Xermelo 250 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvtc/ptfe/pvc/al) 90 compresse

Posologia La dose raccomandata è di 250 mg tre volte al giorno (tid). In base ai dati attualmente disponibili, la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. Si raccomanda di rivalutare il beneficio della continuazione della terapia in un paziente che non risponda entro questo periodo di tempo. Sulla base dell’alta variabilità inter-individuale osservata, non può essere escluso l’accumulo in una sottopopolazione di pazienti con sindrome carcinoide. Pertanto l’assunzione di dosi maggiori non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Dosi dimenticate In caso di una dose dimenticata, i pazienti devono assumere la dose successiva all'orario successivo pianificato. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesta una modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa, che non richiedono dialisi (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda come misura precauzionale che i pazienti con insufficienza renale severa siano monitorati per i segni di ridotta tollerabilità. L’uso di Xermelo non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono dialisi (eGFR<15mL/min richiede dialisi) in quanto l’efficacia e la sicurezza di Xermelo in questi pazienti non sono state stabilite. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child Pugh A), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg due volte al giorno, secondo la tollerabilità. In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child Pugh B), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg una volta al giorno, secondo la tollerabilità. L'uso di telotristat non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child Pugh C) perché non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non vi è un rilevante utilizzo di telotristat nella popolazione pediatrica per l'indicazione di sindrome carcinoide. Modo di somministrazione Uso orale Xermelo deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Innalzamento degli enzimi epatici Nel corso di studi clinici si sono osservati innalzamenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Se clinicamente indicato, si raccomanda il monitoraggio di laboratorio degli enzimi epatici prima e durante la terapia con telotristat. In pazienti con compromissione epatica, è raccomandato il continuo monitoraggio degli eventi avversi e del peggioramento della funzionalità epatica. Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione epatica devono essere eseguiti i test pergli enzimi epatici e la terapia con telotristat deve essere sospesa se si sospetta un danno epatico. La terapia con telotristat non deve essere ripresa a meno che il danno epatico non possa essere associato ad un’altra causa. Stipsi Telotristat riduce la frequenza delle evacuazioni. È stata segnalata stipsi nei pazienti che utilizzano una dose più elevata (500 mg). I pazienti devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni e sintomi di stipsi. Se si sviluppa stipsi, sarà necessario rivalutare l'uso di telotristat e di altre terapie concomitanti che hanno effetti sulla motilità intestinale. Disturbi depressivi Nel corso delle sperimentazioni cliniche e successivamente all’immissione in commercio, in alcuni pazienti trattati con telotristat sono stati segnalati depressione, umore depresso e interesse ridotto (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di riferire al medico qualsiasi sintomo di depressione, umore depresso e interesse ridotto. Intolleranza al lattosio Xermelo contiene lattosio anidro come eccipiente. I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto di altri medicinali su Xermelo Octreotide a breve durata d'azione La co-somministrazione di octreotide a breve durata d’azione con Xermelo diminuisce significativamente l’esposizione sistemica di telotristat etile ed il suo metabolita attivo telotristat (vedere paragrafo 5.2). Se è necessario il trattamento combinato di Xermelo con octreotide a breve durata, quest’ultimo deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la somministrazione di Xermelo. Inibitori della carbossilesterasi (CES) In vitro loperamide ha causato una diminuzione <30% nella formazione del metabolita attivo telotristat. In studi clinici di fase 3, telotristat è stato abitualmente somministrato in associazione a loperamide, senza nessuna evidenza di problematiche di sicurezza. Effetto di Xermelo su altri medicinali Substrati del CYP2B6 Telotristat ha indotto CYP2B6 in vitro (vedere paragrafo 5.2). L'uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l'efficacia dei medicinali che sono substrati del CYP2B6 (per es. acido valproico, bupropione, sertralina), diminuendo la loro esposizione sistemica. Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale. Substrati del CYP3A4 L'uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l'efficacia dei medicinali che sono substrati del CYP3A4 (per es. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiolo, amlodipina, ciclosporina...), diminuendo la loro esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con telotristat sono state dolore addominale (26%), aumento della gamma-glutamil transferasi (11%) e affaticamento (10%). Queste reazioni sono state generalmente di intensità lieve o moderata. La reazione avversa segnalata più frequentemente che ha determinato l'interruzione di telotristat è stata il dolore addominale, nel 7,1% dei pazienti (5/70). Elenco delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse segnalate in un insieme di dati di sicurezza aggregati, relativi a 70 pazienti affetti da sindrome carcinoide trattati con telotristat etile 250 mg tre volte al giorno in associazione con terapia a base di SSA nel corso di sperimentazioni cliniche controllate con placebo. Le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi e organi del MedDRA e per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con Xermelo

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici		Depressione, umore depresso
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie gastrointestinali	Dolore addominalea, nausea	Distensione addominale, stipsi, flatulenza	Fecalomac, ostruzione intestinale
Patologie epatobiliari	Gamma-glutamil transferasi aumentatab	Alanina aminotransferasi aumentata (ALT), aspartato aminotransferasi aumentata (AST), fosfatasi alcalina (ALP) ematica aumentata
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Edema periferico, piressia

^a Dolore addominale (incluso dolore addominale alto e basso) ^b Aumento della gamma-glutamil transferasi (compresi termini preferiti di gamma-glutamil transferasi aumentata, gamma-glutamil transferasi e prove di funzionalità epatica anormale/aumento degli enzimi epatici per i quali la gamma-glutamil transferasi è aumentata). ^c Il fecaloma è stato osservato solo in uno studio clinico alla dose di 500 mg tid (due volte la dose raccomandata). Descrizione di reazioni avverse selezionate Innalzamento degli enzimi epatici Sono stati segnalati innalzamenti dell'ALT >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALP >2 ULN in pazienti sottoposti a terapia con telotristat, la maggior parte dei quali riferiti a una dose più elevata (500 mg). Questi effetti non sono stati associati ad innalzamenti concomitanti della bilirubina sierica totale. Gli innalzamenti sono risultati ampiamente reversibili con l'interruzione o la riduzione della dose oppure sono tornati nella norma mantenendo il trattamento alla stessa dose. Per la gestione clinica degli enzimi epatici elevati, vedere paragrafo 4.4. Patologie gastrointestinali L'evento avverso segnalato più frequentemente nei pazienti trattati con telotristat etile 250 mg tid è stato il dolore addominale (25,7%; 18/70) rispetto al placebo (19,7%; 14/71). La distensione addominale è stata riportata nel 7,1% dei pazienti (5/70) che hanno ricevuto telotristat etile 250 mg tid, rispetto al 4,2% nel gruppo placebo (3/71). La flatulenza è stata osservata nel 5,7% dei pazienti (4/70) e nel 1,4% (1/71) rispettivamente nel gruppo telotristat etile 250 mg e gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è stata di intensità lieve o moderata e non ha limitato il trattamento in studio. È stata segnalata stipsi nel 5,7% dei pazienti (4/70) nel gruppo trattato con telotristat etile 250 mg e nel 4,2% dei pazienti (3/71) nel gruppo trattato con placebo. Nella popolazione generale di sicurezza (239 pazienti) è stata osservata stipsi grave in 3 pazienti trattati con una dose più elevata (500 mg). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale riportato nell'Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con telotristat. Gravidanza Non sono disponibili dati sull'uso di telotristat nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Xermelo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccezione. Allattamento Non è noto se telotristat etile e il suo metabolita vengano escreti nel latte materno umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Le pazienti non devono allattare al seno durante il trattamento con telotristat. Fertilità Non sono stati condotti studi sull'effetto di telotristat sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali, telotristat non ha determinato nessun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene una quantità di telotristat etiprato equivalente a 250 mg di telotristat etile. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 168 mg di lattosio (come anidro). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio anidro Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento con film Polivinile alcool - parzialmente idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Sintomi L'esperienza clinica con il sovradosaggio di telotristat nell'uomo è limitata. Sono stati segnalati disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea, dolore addominale e vomito, in soggetti sani che hanno assunto una dose singola di 1.500 mg in uno studio di fase 1. Gestione del sovradosaggio Il trattamento di un sovradosaggio deve includere la gestione generale dei sintomi.