Xeplion 75 mg - sospensione iniettabile a rilascio prolungato - uso intramuscolare - siringa pre-riempita 1 siringa + 2 aghi

Posologia Si raccomanda di iniziare Xeplion con una dose di 150 mg al giorno 1 di trattamento e una dose di 100 mg una settimana dopo (giorno 8), in entrambi i casi somministrata nel muscolo deltoide in maniera da ottenere rapidamente le concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 5.2). La terza dose deve essere somministrata un mese dopo la seconda dose. La dose di mantenimento mensile raccomandata è di 75 mg; alcuni pazienti possono beneficiare di dosi minori o maggiori entro il range raccomandato di 25-150 mg in base a una tollerabilità e/o efficacia soggettiva. I pazienti in sovrappeso o obesi possono richiedere dosi vicine al range superiore (vedere paragrafo 5.2). Dopo la seconda dose iniziale, è possibile somministrare le dosi di mantenimento mensili sia nel muscolo deltoide sia nel gluteo. L’aggiustamento della dose di mantenimento può essere fatto mensilmente. Nell’eseguire aggiustamenti della dose, devono essere considerate le caratteristiche di rilascio prolungato di Xeplion (vedere paragrafo 5.2), poiché l’effetto pieno delle dosi di mantenimento potrebbe non risultare evidente per diversi mesi. Passaggio da paliperidone orale a rilascio prolungato o da risperidone orale a Xeplion Xeplion deve essere iniziato come descritto in precedenza all’inizio del paragrafo 4.2. Durante il trattamento di mantenimento mensile con Xeplion, pazienti precedentemente stabilizzati con dosi diverse di paliperidone compresse a rilascio prolungato possono raggiungere una simile esposizione a paliperidone allo stato stazionario attraverso l’iniezione. Le dosi di mantenimento di Xeplion necessarie per raggiungere una simile esposizione allo stato stazionario sono mostrate come segue:

Dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato e di Xeplion necessarie per raggiungere una simile esposizione a paliperidone allo stato stazionario durante il trattamento di mantenimento
Dose precedente di paliperidone compresse a rilascio prolungato	Iniezione di Xeplion
3 mg al giorno	25-50 mg al mese
6 mg al giorno	75 mg al mese
9 mg al giorno	100 mg al mese
12 mg al giorno	150 mg al mese

Nella fase iniziale di trattamento con Xeplion, è possibile sospendere il precedente paliperidone orale o risperidone orale. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da una sospensione graduale. Alcuni pazienti che passano da dosi orali di paliperidone più elevate (ad es. 9-12 mg al giorno) a iniezioni nel gluteo con Xeplion possono avere un'esposizione plasmatica inferiore durante i primi 6 mesi successivi al passaggio. Di conseguenza, in alternativa, si potrebbe considerare di somministare iniezioni nel deltoide per i primi 6 mesi. Passaggio da risperidone iniettabile a rilascio prolungato a Xeplion Quando i pazienti effettuano il passaggio da risperidone iniettabile a rilascio prolungato, iniziare la terapia con Xeplion al posto della successiva iniezione programmata. Xeplion deve essere poi continuato a intervalli mensili. Lo schema posologico iniziale della prima settimana, che include le iniezioni intramuscolari (rispettivamente al giorno 1 e al giorno 8) come descritto al paragrafo 4.2 non è necessario. I pazienti precedentemente stabilizzati con diverse dosi di risperidone iniettabile a rilascio prolungato possono ottenere una simile esposizione a paliperidone allo stato stazionario durante il trattamento di mantenimento con dosi mensili di Xeplion in base allo schema seguente: Dosi di risperidone iniettabile a rilascio prolungato e di Xeplion necessarie ad ottenere una simile esposizione a paliperidone allo stato stazionario

Dose precedente di risperidone iniettabile a rilascio prolungato	Iniezione di Xeplion
25 mg ogni 2 settimane	50 mg al mese
37,5 mg ogni 2 settimane	75 mg al mese
50 mg ogni 2 settimane	100 mg al mese

L’interruzione del trattamento con medicinali antipsicotici deve essere fatta in accordo con le appropriate informazioni prescrittive. Se Xeplion viene sospeso, devono essere considerate le sue caratteristiche di rilascio prolungato.La necessità di continuare eventuali medicinali preesistenti contro i sintomi extrapiramidali (EPS, ExtraPyramidal Symptoms) deve essere rivalutata periodicamente. Mancata assunzione di una dose Come evitare la mancata assunzione di una dose Si raccomanda di somministrare la seconda dose della fase iniziale della terapia di Xeplion una settimana dopo la prima dose. Per evitare di perdere una dose, è possibile praticare la seconda dose ai pazienti 4 giorni prima o 4 giorni dopo il termine stabilito ad una settimana (giorno 8). Allo stesso modo, dopo la fase iniziale, si raccomanda di praticare la terza iniezione e le iniezioni successive una volta al mese. Per evitare di perdere una dose mensile, è possibile praticare l’iniezione ai pazienti fino a 7 giorni prima o 7 giorni dopo il termine mensile stabilito. Se la data prevista per la seconda iniezione di Xeplion (giorno 8 ± 4 giorni) è passata, la modalità raccomandata per riprendere la terapia dipende dal tempo trascorso dalla prima iniezione al paziente. Mancata assunzione della seconda dose della fase iniziale (< 4 settimane dalla prima iniezione) Se sono trascorse meno di 4 settimane dalla prima iniezione, allora si deve somministrare la seconda iniezione al paziente di 100 mg nel muscolo deltoide il prima possibile. Una terza iniezione di Xeplion di 75 mg nel muscolo deltoide o gluteo va somministrata 5 settimane dopo la prima iniezione (indipendentemente da quando sia stata praticata la seconda iniezione). Il normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o gluteo di 25-150 mg, in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente, deve essere seguito da lì in poi. Mancata assunzione della seconda dose della fase iniziale (4-7 settimane dalla prima iniezione) Se sono trascorse da 4 a 7 settimane dalla prima iniezione di Xeplion, ripristinare il dosaggio con due iniezioni di 100 mg nel modo seguente: 1. una iniezione nel deltoide il prima possibile 2. un’altra iniezione nel deltoide una settimana dopo 3. ripresa del normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o gluteo di 25-150 mg, in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente. Mancata assunzione della seconda dose della fase iniziale (> 7 settimane dalla prima iniezione) Se sono trascorse più di 7 settimane dalla prima iniezione di Xeplion, iniziare la somministrazione come descritto nelle raccomandazioni relative alla fase iniziale di Xeplion indicate precedentemente. Mancata assunzione della dose di mantenimento mensile (da 1 mese a 6 settimane) Dopo la fase iniziale, il ciclo di iniezioni raccomandato di Xeplion è mensile. Se sono trascorse meno di 6 settimane dall’ultima iniezione, allora la dose stabilita in precedenza deve essere somministrata il prima possibile, seguita dalle iniezioni a intervalli mensili. Mancata assunzione della dose di mantenimento mensile (da > 6 settimane a 6 mesi) Se sono trascorse più di 6 settimane dall’ultima iniezione di Xeplion, le raccomandazioni sono le seguenti: Per pazienti stabilizzati con dosi da 25 a 100 mg 1. una iniezione nel deltoide il prima possibile alla stessa dose con la quale il paziente è stato stabilizzato in precedenza 2. un’altra iniezione nel deltoide (stessa dose) una settimana dopo (giorno 8) 3. ripresa del normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o gluteo di 25-150 mg, in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente. Per pazienti stabilizzati con 150 mg 1. una iniezione nel deltoide il prima possibile alla dose di 100 mg 2. un’altra iniezione nel deltoide una settimana dopo (giorno 8) alla dose di 100 mg 3. ripresa del normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o gluteo di 25-150 mg, in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente. Mancata assunzione della dose di mantenimento mensile (> 6 mesi) Se sono trascorsi più di 6 mesi dall’ultima iniezione di Xeplion, iniziare il dosaggio come descritto nelle raccomandazioni relative alla fase iniziale di Xeplion indicate precedentemente. Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza nei soggetti di età > 65 anni non sono state stabilite. In generale, la posologia di Xeplion raccomandata per i pazienti anziani con funzione renale normale è la stessa dei pazienti adulti più giovani con funzione renale normale. Tuttavia, poiché i pazienti più anziani potrebbero avere ridotta funzionalità renale, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere il paragrafo Danno renale qui di seguito per le raccomandazioni sulla posologia in pazienti affetti da compromissione renale). Danno renale Xeplion non è stato studiato in maniera sistematica nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti con lieve danno renale (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 ml/min), le raccomandazioni della fase iniziale di Xeplion prevedono una dose di 100 mg nel giorno di trattamento 1 e una dose di 75 mg una settimana dopo, in entrambi i casi somministrata nel muscolo deltoide. La dose di mantenimento mensile raccomandata è di 50 mg con un range di 25-100 mg in base alla tollerabilità e/o efficacia del paziente. Xeplion non è raccomandato nei pazienti con danno renale moderato o severo (clearance della creatinina < 50 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica In base all’esperienza con paliperidone orale, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Dal momento che paliperidone non è stato studiato nei pazienti con compromissione epaticasevera, in tali pazienti si raccomanda cautela (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Xeplion nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Xeplion è esclusivamente per uso intramuscolare. Non deve essere somministrato attraverso altre vie. Deve essere iniettato lentamente e in profondità nei muscoli deltoide o gluteo. Ciascuna iniezione deve essere praticata da un operatore sanitario. La somministrazione deve avvenire in una singola iniezione. La dose non deve essere somministrata in iniezioni separate. Le dosi dei giorni 1 e 8 della fase iniziale devono essere somministrate entrambe nel muscolo deltoide per poter ottenere rapidamente le concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 5.2). Dopo la seconda dose iniziale, è possibile somministrare le dosi di mantenimento mensili nel muscolo deltoide o nel gluteo. Deve essere considerato il passaggio dal gluteo al deltoide (e viceversa) in caso di dolore a livello della sede di iniezione se tale fastidio non è ben tollerato (vedere paragrafo 4.8). È inoltre raccomandata l’alternanza tra lato sinistro e lato destro (vedere qui di seguito). Per le istruzioni per l’uso e per la manipolazione di Xeplion, vedere il foglio illustrativo (informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Somministrazione nel muscolo deltoide Le dimensioni raccomandate dell’ago per la somministrazione iniziale e di mantenimento di Xeplion nel muscolo deltoide sono determinate dal peso del paziente. Per un peso ≥ 90 kg, si raccomanda un ago da 1½ pollici, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Per un peso < 90 kg, si raccomanda un ago da 1 pollice, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate tra i due muscoli deltoidi. Somministrazione nel muscolo gluteo Le dimensioni raccomandate dell’ago per la somministrazione di mantenimento di Xeplion nel muscolo gluteo sono 1½ pollici, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). La somministrazione deve essere eseguita nel quadrante superiore esterno dell’area del gluteo. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate tra i due muscoli gluteali.

Ipersensibilità al principio attivo, al risperidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo Xeplion non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Intervallo QT Prestare cautela quando si prescrive paliperidone in pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento del tratto QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Sindrome neurolettica maligna Con paliperidone è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del Sistema Nervoso Autonomo, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi di SNM, bisogna sospendere il trattamento con paliperidone. Discinesia tardiva I medicinali con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare l’opportunità di sospendere qualsiasi antipsicotico, incluso paliperidone. Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con Xeplion. Durante la sorveglianza post-marketing l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con una storia clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/neutropenia farmacoindotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione una interruzione di Xeplion al primo segno di diminuzione del WBC clinicamente significativo in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con severa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109/L) devono interrompere Xeplion e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Reazioni di ipersensibilità Raramente, durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica in pazienti che hanno tollerato in precedenza risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafi 4.1 e 4.8). Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l'uso di Xeplion; avviare le misure generali di supporto clinicamente appropriate e monitorare il paziente fino alla scomparsa dei segni e dei sintomi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con paliperidone sono stati segnalati, iperglicemia, diabete mellito e esacerbazione di un diabete preesistente, incluso coma diabetico e chetoacidosi. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida utilizzate per gli antipsicotici. Pazienti trattati con Xeplion devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un peggioramento del controllo glicemico. Aumento del peso Durante l’uso di Xeplion è stato segnalato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso deve essere valutato regolarmente. Uso in pazienti con tumori prolattina-dipendenti Studi in colture cellulari suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene negli studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con un pre- esistente tumore che può essere prolattina-dipendente. Ipotensione ortostatica Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfa- bloccante. In base ai dati aggregati raccolti da tre sperimentazioni controllate con placebo, di 6 settimane, a dose fissa con paliperidone compresse orali a rilascio prolungato (3, 6, 9 e 12 mg), l’ipotensione ortostatica è stata riportata dal 2,5% dei soggetti trattati con paliperidone orale rispetto allo 0,8% dei soggetti trattati con placebo. Xeplion deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari note (es., insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare, oppure condizioni che predispongono il paziente alla ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia). Convulsioni Xeplion deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia delle convulsioni. Danno renale Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con danno renale e, pertanto, si raccomanda un aggiustamento della dose in pazienti con danno renale lieve. Xeplion non è raccomandato nei pazienti con danno renale moderato o severo (clearance della creatinina < 50 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Non esistono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh). Si raccomanda cautela nell’utilizzare paliperidone in tali pazienti. Pazienti anziani con demenza Non sono stati condotti studi con Xeplion nei pazienti anziani affetti da demenza. Xeplion deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza con fattori di rischio per ictus. L’esperienza con risperidone citata di seguito è considerata valida anche per paliperidone. Mortalità globale In una meta-analisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, mostravano un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Tra quelli trattati con risperidone, la mortalità è stata del 4% rispetto al 3,1% del placebo.Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati placebo controllati condotti su pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo ed olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. Morbo di Parkinson e Demenza con corpi di Lewy I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere Xeplion a pazienti affetti da Morbo di Parkinson o da Demenza con corpi di Lewy (DLB) poichè entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, così come mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Priapismo È stato riportato che i medicinali antipsicotici (compreso risperidone) con effetti di blocco alfa- adrenergico inducono priapismo. Durante la sorveglianza post-marketing, è stato riportato priapismo anche con paliperidone orale, che è il metabolita attivo di risperidone. I pazienti devono essere informati che, qualora il priapismo non si risolva entro 4 ore, devono cercare assistenza medica con urgenza. Regolazione della temperatura corporea Ai medicinali antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità dell’organismo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere Xeplion a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea centrale, come ad es., esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante di medicinali ad attività anticolinergica, o essere soggetti a disidratazione. Tromboembolismo venoso Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con i medicinali antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, pertanto devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con Xeplion e devono essere intraprese misure preventive. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi di sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Somministrazione Prestare attenzione ad evitare di iniettare inavvertitamente Xeplion in un vaso sanguigno. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici, come Xeplion (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali ad effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1 bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica.

Si raccomanda cautela nel prescrivere Xeplion in associazione a medicinali di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT, come ad es., gli antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni altri antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es., meflochina). L’elenco è indicativo e non esaustivo. Potenziale capacità di Xeplion di influire su altri medicinali Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicinali che vengono metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450. Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), Xeplion deve essere utilizzato con cautela in combinazione con altri medicinali ad azione centrale, come ad es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei, ecc. o con l’alcool. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se questa associazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nella fase terminale del morbo di Parkinson, deve essere prescritta la dose minima efficace di ciascun trattamento. A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando Xeplion viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenzialità, ad es., altri antipsicotici o triciclici. Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in associazione con altri medicinali ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad es., fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, ecc.). La co-somministrazione di paliperidone compresse orali a rilascio prolungato allo stato stazionario (12 mg una volta al giorno) con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (da 500 a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica del valproato allo stato stazionario. Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra Xeplion e litio, tuttavia un’interazione farmacocinetica è improbabile. Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Xeplion Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo di paliperidone, tuttavia non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone orale con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone probabilmente come risultato dell'induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di Xeplion deve essere rivalutata ed aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di Xeplion deve essere rivalutata e diminuita se necessario. La co-somministrazione di una singola dose di una compressa di paliperidone orale a rilascio prolungato da 12 mg con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento del 50% circa della C_max e della AUC di paliperidone, probabilmente come risultato di un aumentato assorbimento orale. Dal momento che non è stato osservato alcun effetto sulla clearance sistemica, non ci si aspetterebbe un'interazione clinicamente significativa tra compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico e Xeplion iniezione intramuscolare. Questa interazione non è stata studiata con Xeplion. Uso concomitante di Xeplion con risperidone o con paliperidone orale Dal momento che paliperidone è il principale metabolita attivo di risperidone, deve essere usata cautela quando Xeplion è co-somministrato con risperidone o paliperidone orale per lunghi periodi di tempo. I dati di sicurezza che riguardano l'uso concomitante di Xeplion con altri antipsicotici sono limitati.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate nelle sperimentazioni cliniche sono state insonnia, mal di testa, ansia, infezione delle alte vie respiratorie, reazione al sito di iniezione, parkinsonismo, aumento di peso, acatisia, agitazione, sedazione/sonnolenza, nausea, costipazione, capogiro, dolore muscoloscheletrico, tachicardia, tremore, dolore addominale, vomito, diarrea, affaticamento e distonia. Di queste, l’acatisia e la sedazione/sonnolenza sembrano essere correlate alla dose. Tabella delle reazioni avverse Le ADR che seguono sono state tutte riportate con paliperidone per categoria di frequenza stimata dagli studi clinici di paliperidone palmitato. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata dai dati degli studi clinici disponibili).

Classificazione sistemica organica	Reazioni avverse da farmaco
	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Non Nota
Infezioni ed infestazioni		infezione delle alte vie respiratorie, infezione delle vie urinarie, influenza	polmonite, bronchite, infezione del tratto respiratorio, sinusite, cistite, infezione dell’orecchio, tonsillite, onicomicosi, cellulite	infezione dell’occhio, dermatite da acaro, ascesso sottocutaneo
Patologie del sistema emolinfopoietico			diminuzione della conta dei globuli bianchi del sangue, trombocitopenia, anemia	neutropenia, aumento della conta degli eosinofili	agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario			ipersensibilità		reazione anafilattica
Patologie endocrine		Iperprolattinemiab		secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperglicemia, aumento di peso, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito	diabete mellitod, iperinsulinemia, aumento dell’appetito, anoressia, aumento del livello di trigliceridi nel sangue, aumento del livello di colesterolo nel sangue	cheto acidosi diabeticae, ipoglicemia, polidipsia	intossicazione da acqua
Disturbi psichiatrici	Insonniae	agitazione, depressione, ansia	disturbi del sonno, mania, diminuzione della libido, nervosismo, incubi	stato confusionale, appiattimento affettivoe, anorgasmia
Patologie del sistema nervoso		parkinsonismoc, acatisiac, sedazione/sonnolenza, distoniac, capogiro, discinesiac, tremore, mal di testa	discinesia tardiva, sincope, iperattività psicomotoria, capogiri posturali, disturbi dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia	sindrome neurolettica maligna, ischemia cerebrale, non reattivo agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsionie, disturbi dell’equilibrio, coordinazione anormalee	coma diabetico, barcollamento
Patologie dell'occhio			visione offuscata, congiuntivite, secchezza oculare	glaucomae, disturbi della motilità oculare, oculogiro, fotofobia, aumento della lacrimazione, iperemia oculare	sindrome dell'iride a bandiera (intraopera- toria)
Patologie dell'orecchio e del labirinto			vertigine, tinnito, dolore auricolare
Patologie cardiache		tachicardia	blocco atrioventricolare, disturbi di conduzione, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, sindrome della tachicardia ortostatica posturale, bradicardia, anomalie nell’elettro- cardiogramma, palpitazioni	fibrillazione atriale, aritmia sinusale
Patologie vascolari		ipertensione	ipotensione, ipotensione ortostatica	trombosi venosa, vampate	embolia polmonare, ischemia
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino		tosse, congestione nasale	dispnea, congestione del tratto respiratorio , respiro sibilante, dolore faringolaringeo, epistassi	sindrome da apnea del sonnoe, congestione polmonare, rantoli	iperventilazione, polmonite da aspirazione, disfonia
Patologie gastrointestinali		dolore addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, mal di denti	fastidio addominale, gastroenterite, disfagia, secchezza delle fauci, flautulenza	pancreatite, gonfiore della lingua, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite	ostruzione intestinale, ileo
Patologie epatobiliari		aumento delle transaminasi	aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici		ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			orticaria, prurito, rash, alopecia, eczema, pelle secca, eritema, acne	eruzione da farmaco, ipercheratosi, forfora	angioedema, alterazione del colore della cute, dermatite seborroica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, artralgia	aumento della creatina fosfochinasi ematica, spasmi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare, dolore al collo	rabdomiolisie, gonfiore articolare	postura anomala
Disturbi renali ed urinari			incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria	ritenzione urinaria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali					sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		amenorrea, galattorrea	disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, disturbi mestrualie, ginecomastia, disfunzione sessuale, dolore mammario	fastidio mammario, ingorgo mammario, ingrossamento mammario, perdite vaginali	priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		piressia, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione	edema facciale, edemae, aumento della temperatura corporea, andatura anomala, dolore toracico, fastidio toracico, malessere, indurimento	ipotermia, brividi, sete, sindrome da sospensione del farmaco, ascesso al sito di iniezione, cellulite al sito di iniezione, ciste al sito di iniezione, ematoma al sito di iniezione	diminuzione della temperatura corporea, necrosi al sito di iniezione, ulcera al sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			caduta

^a La frequenza di queste reazioni avverse è definita come “non nota” in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da report spontanei post marketing, e la loro frequenza può non essere definita, che da studi clinici su risperidone (varie formulazioni) o paliperidone per uso orale. ^b Fare riferimento a ”iperprolattinemia” sotto. ^c Fare riferimento a "sintomi extrapiramidali” sotto. ^d In studi clinici controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,32% dei pazienti trattati con Xeplion rispetto ad una percentuale dello 0,39% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,65% in tutti i pazienti trattati con paliperidone palmitato e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; convulsioni include: convulsioni da grande male; edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico; disturbo mestruale include: mestruazione ritardata, mestruazione irregolare, oligomenorrea Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di risperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle reazioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale ed iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazione anafilattica Raramente, durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l'iniezione con Xeplion in pazienti che hanno tollerato in precedenza risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni al sito di iniezione La reazione avversa più comunemente riportata relativa al sito di iniezione è stata il dolore. La maggioranza di queste reazioni riportate è stata di entità da lieve a moderata. Le valutazioni del dolore nel sito di iniezione da parte dei soggetti in base a una scala visuo-analogica tendevano ad attenuarsi nel tempo in frequenza e intensità in tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 con Xeplion. Le iniezioni nel deltoide erano percepite con un dolore leggermente maggiore rispetto alle corrispondenti iniezioni nel gluteo. Altre reazioni nel sito di iniezione sono state per la maggior parte di intensità lieve e comprendevano indurimento (comune), prurito (non comune) e noduli (rara). Sintomi extrapiramidali (EPS) EPS includevano una analisi aggregata dei seguenti termini: parkinsonismo (include ipersecrezione salivare, rigidità muscolo-scheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia, sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (include discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia (include distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi linguale, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo linguale e trisma) e tremore. Va notato che è incluso uno spettro più ampio di sintomi che non hanno necessariamente origine extra-piramidale Aumento di peso Nello studio di 13 settimane che prevedeva la somministrazione iniziale di 150 mg, la percentuale di soggetti con un anomalo aumento di peso ≥ 7% ha mostrato un andamento dose-correlato, con una percentuale di incidenza del 5% nel gruppo placebo rispetto alle percentuali del 6%, 8% e 13% rispettivamente nei gruppi Xeplion 25 mg, 100 mg e 150 mg. Durante il periodo di transizione/mantenimento di 33 settimane in aperto della sperimentazione sulla prevenzione delle recidive a lungo termine, il 12% dei soggetti trattati con Xeplion ha riscontrato questo effetto (aumento di peso ≥ 7% dalla fase in doppio cieco all’endpoint); la variazione di peso media (DS) dal basale della fase in aperto è stata + 0,7 (4,79) kg. Iperprolattinemia Nelle sperimentazioni cliniche, incrementi mediani nella prolattina sierica sono stati osservati in soggetti di ambo i sessi che ricevevano Xeplion. Reazioni avverse che potevano suggerire un aumento nei livelli di prolattina (es., amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) sono state riportate complessivamente in < 1% dei soggetti. Effetti di classe Con la somministrazione di antipsicotici possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco e torsione di punta. Sono stati riportati con l’uso di medicinali antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. Paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare e paliperidone somministrato per via orale non si sono dimostrati teratogeni in studi condotti sugli animali, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti a paliperidone durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in severità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. Xeplion non deve essere assunto durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che in caso di somministrazione di dosi terapeutiche a donne in allattamento sono probabili effetti sul neonato allattato al seno. Xeplion non deve essere usato durante il periodo di allattamento.Fertilità Non sono stati osservati effetti rilevanti negli studi non-clinici.

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

25 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 39 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 25 mg di paliperidone. 50 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 78 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 50 mg di paliperidone. 75 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 117 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 75 mg di paliperidone. 100 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 156 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 100 mg di paliperidone. 150 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 234 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 150 mg di paliperidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polisorbato 20 Polietilen glicole 4000 Acido citrico monoidrato Disodio idrogeno fosfato anidro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi In generale, i segni e i sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di paliperidone, ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono stati riportati torsione di punta e fibrillazione ventricolare in un paziente in una condizione di sovradosaggio con paliperidone orale. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che più farmaci siano coinvolti. Gestione Devono essere considerate la natura di rilascio prolungato del medicinale e la lunga emivita di eliminazione di paliperidone nel valutare le esigenze di trattamento e il recupero. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone. Devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il monitoraggio cardiovascolare deve essere iniziato immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate quali fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. In caso di severi sintomi extrapiramidali, devono essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.