto gli studi di farmacocinetica nell’uomo hanno mostrato che non è possibile quantificare i livelli di Xiapex nella circolazione sistemica, in seguito all’iniezione in una corda di Dupuytren (vedere paragrafo 5.1). Dopo somministrazioni ripetute, i pazienti sviluppano anticorpi antifarmaco, la cui reattività crociata con le MMP endogene coinvolte nella gravidanza e il travaglio non può essere esclusa. Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani durante il parto e sullo sviluppo postnatale. Pertanto, l’uso di Xiapex non è raccomandato durante la gravidanza e il trattamento deve essere rinviato a dopo il parto. La malattia di Peyronie si manifesta esclusivamente in pazienti maschi adulti e quindi non esiste alcuna informazione specifica per un uso nelle donne. In pazienti maschi, bassi livelli di Xiapex sono risultati quantificabili nel plasma e valutabili per un massimo di 30 minuti, dopo la somministrazione di Xiapex nella placca del pene di pazienti con malattia di Peyronie (vedere paragrafo 5.2). Allattamento Non è noto se la collagenasi di Clostridium histolyticum sia escreta nel latte materno. Occorre usare cautela quando si somministra Xiapex a una donna durante l’allattamento.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ciascun flaconcino di polvere contiene 0,9 mg di collagenasi di Clostridium histolyticum*. *Formulazione composta da due enzimi di collagenasi co-espressi e prodotti dalla fermentazione anaerobica di un ceppo fenotipicamente selezionato del batterio Clostridium histolyticum. Eccipienti con effetti noti Sodio iniettato per articolazione nel trattamento della contrattura di Dupuytren: Articolazioni metacarpofalangee (MP): 0,9 mg. Articolazioni interfalangee prossimali (PIP): 0,7 mg. Sodio iniettato per placca nel trattamento della malattia di Peyronie: 0,9 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Trometamolo Acido cloridrico 2,4% p/p (per l’aggiustamento del pH) Solvente Calcio cloruro diidrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

La somministrazione di Xiapex a dosi superiori a quelle raccomandate potrebbe essere associata ad un aumento delle reazioni locali presso il sito di iniezione. In caso di sovradosaggio, si devono avviare le necessarie misure standard di supporto e un trattamento sintomatico.