Votrient 400 mg compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) 30 compresse

Il trattamento con Votrient deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali anti-tumorali. Posologia Adulti La dose raccomandata di pazopanib nel trattamento di RCC o STS è di 800 mg una volta al giorno. Modifiche della dose La modifica della dose (diminuzione o aumento) deve avvenire con decrementi o incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib non deve superare 800 mg. Popolazione pediatrica Pazopanib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa dei problemi di sicurezza relativi alla crescita e alla maturazione degli organi (vedere paragrafi 4.4. e 5.3). La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Anziani Esistono dati limitati sull’utilizzo di pazopanib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Negli studi su pazopanib nel RCC, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di pazopanib tra soggetti di almeno 65 anni di età e soggetti più giovani. L’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Insufficienza renale È improbabile che l’insufficienza renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib, considerata la bassa escrezione renale di pazopanib e dei metaboliti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti. Compromissione epatica Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con compromissione epatica sono basate su studi di farmacocinetica di pazopanib in pazienti con vari gradi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Tutti i pazienti devono eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare e durante la terapia con pazopanib per determinare la presenza di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di pazopanib in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio della tollerabilità. 800 mg di pazopanib una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici di funzionalità epatica (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina (diretta >35%) fino a 1,5 volte sopra il limite normale (ULN) indipendentemente dai valori di ALT). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come aumento della bilirubina >1,5 e fino a 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale >3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT). Vedere paragrafo 4.4 per il monitoraggio epatico e per le modifiche della dose nei pazienti con epatotossicità indotta da farmaci. Modo di somministrazione Pazopanib è per uso orale. Deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con acqua e non devono essere spezzate o frantumate (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Effetti epatici Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati durante l’uso di pazopanib. La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio. 800 mg di pazopanib una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici di funzionalità epatica (o bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’ALT o aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT). Una dose ridotta pari a 200 mg di pazopanib una volta al giorno è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica moderata (aumento della bilirubina da >1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In questi pazienti l’esposizione ad una dose di 200 mg è marcatamente ridotta, sebbene in modo altamente variabile, con valori considerati insufficienti ad ottenere un effetto clinicamente rilevante. Negli studi clinici con pazopanib, sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi, sono stati riportati aumenti isolati di ALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono essere a maggiore rischio di innalzamento delle ALT da lieve (ALT > 3 volte l’ULN) a grave (ALT > 8 volte l’ULN). I pazienti portatori dell’allele HLA-B*57:01 hanno un maggiore rischio di aumenti di ALT associati a pazopanib. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i soggetti trattati con pazopanib, indipendentemente dal genotipo o dall’età (vedere paragrafo 5.1). I test sierici di funzionalità epatica devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con pazopanib e alla settimana 3, 5, 7 e 9. In seguito ai mesi 3 e 4, con test addizionali come clinicamente indicato. Dopo il mese 4 si deve poi continuare con il monitoraggio periodico. Vedere la Tabella 1 per la guida alle modifiche della dose nei pazienti con valori al basale di bilirubina totale ≤1,5 volte ULN e AST e ALT ≤2 volte ULN: Tabella 1 Modifiche della dose per l’epatotossicità indotta da farmaci

Valori dei test epatici	Modifiche della dose
Aumento delle transaminasi tra 3 e 8 volte ULN	Continuare pazopanib con monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale.
Aumento delle transaminasi >8 volte ULN	Interrompere pazopanib fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di re-iniziare il trattamento con pazopanib è considerato superiore al rischio di epatotossicità, allora reintrodurre pazopanib alla dose ridotta di 400 mg al giorno e eseguire i test sierologici epatici settimanalmente per 8 settimane. Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi >3 volte ULN, allora pazopanib deve essere interrotto permanentemente.
Aumenti delle transaminasi >3 volte ULN in concomitanza con aumenti della bilirubina >2 volte ULN	Interrompere pazopanib permanentemente. I pazienti devono essere monitorati fino al ritorno al Grado 1 o al basale. Pazopanib è un UGT1A1 inibitore. Iperbilirubinemia lieve, indiretta (non coniugata) può presentarsi nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con solo una lieve iperbilirubinemia indiretta, nota o sospetta sindrome di Gilbert, e aumento della ALT > 3 volte ULN devono essere gestiti seguendo le raccomandazioni descritte per gli aumenti isolati di ALT.

L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di incrementi della ALT (vedere paragrafo 4.5) e deve essere effettuato con cautela e attento monitoraggio. Ipertensione Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensive) di nuova diagnosi. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione subito dopo l’inizio del trattamento (non più tardi di una settimana dopo l’inizio di pazopanib) e di frequente in seguito, al fine di assicurare il controllo della pressione arteriosa. Livelli elevati di pressione arteriosa (pressione sistolica≥ 150 mm Hg o pressione diastolica ≥100 mm Hg) si sono presentati precocemente durante il trattamento (circa il 40% dei casi entro il giorno 9 e circa il 90% dei casi nelle prime 18 settimane). La pressione arteriosa deve essere monitorata e trattata prontamente utilizzando una terapia antiipertensiva di associazione e modificando la dose di pazopanib (interruzione e re-inizio ad una dose ridotta in base al giudizio clinico) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Pazopanib deve essere interrotto se vi è evidenza di crisi ipertensive o se l’ipertensione è severa e persiste nonostante la terapia antiipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) Sono state segnalate PRES/RPLS in associazione a pazopanib. PRES/RPLS possono presentarsi con cefalea, ipertensione, convulsioni, letargia, confusione, cecità ed altri disturbi neurologici, e possono essere fatali. I pazienti che sviluppano PRES/RPLS devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite È stata segnalata ILD, che può essere fatale, in associazione con pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite e pazopanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ILD o polmonite. Disfunzione cardiaca/insufficienza cardiaca I rischi e i benefici di pazopanib devono essere presi in considerazione prima di iniziare la terapia in pazienti con pre-esistente disfunzione cardiaca. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa o in quelli con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore alla norma non sono state studiate. Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di disfunzione cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e ridotta LVEF (vedere paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di confronto tra pazopanib e sunitinib in RCC (VEG108844), è stata misurata la LVEF basale e di follow up. Disfunzioni miocardiche si sono verificate nel 13% (47/362) dei soggetti nel braccio pazopanib rispetto all’11% (42/369) dei soggetti nel braccio sunitinib. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nello 0,5% dei soggetti in ogni braccio di trattamento. Insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata in 3 su 240 soggetti (1%) dello studio STS di fase III VEG110727. Riduzioni della LVEF in soggetti sottoposti a misurazioni post-basali e di follow up della LVEF sono state rilevate nell'11% (15/140) dei soggetti nel braccio pazopanib in confronto al 3% (1/39) del braccio placebo. Fattori di rischio Tredici dei 15 soggetti del braccio pazopanib dello studio di fase III nel STS avevano ipertensione concomitante che può aver esacerbato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio con l’aumento del post-carico cardiaco. Il 99% dei pazienti (243/246) arruolati nello studio di fase III nel STS, compresi i 15 soggetti, hanno ricevuto antracicline. La precedente terapia con antracicline può essere un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca. Risultati Quattro dei 15 soggetti si sono pienamente ristabiliti (entro il 5% dal basale) e 5 si sono parzialmente ristabiliti (entro il range normale, ma >5% al di sotto del basale). Un soggetto non si è ristabilito e i dati di follow up non sono disponibili per gli altri 5 soggetti. Trattamento L’interruzione di pazopanib e/o la riduzione della dose devono essere associate al trattamento dell'ipertensione (se presente, fare riferimento alle avvertenze nella sezione sull’ipertensione qui sopra), nei pazienti con significative riduzioni del LVEF, come clinicamente indicato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni clinici o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda la valutazione al basale e periodica della LVEF nei pazienti a rischio di disfunzione cardiaca. Prolungamento del QT e torsioni di punta (torsade de pointes) Negli studi clinici con pazopanib, si sono avuti casi di prolungamento del QT e di torsioni di punta (torsade de pointes) (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e in pazienti con relative patologie cardiache preesistenti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda di effettuare il controllo, al basale e periodico, dell’elettrocardiogramma e di mantenere gli elettroliti (ad esempio calcio, magnesio, potassio) entro il range normale. Eventi trombotici arteriosi Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ischemia miocardica, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati eventi fatali. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a maggiore rischio di eventi trombotici o con anamnesi di eventi trombotici. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto un evento nei precedenti 6 mesi. La decisione relativa al trattamento si deve prendere basandosi sulla valutazione del beneficio/rischio per il singolo paziente.Eventi tromboembolici venosi Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati eventi venosi tromboembolici, che hanno incluso la trombosi venosa e l’embolia polmonare fatale. Sebbene siano stati osservati sia negli studi nel RCC che negli studi nel STS, l’incidenza è stata più alta nella popolazione STS (5%) rispetto alla popolazione RCC (2%). Microangiopatia trombotica (TMA) TMA è stata segnalata negli studi clinici di pazopanib in monoterapia, in associazione con bevacizumab, e in associazione con topotecan (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano TMA devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. È stato osservato che gli effetti del TMA sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazopanib non è indicato per l’uso in associazione con altri agenti. Eventi emorragici Negli studi clinici con pazopanib sono stati riportati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati eventi emorragici fatali. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, di emorragia cerebrale o intestinale clinicamente significativa. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con un rischio significativo di emorragie. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con pazopanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di perforazioni o fistole GI (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati casi di perforazione fatali. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali. Guarigione delle ferite Non sono stati condotti studi formali riguardo l’effetto di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del vascular endothelial growth factor (VEGF) possono ridurre la guarigione delle ferite, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico previsto. La decisione di riprendere pazopanib dopo l’intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Pazopanib deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita. Ipotiroidismo Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Gli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea devono essere effettuati periodicamente e devono essere gestiti in base alla pratica clinica standard. Proteinuria Negli studi clinici con pazopanib, è stata riportata proteinuria. Si raccomanda di effettuare un’analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, ed i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Pazopanib deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sindrome nefrosica. Sindrome da lisi tumorale (TLS) La comparsa di TLS, inclusa la TLS fatale, è stata associata all'uso di pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con aumentato rischio di TLS sono quelli con tumori in rapida crescita, un elevato carico tumorale, disfunzione renale o disidratazione. Misure preventive come il trattamento di elevati livelli di acido urico e idratazione endovenosa devono essere prese in considerazione prima di iniziare il trattamento con Votrient. I pazienti a rischio devono essere attentamente monitorati e trattati come indicato clinicamente. Pneumotorace Negli studi clinici con pazopanib nel sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato, si sono verificati casi di pneumotorace (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con pazopanib devono essere posti sotto attenta osservazione per segni e sintomi di pneumotorace. Popolazione pediatrica A causa del suo meccanismo d’azione, pazopanib può influire gravemente sulla crescita e la maturazione degli organi durante lo sviluppo post natale iniziale nei roditori (vedere paragrafo 5.3); pazopanib non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni. Infezioni Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale. Associazione con altre terapie sistemiche anti-tumorali Gli studi clinici di pazopanib in associazione a pemetrexed (carcinoma polmonare non a piccole cellule [NSCLC]) e lapatinib (carcinoma della cervice uterina) sono terminati in anticipo a causa dei problemi relativi all'aumento di tossicità e/o mortalità, e, con questi regimi terapeutici, non è stata definita una dose di associazione sicura ed efficace. Gravidanza Studi pre-clinici nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 4.6). Interazioni Il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, P-glicoproteina (P-gp) o breast cancer resistance protein (BCRP) deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la selezione di medicinali concomitanti in alternativa con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP. Il trattamento concomitante con induttori di CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). Sono stati osservati casi di iperglicemia durante il trattamento concomitante con ketoconazolo. La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di altri medicinali su pazopanib Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo ossidativo di pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib. Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib è un substrato per CYP3A4, P-gp e BCRP. La co-somministrazione di pazopanib (400 mg una volta al giorno) con ketonazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, per 5 giorni consecutivi, ha determinato un aumento, rispettivamente, del 66% e del 45% della AUC_(0-24) e della C_max medie di pazopanib, in confronto con la somministrazione di pazopanib da solo (400 mg una volta al giorno per 7 giorni). Il confronto dei parametri farmacocinetici di pazopanib C_max (range delle medie da 27,5 a 58,1 mcg/ml) e AUC_(0-24) (range delle medie da 48,7 a 1040 mcg*h/ml) dopo somministrazione di pazopanib 800 mg da solo e dopo somministrazione di pazopanib 400 mg più ketoconazolo 400 mg (C_max media 59,2 mcg/ml, AUC_(0-24) media 1300 mcg*h/ml) ha indicato che, in presenza di un forte inibitore di CYP3A4 e P_-gp, una riduzione della dose di pazopanib a 400 mg una volta al giorno, determinerà, nella maggior parte dei pazienti, una esposizione sistemica simile a quella osservata dopo la somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno da solo. Tuttavia alcuni pazienti possono avere un’esposizione sistemica a pazopanib maggiore di quella che è stata osservata dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo. La co-somministrazione di pazopanib con altri forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad esempio, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare le concentrazioni di pazopanib. Il succo di pompelmo contiene un inibitore del CYP3A4 e può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione di 1500 mg di lapatinib (un substrato e un debole inibitore di CYP3A4 e P-gp e un potente inibitore di BCRP) con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento di circa 50% - 60% della AUC_(0-24) e della C_max medie di pazopanib in confronto con la somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo. L’inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di lapatinib contribuisce probabilmente all’aumento dell’esposizione a pazopanib. La co-somministrazione di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P-gp, e BCRP, come lapatinib, determinerà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La co-somministrazione con potenti inibitori di P-gp o BCRP può anche alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC). L’utilizzo concomitante di pazopanib con un forte inibitore del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se non è disponibile un’alternativa clinicamente accettabile ad un forte inibitore del CYP34A, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 400 mg al giorno durante la co-somministrazione. In tali casi deve essere prestata particolare attenzione alle reazioni avverse al farmaco, e può essere effettuata un’ulteriore riduzione della dose se si osservano eventi avversi che possono essere correlati al farmaco. L’associazione con forti inibitori di P-gp o BCRP deve essere evitata, o si raccomanda la selezione di medicinali concomitanti in alternativa con nessuno o minimo potenziale di inibizione di P-gp o BCRP. Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP Induttori di CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La co-somministrazione di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel SNC. Si raccomanda la selezione di un medicinale concomitante in alternativa con nessuno o minimo potenziale di induzione enzimatica o di trasporto. Effetti di pazopanib su altri medicinali Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L’induzione potenziale del CYP3A4 umano è stata dimostrata in un saggio PXR umano in vitro. Studi di farmacologia clinica, che utilizzavano pazopanib 800 mg una volta al giorno, hanno dimostrato che pazopanib nei pazienti affetti da tumore non ha un effetto clinico rilevante sulla farmacocinetica della caffeina (probe substrate CYP1A2), warfarin (probe substrate CYP2C9), o omeprazolo (probe substrate CYP2C19). Pazopanib ha determinato un aumento di circa il 30% della AUC e della C_max medie di midazolam (probe substrate CYP3A4) e ad un aumento dal 33% al 64% del rapporto delle concentrazioni destrometorfano - destrofano nelle urine dopo somministrazione orale di destrometorfano (probe substrate CYP2D6). La co-somministrazione di pazopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m² (substrati CYP3A4 e CYP2C8) una volta alla settimana ha determinato un aumento medio del 26% e del 31% della AUC e della C_max di paclitaxel, rispettivamente. Sulla base dei valori della IC₅₀ in vitro e della C_max plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all’effetto inibitorio netto di pazopanib verso BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l’inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare attenzione quando pazopanib è somministrato in concomitanza con altri substrati orali BCRP e P-gp. Pazopanib in vitro inibisce il polipeptide umano organico anionico di trasporto (OATP1B1). Non si può escludere che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad esempio le statine, vedere di seguito “Effetti dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina”). Pazopanib in vitro è un inibitore dell’enzima uridina difosfoglucuronosil-transferasi 1A1 (UGT1A1). Il metabolita attivo di irinotecan, SN-38, è un substrato per OATP1B1 e UGT1A1. La cosomministrazione di pazopanib 400 mg una volta al giorno con cetuximab 250 mg/m² e irinotecan 150 mg/m² ha dato luogo ad un aumento di circa il 20% della esposizione sistemica a SN-38. Pazopanib può avere un impatto maggiore sulla disponibilità di SN-38 nei soggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto ai soggetti con allele selvatico. Tuttavia il genotipo UGT1A1 non è stato sempre predittivo dell’effetto di pazopanib sulla disponibilità di SN-38. Deve essere prestata attenzione quando pazopanib è co-somministrato con substrati di UGT1A1. Effetti dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta l’incidenza di incrementi della ALT. I risultati di una metanalisi che utilizza dati raggruppati degli studi clinici con pazopanib, mostrano che ALT >3volte ULN è stata riportata in 126/895 (14%) pazienti che non usavano statine, in confronto a 11/41 (27%) pazienti che usavano in concomitanza simvastatina (p = 0,038). Se un paziente in trattamento concomitante con simvastatina presenta incrementi della ALT, seguire le linee guida per la posologia di pazopanib ed interrompere la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, l’uso concomitante di pazopanib e altre statine deve essere effettuato con cautela in quanto sono disponibili dati insufficienti per stabilire il loro impatto sui livelli della ALT. Non può essere escluso che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica di altre statine (ad esempio atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Effetti del cibo su pazopanib La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento di circa 2 volte la AUC e la C_max. Pertanto pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto. Medicinali che aumentano il pH gastrico La co-somministrazione di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità di pazopanib di circa il 40% (AUC e C_max), e la co-somministrazione di pazopanib con medicinali che aumentano il pH gastrico deve essere evitata. Se l’uso concomitante di un inibitore della pompa protonica (IPP) è clinicamente necessario, si raccomanda che la dose di pazopanib sia assunta senza cibo una volta al giorno alla sera in concomitanza con l’IPP. Se la co-somministrazione di un antagonista dei recettori H2 è clinicamente necessaria, pazopanib deve essere assunto senza cibo almeno 2 ore prima o almeno 10 ore dopo una dose di un antagonista dei recettori H2. Pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di antiacidi a breve durata d’azione. Le raccomandazioni su come gli IPP e gli antagonisti dei recettori H2 siano co-somministrati sono basate su considerazioni fisiologiche.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati raggruppati dello studio principale nel RCC (VEG105192, n = 290), dello studio di estensione (VEG107769, n = 71), dello studio di supporto di Fase II (VEG102616, n = 225) e dello studio di noninferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844, n=557) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1). I dati raggruppati dello studio principale nel STS (VEG110727, n = 369) e dello studio di supporto di Fase II (VEG20002, n = 142) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale popolazione valutata per la sicurezza n = 382) nei soggetti con STS (vedere paragrafo 5.1). Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel RCC e nel STS sono state attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento del QT, Torsioni di punta (torsade de pointes) ed emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali, tutte le reazioni avverse sono state riportate in <1% dei pazienti trattati. Altre importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel STS hanno incluso eventi tromboembolici venosi, disfunzione ventricolare sinistra, e pneumotorace. Eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib hanno incluso emorragie gastrointestinali, emottisi/emorragie polmonari, anomalie della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico. Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi clinici nel RCC e nel STS hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione della pelle, rash esfoliativo, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, diminuzione del peso, dolore, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi. Le reazioni avverse al farmaco, di tutti i gradi, correlati al trattamento, che sono stati riportati nei soggetti RCC e STS o durante il periodo post-marketing, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al livello di gravità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune(≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati degli studi clinici. Sono stati anche valutati dati post-marketing sulla sicurezza e la tollerabilità da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, gli effetti indesiderati con la stessa frequenza sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella delle reazioni avverse Tabella 2 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi RCC (n = 1149) o durante il periodo post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza(tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi n (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezioni (con o senza neutropenia)†	non noto	non noto	non noto
	Non comune	Infezione gengivale	1 (<1%)	0	0
		Peritonite infettiva	1 (<1%)	0	0
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	Dolore tumorale	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Trombocitopenia	80 (7%)	10 (<1%)	5 (<1%)
		Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (<1%)
		Leucopenia	63 (5%)	5 (<1%)	0
	Non comune	Policitemia	6 (0,03%)	1	0
	Raro	Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica uremica) †	non noto	non noto	non noto
Patologie endocrine	Comune	Ipotiroidismo	83 (7%)	1 (<1%)	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetitoe	317 (28%)	14 (1%)	0
	Comune	Ipofosfatemia	21 (2%)	7 (<1%)	0
		Disidratazione	16 (1%)	5 (<1%)	0
	Non comune	Ipomagnesemia	10 (<1%)	0	0
	Non nota	Sindrome da lisi tumorale*	non nota	non nota	non nota
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	30 (3%)	0	0
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusiac	254 (22%)	1 (< 1%)	0
		Cefalea	122 (11%)	11 (< 1%)	0
	Comune	Capogiri	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
		Letargia	30 (3%)	3 (< 1%)	0
		Parestesie	20 (2%)	2 (<1%)	0
		Neuropatia sensoriale periferica	17 (1%)	0	0
	Non comune	Ipoestesia	8 (<1%)	0	0
		Attacchi ischemici transitori	7 (<1%)	4 (<1%)	0
		Sonnolenza	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Accidenti cerebrovascolari	2 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
		Ictus ischemico	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Raro	Encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile†	non noto	non noto	non noto
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	19 (2%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Distacco della retina	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Lacerazione della retina	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Scolorimento delle ciglia	4 (<1%)	0	0
Patologie cardiache	Non comune	Bradicardia	6 (<1%)	0	0
		Infarto miocardico	5 (<1%)	1 (<1%)	4 (<1%)
		Disfunzione cardiacaf	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		Ischemia miocardica	3 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	473 (41%)	115 (10%)	1 (<1%)
	Comune	Vampate di calore	16 (1%)	0	0
		Eventi tromboembolici venosi g	13 (1%)	6 (<1%)	7 (<1%)
		Rossore	12 (1%)	0	0
	Non comune	Crisi ipertensive	6 (<1%)	0	2 (<1%)
		Emorragie	1 (<1%)	0	0
	Non nota	Aneurismi e dissezioni arteriose	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Epistassi	50 (4%)	1 (< 1%)	0
		Disfonia	48 (4%)	0	0
		Dispnea	42 (4%)	8 (<1%)	1 (<1%)
		Emottisi	15 (1%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Rinorrea	8 (<1%)	0	0
		Emorragia polmonare	2 (<1%)	0	0
		Pneumotorace	1 (<1%)	0	0
	Raro	Malattia polmonare interstiziale/polmonite†	non noto	non noto	non noto
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	614 (53%_)	65 (6%)	2 (<1%)
		Nausea	386 (34%)	14 (1%)	0
		Vomito	225 (20%)	18 (2%)	1 (<1%)
		Dolore addominalea	139 (12%)	15 (1%)	0
	Comune	Stomatite	96 (8%)	4 (<1%)	0
		Dispepsia	83 (7%)	2 (<1%)	0
		Flatulenza	43 (4%)	0	0
		Distensione addominale	36 (3%)	2 (<1%)	0
		Ulcere della bocca	28 (2%)	3 (<1%)	0
		Secchezza della bocca	27 (2%)	0	0
	Non comune	Pancreatite	8 (<1%)	4 (<1%)	0
		Emorragia rettale	8 (<1%)	2 (<1%)	0
		Ematochezia	6 (<1%)	0	0
		Emorragia gastrointestinale	4 (<1%)	2 (<1%)	0
		Melena	4 (<1%)	1(<1%)	0
		Movimenti intestinali frequenti	3 (<1%)	0	0
		Emorragia anale	2 (<1%)	0	0
		Perforazione dell’intestino crasso	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Emorragia della bocca	2 (<1%)	0	0
		Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Fistola enterocutanea	1 (<1%)	0	0
		Ematemesi	1 (<1%)	0	0
		Emorragia emorroidale	1 (<1%)	0	0
		Ileo perforato	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Emorragia esofagea	1 (<1%)	0	0
		Emorragia retroperitoneale	1 (<1%)	0	0
Patologie epatobiliari	Comune	Iperbilirubinemia	38 (3%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Anomalie della funzionalità epatica	29 (3%)	13 (1%)	2 (<1%)
		Epatotossicità	18 (2%)	11(<1%)	2 (<1%)
	Non comune	Ittero	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Danno epatico indotto da farmaco	2 (<1%)	2 (<1%)	0
		Insufficienza epatica	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cambiamento del colore dei capelli	404 (35%)	1 (<1%)	0
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	206 (18%)	39 (3%)	0
		Alopecia	130 (11%)	0	0
		Rash	129 (11%)	7 (<1%)	0
	Comune	Ipopigmentazione della cute	52 (5%)	0	0
		Secchezza della cute	50 (4%)	0	0
		Prurito	29 (3%)	0	0
		Eritema	25 (2%)	0	0
		Depigmentazione della cute	20 (2%)	0	0
		Iperidrosi	17 (1%)	0	0
	Non comune	Disturbi delle unghie	11 (<1%)	0	0
		Esfoliazione della cute	10 (<1%)	0	0
		Reazioni di fotosensibilità	7 (<1%)	0	0
		Rash eritematoso	6 (<1%)	0	0
		Disturbi della pelle	5 (<1%)	0	0
		Rash maculare	4 (<1%)	0	0
		Rash pruriginoso	3 (<1%)	0	0
		Rash vescicolare	3 (<1%)	0	0
		Prurito generalizzato	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Rash generalizzato	2 (<1%)	0	0
		Rash papulare	2 (<1%)	0	0
		Eritema plantare	1 (<1%)	0	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Artralgia	48 (4%)	8 (<1%)	0
		Mialgia	35 (3%)	2 (<1%)	0
		Spasmi muscolari	25 (2%)	0	0
	Non comune	Dolore muscoloscheletrico	9 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Proteinuria	135 (12%)	32 (3%)	0
	Non comune	Emorragia del tratto urinario	1 (<1%)	0	0
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Menorragia	3 (<1%)	0	0
		Emorragia vaginale	3 (<1%)	0	0
		Metrorragia	1 (<1%)	0	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	415 (36%)	65 (6%)	1 (<1%)
	Comune	Infiammazione delle mucose	86 (7%)	5 (<1%)	0
		Astenia	82 (7%)	20 (2%)	1 (<1%)
		Edemab	72 (6%)	1 (<1%)	0
		Dolore toracico	18 (2%)	2 (<1%)	0
	Non comune	Brividi	4 (<1%)	0	0
		Patologie delle mucose	1 (<1%)	0	0
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi	211 (18%)	51 (4%)	10 (<1%)
	Comune	Diminuzione del peso	96 (8%)	7 (<1%)	0
		Aumento della bilirubina ematica	61 (5%)	6 (<1%)	1 (<1%)
		Aumento della creatinina ematica	55 (5%)	3 (<1%)	0
		Aumento della lipasi	51 (4%)	21 (2%)	7 (<1%)
		Riduzione della conta dei globuli bianchid	51 (4%)	3 (<1%)	0
		Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide	36 (3%)	0	0
		Aumento dell’amilasi	35 (3%)	7 (<1%)	0
		Aumento della gamma- glutamiltransferasi	31 (3%)	9 (<1%)	4 (<1%)
		Aumento della pressione del sangue	15 (1%)	2 (<1%)	0
		Aumento dell’urea ematica	12 (1%)	1 (<1%)	0
		Anomalie nei test di funzionalità epatica	12 (1%)	6 (<1%)	1 (<1%)
	Non comune	Aumento degli enzimi epatici	11 (<1%)	4 (<1%)	3 (<1%)
		Riduzione del glucosio ematico	7 (<1%)	0	1 (<1%)
		Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma	7 (<1%)	2 (<1%)	0
		Aumento delle transaminasi	7 (<1%)	1 (<1%)	0
		Anomalie nei test di funzionalità tiroidea	3 (<1%)	0	0
		Aumento della pressione diastolica del sangue	2 (<1%)	0	0
		Aumento della pressione sistolica del sangue	1 (<1%)	0	0
†Reazione avversa correlata al trattamento riportata durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
*Reazione avversa correlaa al trattamento riportata solo durante il periodo post-marketing La frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili.
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore alla parte inferiore dell’addome
b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale
c Disgeusia, ageusia e ipogeusia
d Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti
e Diminuzione dell’appetito e anoressia
f Disfunzione cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva
g Eventi tromboembolici venosi, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi

Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica. Tabella 3 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi STS (n=382) o durante il periodo post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza(tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi n (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezioni gengivali	4 (1%)	0	0
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune	Dolore tumorale	121 (32%)	32 (8%)	0
Patologie del sistema emolinfopoieticof	Molto comune	Leucopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
		Trombocitopenia	86 (36%)	7 (3%)	2 (<1%)
		Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
	Non comune	Microangiopatia trombotica (incluse la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica)	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie endocrine	Comune	Ipotiroidismo	18 (5%)	0	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito	108 (28%)	12 (3%)	0
		Ipoalbuminemia f	81 (34%)	2 (<1%)	0
	Comune	Disidratazione	4 (1%)	2 (1%)	0
	Non comune	Ipomagnesemia	1 (<1%)	0	0
	Non nota	Sindrome da lisi tumorale*	non nota	non nota	non nota
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	5 (1%)	1 (<1%)	0
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusia c	79 (21%)	0	0
		Cefalea	54 (14%)	2 (<1%)	0
	Comune	Neuropatia sensoriale periferica	30 (8%)	1 (<1%)	0
		Capogiri	15 (4%)	0	0
	Non comune	Sonnolenza	3 (< 1%)	0	0
		Parestesia	1 (<1%)	0	0
		Infarto cerebrale	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	15 (4%)	0	0
Patologie cardiache	Comune	Disfunzione cardiacag	21 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		Disfunzione ventricolare sinistra	13 (3%)	3 (<1%)	0
		Bradicardia	4 (1%)	0	0
	Non comune	Infarto miocardico	1 (<1%)	0	0
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	152 (40%)	26 (7%)	0
	Comune	Evento tromboembolico venosod	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
		Vampate di calore	12 (3%)	0	0
		Rossore	4 (1%)	0	0
	Non comune	Emorragia	2 (<1%)	1 (<1%)	0
	Non nota	Aneurismi e dissezioni arteriose	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Epistassi	22 (6%)	0	0
		Disfonia	20 (5%)	0	0
		Dispnea	14 (4%)	3 (<1%)	0
		Tosse	12 (3%)	0	0
		Pneumotorace	7 (2%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Singhiozzo	4 (1%)	0	0
		Emorragia polmonare	4 (1%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Dolore orofaringeo	3 (<1%)	0	0
		Emorragia bronchiale	2(<1%)	0	0
		Rinorrea	1 (<1%)	0	0
		Emottisi	1 (<1%)	0	0
	Raro	Malattia polmonare interstiziale/polmonite†	non noto	non noto	non noto
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	174 (46%)	17 (4%)	0
		Nausea	167 (44%)	8 (2%)	0
		Vomito	96 (25%)	7 (2%)	0
		Dolore addominalea	55 (14%)	4 (1%)	0
		Stomatite	41 (11%)	1 (<1%)	0
	Comune	Distensione addominale	16 (4%)	2 (1%)	0
		Secchezza della bocca	14 (4%)	0	0
		Dispepsia	12 (3%)	0	0
		Emorragia della bocca	5 (1%)	0	0
		Flatulenza	5 (1%)	0	0
		Emorragia anale	4 (1%)	0	0
	Non comune	Emorragia gastrointestinale	2 (<1%)	0	0
		Emorragia rettale	2 (<1%)	0	0
		Fistola enterocutanea	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Emorragia gastrica	1 (<1%)	0	0
		Melena	2 (<1%)	0	0
		Emorragia esofagea	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Peritonite	1 (<1%)	0	0
		Emorragia retroperitoneale	1 (<1%)	0	0
		Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Perforazione dell’ileo	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie epatobiliari	Non comune	Anomalie della funzionalità epatica	2 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cambiamento del colore dei capelli	93 (24%)	0	0
		Ipopigmentazione della cute	80 (21%)	0	0
		Rash esfoliativo	52 (14%)	2 (<1%)	0
	Comune	Alopecia	30 (8%)	0	0
		Patologie della cutec	26 (7%)	4 (1%)	0
		Secchezza della cute	21 (5%)	0	0
		Iperidrosi	18 (5%)	0	0
		Patologie delle unghie	13 (3%)	0	0
		Prurito	11 (3%)	0	0
		Eritema	4 (<1%)	0	0
	Non comune	Ulcere della cute	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Rash papulare	1 (<1%)	0	0
		Reazioni di fotosensibilità	1 (<1%)	0	0
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	2 (<1%)	0	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore muscoloscheletrico	35 (9%)	2 (<1%)	0
		Mialgia	28 (7%)	2 (<1%)	0
		Spasmi muscolari	8 (2%)	0	0
	Non comune	Artralgia	2 (<1%)	0	0
Patologie renali e urinarie	Non comune	Proteinuria	2 (<1%)	0	0
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Emorragia vaginale	3 (<1%)	0	0
		Menorragia	1 (<1%)	0	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1)
	Comune	Edemab	18 (5%)	1 (<1%)	0
		Dolore toracico	12 (3%)	4 (1%)	0
		Brividi	10 (3%)	0	0
	Non comune	Infiammazione delle mucosee	1 (<1%)	0	0
		Astenia	1 (<1%)	0	0
Esami diagnosticih	Molto comune	Riduzione del peso	86 (23%)	5 (1%)	0
	Comune	Anomalie negli esami di orecchio, naso, golae	29 (8%)	4 (1%)	0
		Aumento della alanina aminotransferasi	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
		Anomalie del colesterolo ematico	6 (2%)	0	0
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi	5 (1%)	2 (<1%)	2 (<1%)
		Aumento della gamma- glutamiltransferasi	4 (1%)	0	3 (<1%)
	Non comune	Aumento della bilirubina ematica	2 (<1%)	0	0
		Aspartato aminotransferasi	2 (<1%)	0	2 (<1%)
		Alanina aminotransferasi	1 (<1%)	0	1 (< 1%)
		Riduzione della conta delle piastrine	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
		Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma	2 (<1%)	1 (<1%)	0
† Reazione avversa correlata al trattamento riportata durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
*Reazione avversa correlata al trattamento riportata solo durante il periodo post-marketing La frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili.
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore gastrointestinale
b Edema, edema periferico e edema delle palpebre
c La maggior parte dei casi è stata di Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
d Eventi tromboembolici venosi - inclusi i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi
e La maggior parte dei casi descrive mucosite.
f La frequenza è basata sulle tabelle dei valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N=240). Queste sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio
g Casi di disfunzione cardiaca - inclusa disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva.
h La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati dagli sperimentatori. Le anomalie di laboratorio sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio.

Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di pazopanib nelle donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pazopanib non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con pazopanib. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare adeguati metodi contraccettivi durante e almeno per 2 settimane dopo l’ultima dose di pazopanib e di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib. I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomie) devono usare il preservativo durante l'assunzione di pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose di pazopanib al fine di evitare la potenziale esposizione al medicinale alle partner in stato di gravidanza o potenzialmente fertili. Allattamento Non è stata definita la sicurezza dell’impiego di pazopanib durante l’allattamento. Non è noto se pazopanib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Non vi sono dati nell’animale sull’escrezione di pazopanib nel latte animale. Non può essere escluso un rischio per il bambino che viene allattato. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con pazopanib. Fertilità Gli studi nell’animale indicano che la fertilità nel maschio e nella femmina può essere influenzata dal trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Votrient 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di pazopanib (come cloridrato). Votrient 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di pazopanib (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Votrient 200 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol 400 Polisorbato 80 Titanio diossido (E171) Votrient 400 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol 400 Polisorbato 80 Titanio diossido (E171)

Negli studi clinici sono state valutate dosi di pazopanib fino a 2000 mg. Affaticamento di Grado 3 (tossicità dose limitante) e ipertensione di Grado 3 sono stati osservati ciascuno in 1 paziente su 3 alla dose di 2000 mg e 1000 mg al giorno, rispettivamente. Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con pazopanib e il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto.