Xgeva 120 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - flaconcino (vetro) - 1,7 ml 1 flaconcino

XGEVA deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario. Posologia La supplementazione di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno è necessaria in tutti i pazienti, tranne nel caso in cui sia presente ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con XGEVA deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente. Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso La dose raccomandata è 120 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Tumore a cellule giganti dell’osso La dose raccomandata di XGEVA è 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio, con ulteriori dosi da 120 mg ai giorni 8 e 15 di trattamento nel primo mese di terapia. I pazienti nello studio di fase II che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti dell’osso hanno ricevuto ulteriori 6 mesi di trattamento dopo l’intervento chirurgico, come previsto dal protocollo di studio. I pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell’osso devono essere valutati ad intervalli regolari per determinare se continuano a trarre beneficio dal trattamento. Nei pazienti nei quali la malattia è controllata da XGEVA, l’effetto dell’interruzione o della sospensione del trattamento non è stato valutato, tuttavia i dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto rebound a seguito della sospensione del trattamento. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, 4.8 e 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani (età ≥ 65 anni) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di XGEVA non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (età < 18) ad eccezione degli adolescenti (di età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. XGEVA non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età < 18) ad eccezione degli adolescenti (di età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso (vedere paragrafo 4.4). Trattamento di adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile o nei quali la resezione chirurgica può provocare severa morbidità: la posologia è la stessa usata per gli adulti. In studi condotti su animali, l’inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata all’inibizione della crescita ossea ed alla mancata eruzione dentale e questi cambiamenti si sono rivelati parzialmente reversibili dopo l’interruzione dell’inibizione di RANKL (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Per uso sottocutaneo. Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4). Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

Supplemento di Calcio e Vitamina D È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in caso di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2). Ipocalcemia L’ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell’inizio della terapia con XGEVA. L’ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di XGEVA, entro le due settimane successive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per i sintomi). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere considerato durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l’ipocalcemia, o se diversamente indicato sulla base della condizione clinica del paziente. I pazienti devono essere incoraggiati a riferire i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa ipocalcemia durante la somministrazione di XGEVA, si rendono necessari un ulteriore supplemento di calcio e un monitoraggio addizionale. Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente. Compromissione renale I pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di compromissione renale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio è particolarmente importante in questi pazienti. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) ONJ è stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con XGEVA (vedere paragrafo 4.8). L’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab. I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ: • la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo. • tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo. • terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo. • scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali). Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di XGEVA. La gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell’ONJ. L’interruzione temporanea del trattamento con XGEVA deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio. Fratture atipiche del femore Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbilità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata l’interruzione della terapia con XGEVA, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere avvertiti di riferire l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta. Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e nei pazienti con apparato scheletrico in crescita Ipercalcemia clinicamente significativa che richieda il ricovero in ospedale e complicata da lesione renale acuta è stata riportata in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati con XGEVA dopo settimane-mesi successivi all'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipercalcemia, considerare la valutazione periodica del calcio nel siero e valutare di nuovo le necessità di supplementazione di calcio e vitamina D del paziente (vedere paragrafo 4.8). XGEVA non è raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2). Ipercalcemia clinicamente significativa è stata riportata anche in questo gruppo di pazienti dopo settimane-mesi successivi all’interruzione del trattamento. Altri I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per le indicazioni di osteoporosi). I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati contemporaneamente con i bifosfonati. La degenerazione a malattia maligna del tumore a cellule giganti dell’osso o la progressione metastatica della malattia sono eventi non frequenti e rappresentano un rischio noto nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. I pazienti devono essere monitorati per segni radiologici di malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati clinici disponibili non suggeriscono un rischio aumentato di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso trattati con XGEVA. Avvertenze per gli eccipienti Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 120 mg, cioè è praticamente "senza sodio".

Non sono stati effettuati studi di interazione. Negli studi clinici, XGEVA è stato somministrato in associazione a trattamenti anti-tumorali standard ed in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non vi sono state alterazioni cliniche rilevanti nella concentrazione sierica minima e nella farmacodinamica di denosumab (N-telopeptide urinario aggiustato per la creatinina, uNTx/Cr) dovute alla terapia ormonale e/o alla chemioterapia concomitante o ad una precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza generale è coerente in tutte le indicazioni approvate per XGEVA. L’ipocalcemia è stata riportata molto comunemente in seguito alla somministrazione di XGEVA per lo più entro le prime 2 settimane. L’ipocalcemia può essere severa e sintomatica (vedere paragrafo 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. Le reazioni avverse più comuni con XGEVA sono dolore muscoloscheletrico. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate) sono stati osservati comunemente in pazienti trattati con XGEVA. Tabella delle reazioni avverse Per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in quattro studi clinici di fase III, due di fase II e nell’ambito postmarketing è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riportate in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell’osso

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categoria di Frequenza	Reazioni avverse
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Nuovo tumore primitivo¹
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità al farmaco¹
	Raro	Reazione anafilattica¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Ipocalcemia1, 2
	Comune	Ipofosfatemia
	Non comune	Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto Comune	Diarrea
	Comune	Estrazione dentale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Iperidrosi
	Non comune	Eruzioni lichenoidi da farmaci¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico¹
	Comune	Osteonecrosi della mandibola/mascella¹
	Non comune	Frattura atipica del femore¹
	Non nota	Osteonecrosi del canale uditivo esterno3,4

¹ Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate ² Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali ³ Vedere paragrafo 4.4 ⁴ Effetto di classe Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipocalcemia Negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) è stata osservata una maggiore incidenza di ipocalcemia tra i soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico. La più alta incidenza di ipocalcemia è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. L’ipocalcemia è stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nell’1,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nello 0,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico. In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, è stata riportata l’ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con XGEVA e nell’1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, l’ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato considerato grave. Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) Negli studi clinici, l’incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ è stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con XGEVA con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti con un’anamnesi di ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici. Una maggiore incidenza di ONJ tra soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico è stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La più alta incidenza di ONJ è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’incidenza aggiustata per paziente-anno di ONJ confermata nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) è stata 2,0 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno ed in seguito 4,5. Il tempo mediano per l’ONJ è stato di 18,7 mesi (range: 1 - 44). Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, l’ONJ è stata confermata nell’1,8% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 - 40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio dentale. La maggior parte dei soggetti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia. Gli studi clinici su pazienti con cancro al seno o alla prostata includevano una fase di estensione del trattamento con XGEVA (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range: 0,1 - 67,2). L’ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro al seno e cancro alla prostata durante la fase di estensione del trattamento. L’incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,7 durante il secondo anno e di 4,6 successivamente. Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (range: 4 - 53). Uno studio osservazionale, retrospettivo, non randomizzato su 2.877 pazienti con cancro trattati con XGEVA o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia ha mostrato che le proporzioni di incidenza a 5 anni di ONJ clinicamente confermata erano del 5,7% (IC al 95%: 4,4- 7,3; tempo di follow-up mediano di 20 mesi [range 0,2 - 60]) in una coorte di pazienti in trattamento con XGEVA e dell'1,4% (IC al 95%: 0,8- 2,3; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,1 - 60]) in una coorte separata di pazienti in trattamento con acido zoledronico. La proporzione di incidenza a 5 anni di ONJ in pazienti che passavano dal trattamento con acido zoledronico al trattamento con XGEVA era del 6,6% (IC al 95%: 4,2- 10,0; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,2 - 60]). In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale XGEVA non è indicato), con un’esposizione al trattamento più lunga fino a 7 anni, l’incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,0 nel secondo anno e di 7,1 successivamente. In uno studio clinico di fase II in aperto, a lungo termine in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso (studio 6, vedere paragrafo 5.1), l’ONJ è stata confermata nel 6,8% dei pazienti, incluso un adolescente (numero mediano di 34 dosi; range 4 - 116). Al completamento dello studio, il tempo mediano nello studio, compresa la fase di follow-up per la sicurezza, è stato di 60,9 mesi (range: 0 - 112,6). L’incidenza di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata complessivamente di 1,5 per 100 pazienti-anno (0,2 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 1,5 nel secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 successivamente). Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 41 mesi (range: 11 - 96). Reazioni di ipersensibilità al farmaco Durante l’utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con XGEVA sono stati riportati eventi di ipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche. Fratture atipiche del femore Nel programma di sviluppo clinico, le fratture femorali atipiche sono state riportate con frequenza non comune nei pazienti trattati con XGEVA e il rischio aumentava con una durata del trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Dolore muscoloscheletrico Nell’ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei pazienti trattati con XGEVA. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato all’interruzione del trattamento è stato non comune. Nuovo tumore primitivo Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’insorgenza di un nuovo tumore primitivo è stata riportata in 54/3691 (1,5%) pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 13,8 mesi; range: 1,0 - 51,7) e 33/3688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; range: 1,0 - 50,8). L’incidenza cumulativa a un anno è stata dell’1,1% per denosumab e dello 0,6% per l’acido zoledronico, rispettivamente. Non è stato rilevato alcun pattern correlato al trattamento né per singoli tumori né per raggruppamenti di neoplasie. Eruzioni lichenoidi da farmaci Nell’ambito post-marketing, nei pazienti sono state riportate eruzioni lichenoidi da farmaci (ad esempio reazioni simil-lichen planus). Popolazione pediatrica XGEVA è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 28 adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di eventi avversi appare essere simile a quello negli adulti. Ipercalcemia clinicamente significativa dopo interruzione del trattamento è stata riportata in ambito post-marketing in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) senza un tumore in stadio avanzato o sottoposti a dialisi, vi è stato un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con XGEVA è maggiore con l’aumento del grado di compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il 19% dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e il 63% dei pazienti sottoposti a dialisi hanno sviluppato ipocalcemia nonostante la supplementazione di calcio. L’incidenza complessiva di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%. Conseguenti innalzamenti dei livelli dell’ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un’adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

Gravidanza I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di XGEVA non è raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con XGEVA e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che eventuali effetti di XGEVA siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l’avanzare della gravidanza, con una maggiore quantità che viene trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Studi condotti su topi knockout suggeriscono che l’assenza del RANKL durante la gravidanza può interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento con latte materno o dalla terapia con XGEVA, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 mL di soluzione (70 mg/mL). Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche da criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti Ogni 1,7 mL di soluzione contiene 78 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido acetico glaciale* Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)* Sorbitolo (E420) Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili * Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, XGEVA è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg alla settimana per 3 settimane.