Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 28 compresse

Il trattamento con Vosevi deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV. Posologia La dose raccomandata di Vosevi è una compressa per via orale una volta al giorno, da assumersi con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le durate raccomandate del trattamento applicabili a tutti i genotipi di HCV sono mostrate nella Tabella 1. Tabella 1: Durate raccomandate del trattamento con Vosevi per tutti i genotipi di HCV

Popolazione di pazienti	Durata del trattamento
Pazienti naïve ai DAA senza cirrosi	8 settimane
Pazienti naïve ai DAA con cirrosi compensata	12 settimane
	Può essere presa in considerazione una durata di 8 settimane nei pazienti con infezione da genotipo 3 (vedere paragrafo 5.1)
Pazienti precedentemente trattati con DAA* senza cirrosi o con cirrosi compensata	12 settimane

DAA: agente antivirale ad azione diretta * Negli studi clinici i pazienti precedentemente trattati con DAA sono stati esposti a regimi combinati contenenti uno dei seguenti: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (somministrato con sofosbuvir e velpatasvir per meno di 12 settimane) Dose dimenticata Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all’orario abituale. Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva di Vosevi all’orario abituale. Ai pazienti deve essere raccomandato di non assumere una dose doppia di Vosevi. I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione, devono assumere una nuova compressa di Vosevi. In caso di vomito dopo più di 4 ore dall’assunzione, non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva di Vosevi (vedere paragrafo 5.1). Anziani Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi, sono limitati. Vosevi non è stato studiato nei pazienti con ESRD che necessita di dialisi. Vosevi può essere usato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte, [CPT]), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. Vosevi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Vosevi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire la compressa intera, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con rosuvastatina o dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi orali combinati o gli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.5).

Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV. Nei pazienti trattati con Vosevi, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessaria la co-somministrazione di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento. A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Vosevi. Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei potenziali sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano. Co-infezione da HCV/HBV Non vi sono dati sull’uso di Vosevi in pazienti con co-infezione da HCV o virus dell’epatite B (HBV). Casi di riattivazione dell’HBV, alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con i DAA. Prima dell’inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV. I pazienti con co-infezione da HCV/HBV sono a rischio di riattivazione dell’HBV, e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Compromissione renale I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e ESRD che richiedeva emodialisi, sono limitati. Vosevi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragarfi 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. Vosevi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT) (vedere paragrafo 5.2). Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di Vosevi nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Vosevi, in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente. Uso con induttori moderati della P-gp e induttori moderati di CYP I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. La cosomministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con inibitori potenti di OATP1B I medicinali che sono inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) possono aumentare in misura significativa la concentrazione plasmatica di voxilaprevir, la cui sicurezza non è stata stabilita. La cosomministrazione di potenti inibitori di OATP1B con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV Vosevi ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir se utilizzato in associazione ad un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Vosevi e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Vosevi con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale.I pazienti che assumono Vosevi in associazione a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta. Eccipienti Vosevi contiene lattosio. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Vosevi. Interazioni farmacocinetiche Potenziale effetto di Vosevi su altri medicinali Velpatasvir e voxilaprevir sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Vosevi con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. L’utilizzo di medicinali che sono substrati sensibili di tali trasportatori e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati ad eventi severi è controindicato (vedere Tabella 2). L’utilizzo di dabigatran etexilato (substrato di P-gp) e rosuvastatina (substrato di OATP1B e BCRP) è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Potenziale effetto di altri medicinali su Vosevi Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir e voxilaprevir sono inoltre substrati dei trasportatori di farmaci OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir principalmente tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e di voxilaprevir principalmente tramite CYP3A4. Medicinali che possono ridurre l’esposizione plasmatica di Vosevi I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. L’uso di questi medicinali con Vosevi è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati del CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. La cosomministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali che possono aumentare l’esposizione plasmatica di Vosevi La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. I medicinali che inibiscono OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir. L’uso di inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) con Vosevi non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Non sono attese interazioni con Vosevi clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Vosevi può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Interazioni farmacodinamiche Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi. Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina). Pazienti trattati con medicinali contenenti etinilestradiolo La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell’alanina aminotransferasi (ALT) ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Interazioni tra Vosevi e altri medicinali La Tabella 2 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, i relativi componenti (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir), oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. La tabella non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni tra Vosevi e altri medicinali

Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b				Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi
	Attivo	Cmax	AUC	Cmin
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ
Antiacidi
Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata.				Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Vosevi.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↓ Velpatasvir
(La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH)	↔ Voxilaprevir
Antagonisti del recettore H2
Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c Famotidina somministrata contemporaneamente a Vosevi	Effetto osservato:	↔	↔		Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
	Sofosbuvir
	Velpatasvir	↔	↔
Cimetidinad, Nizatidinad, Ranitidinad	Voxilaprevir	↔	↔
(La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH)
Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c	Effetto osservato:	↔	↔
	Sofosbuvir
Famotidina somministrata 12 ore prima di Vosevi	Velpatasvir	↔	↔
(La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH)	Voxilaprevir	↔	↔
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c	Effetto osservato:	↓ 0,77 (0,65; 0,91)	↓ 0,73 (0,67; 0,79)		Gli inibitori della pompa protonica possono essere somministrati con Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 20 mg di omeprazolo.
	Sofosbuvir
Omeprazolo somministrato 2 ore prima di Vosevi	Velpatasvir	↓ 0,43 (0,38; 0,49)	↓ 0,46 (0,41; 0,52)
Lansoprazolod, Rabeprazolod, Pantoprazolod, Esomeprazolod
(La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH)	Voxilaprevir	↓ 0,76 (0,69; 0,85)	↔
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c	Effetto osservato: Sofosbuvir	↔	↔
Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Vosevi	Velpatasvir	↓ 0,49 (0,43; 0,55)	↓ 0,49 (0,43; 0,55)
(La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH)	Voxilaprevir	↔	↔
ANTIARITMICI
Amiodarone	Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, voxilaprevir, velpatasvir e sofosbuvir non noto.				La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di cosomministrazione di questo medicinale con Vosevi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Digossina	Interazione studiata solo con velpatasvir.				La co-somministrazione di Vosevi con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ Voxilaprevir
Digossina (dose singola da 0,25 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg)	Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
(Inibizione della P-gp)	Effetto osservato:	↑ 1,88 (1,71; 2,08)	↑ 1,34 (1,13; 1,60)
	Digossina
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato (dose singola da 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f	Effetto sulle concentrazioni di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato				Vosevi è controindicato con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
(Inibizione della P-gp)	Effetto osservato:	↑ 2,87 (2,61; 3,15)	↑ 2,61 (2,41; 2,82)
	Dabigatran
Edoxaban	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Vosevi con edoxaban non è raccomandata. Nel caso in cui l’uso di un inibitore diretto del fattore Xa fosse considerato necessario, è possibile prendere in considerazione apixaban o rivaroxaban.
(Inibizione di OATP1B1)	Effetto atteso:
	↑ Edoxaban (metabolita attivo)
	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.				Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR in caso di co-somministrazione di Vosevi sia cosomministrato durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K.
(Alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi).
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina, Fenobarbital	Interazione non studiata.				Vosevi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir
Carbamazepina	Interazione non studiata.				Vosevi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir
	Effetto osservato:	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
	Sofosbuvir
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo	Interazione studiata solo con velpatasvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o ketoconazolo.
	Effetto atteso:
(Inibizione di P-gp e CYP3A)	↔ Sofosbuvir
	↑ Voxilaprevir
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f	Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato.
	Effetto atteso:
Itraconazolod, Posaconazolod, Isavuconazolod	↔ Ketoconazolo
	Effetto osservato:	↑ 1,29 (1,02; 1,64)	↑ 1,71 (1,35; 2,18)
(Inibizione di P-gp e CYP3A)	Velpatasvir
Voriconazolo	Interazione studiata solo con voxilaprevir.				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o voriconazolo.
	Effetto atteso:
(Inibizione del CYP3A)	↔ Sofosbuvir
	↑ Velpatasvir
Voriconazolo (200 mg due volte al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f	Effetto osservato:	↔	↑ 1,84 (1,66; 2,03)
	Voxilaprevir
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (dose singola)	Interazione studiata solo con velpatasvir e voxilaprevir.				Vosevi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
(Inibizione di OATP1B)	Effetto atteso:
	↔ Rifampicina
	↔ Sofosbuvir
Rifampicina (dose singola da 600 mg) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f	Effetto osservato:	↑ 1,28 (1,05; 1,56)	↑ 1,46 (1,17; 1,83)
	Velpatasvir
Rifampicina (dose singola da 600 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f	Voxilaprevir	↑ 11,10 (8,23; 14,98)	↑ 7,91 (6,20; 10,09)
Rifampicina (dose multipla)	Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato.
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto atteso:
	↔ Rifampicina
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f	Effetto osservato:	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
	Sofosbuvir
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f	Velpatasvir	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f	Voxilaprevir	↔	↓ 0,27 (0,23; 0,31)
Rifabutina	Interazione non studiata.				Vosevi è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
	Sofosbuvir
Rifapentina	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Vosevi con rifapentina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Sofosbuvir
	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato	Vosevi ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione di P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40% durante il trattamento concomitante con Vosevi e darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina.
(Inibizione di P-gp)	I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in associazione a Vosevi devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h	Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir				La co-somministrazione di Vosevi ed efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Voxilaprevir
	Effetto osservato:	↔	↔	↔
	Efavirenz
(Induzione dei CYP)	Sofosbuvir	↑ 1,38 (1,14; 1,67)	↔
	Velpatasvir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)
Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide (200/25/25 mg/una volta al giorno)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide.
	Rilpivirina
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevir	↔	↔	↔
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Atazanavir potenziato con ritonavir (dose singola da 300 + 100 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)f	Effetto sull’esposizione ad atazanavir e ritonavir non studiato.				Si prevede che la cosomministrazione di Vosevi con atazanavir determini un aumento della concentrazione di voxilaprevir. La cosomministrazione di Vosevi con regimi contenenti atazanavir non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↔ Atazanavir
	↔ Ritonavir
(Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A)	Effetto osservato:	↑ 1,29 (1,09; 1,52)	↑ 1,40 (1,25; 1,57)
	Sofosbuvir
	Velpatasvir	↑ 1,29 (1,07; 1,56)	↑ 1,93 (1,58; 2,36)
	Voxilaprevir	↑ 4,42 (3,65; 5,35)	↑ 4,31 (3,76; 4,93)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 + 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↔	↔	↓ 0,66 (0,58; 0,74)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Darunavir
	Ritonavir	↑ 1,60 (1,47; 1,75)	↑ 1,45 (1,35; 1,57)	↔
(Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A)	Sofosbuvir	↓ 0,70 (0,62; 0,78)	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevir	↑ 1,72 (1,51; 1,97)	↑ 2,43 (2,15; 2,75)	↑ 4,00 (3,44; 4,65)
Lopinavir	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti lopinavir non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↔ Lopinavir
(Inibizione di OATP1B)	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↑ Voxilaprevir
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)k + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h	Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Effetto atteso:
	↔ Voxilaprevir
	Effetto osservato:	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,48)
	Raltegravir
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 /10 mg una volta al giorno)l + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↔	↔	↑ 1,32 (1,17; 1,49)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato.
	Elvitegravir
(Inibizione di OATP1B, P-gp/BCRP e CYP3A)	Cobicistat	↔	↑ 1,50 (1,44; 1,58)	↑ 3,50 (3,01; 4,07)
	Tenofovir	↓ 0,79 (0,68; 0,92)	↔
	Sofosbuvir	↑ 1,27 (1,09; 1,48)	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↑ 1,46 (1,30; 1,64)
	Voxilaprevir	↑ 1,92 (1,63; 2,26)	↑ 2,71 (2,30; 3,19)	↑ 4,50 (3,68; 5,50)
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)h	Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o dolutegravir.
	Effetto atteso:
	↔ Voxilaprevir
	Effetto osservato:	↔	↔	↔
	Dolutegravir
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Iperico	Interazione non studiata.				Vosevi è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina	Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir.				Atorvastatina ad una dose non superiore a 20 mg può essere somministrata con Vosevi.
	Effetto atteso:
	↔ Voxilaprevir
Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↑ 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)
	Atorvastatina
Rosuvastatina	Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato.				Vosevi è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
Rosuvastatina (dose singola da 10 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno) f	Effetto osservato:	↑ 18,9 (16,2; 22,0)	↑ 7,4 (6,7; 8,2)
(Inibizione di OATP1B e BCRP)	Rosuvastatina
Pravastatina	Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato.				Pravastatina ad una dose non superiore a 40 mg può essere somministrata con Vosevi.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
Pravastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↑ 1,89 (1,53; 2,34)	↑ 2,16 (1,79; 2,60)
(Inibizione di OATP1B)	Pravastatina
Altre statine	Effetto su fluvastatina, lovastatina, pitavastatina e simvastatina non studiato.				Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La co-somministrazione con Vosevi non è raccomandata.
(Inibizione di OATP1B)
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone	Interazione studiata solo con sofosbuvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o metadone.
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) + sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↔	↔	↔
	R-metadone
	S-metadone	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑ 1,30 (1,00; 1,69)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)e	Effetto osservato:	↔	↔		La co-somministrazione di Vosevi con ciclosporina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Ciclosporina
(Inibizione di OATP1B o P-gp o BCRP)	Sofosbuvir	↑ 2,54 (1,87; 3,45)	↑ 4,53 (3,26; 6,30)
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f	Ciclosporina	↔	↓ 0,88 (0,78; 1,0)
	Velpatasvir	↑ 1,56 (1,22; 2,01)	↑ 2,03 (1,51; 2,71)
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f	Ciclosporina	↔	↔
	Voxilaprevir	↑ 19,0 (14,1; 25,6)	↑ 9,4 (7,4; 12,0)
Tacrolimus	Effetto sull’esposizione a velpatasvir o voxilaprevir non studiato.				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus.
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
	↔ Voxilaprevir
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)e + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f	Effetto osservato:	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,09 (0,84; 1,40)
	Tacrolimus
	Sofosbuvir	↓ 0,97 (0,65; 1,43)	↑ 1,13 (0,81; 1,57)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f	Effetto osservato:	↔	↔	↔	La somministrazione di Vosevi con medicinali contenenti etinilestradiolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di metodi contraccettivi alternativi (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali).
	Norelgestromina
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiolo	↔	↔	↔
STIMOLANTI
Modafinil	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Vosevi con modafinil non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↔ Modafinil
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Sofosbuvir
	↓ Velpatasvir
	↓ Voxilaprevir

^a. Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00. ^b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani. ^c. Assenza di interazione farmacocinetica inferiore al 70%. ^d. Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili. ^e. Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%. ^f. Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%. ^g. Somministrato come associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. ^h. Somministrato come associazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir. ^i. Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide. ^j. Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. ^k. Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50-200%. ^l. Somministrato come associazione a dose fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide.

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici di fase 2 e 3, la percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata pari a 0,1% per i pazienti che ricevevano sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane. Nessuno dei pazienti che riceveva sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane ha interrotto definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse negli studi clinici pivotali di fase 2 e 3. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse di Vosevi si basa sui dati di sicurezza derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000) o molto rara (<1/10.000). Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco rilevate con Vosevi

Frequenza	Reazione avversa al farmaco
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune	cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune	diarrea, nausea
Comune	dolore addominale, appetito ridotto, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune	eruzione cutanea
Non comune	angioedemaa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune	mialgia
Non comune	spasmo muscolare
Esami diagnostici di laboratorio:
Comune	aumento della bilirubina totale

^a. Reazione avversa identificata nella vigilanza post-marketing dei medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir Descrizione di reazioni avverse selezionate Aritmie cardiache Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Patologie della cute Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson Anomalie delle analisi di laboratorio Bilirubina totale Negli studi di fase 3, sono stati osservati aumenti della bilirubina totale pari o inferiori a 1,5 volte ULN nel 4% dei pazienti senza cirrosi e nel 10% dei pazienti con cirrosi compensata, dovuti all’inibizione di OATP1B1 e OATP1B3 indotta da voxilaprevir. I livelli di bilirubina totale sono diminuiti una volta terminato il trattamento con Vosevi. Pazienti con compromissione renale La sicurezza di sofosbuvir come associazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir è stata studiata in 154 pazienti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4062 e studio 4063). In tale contesto, l’esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali erano state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o Vosevi in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Sofosbuvir Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Velpatasvir Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame con la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Voxilaprevir Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di Vosevi non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sofosbuvir, i metaboliti di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Voxilaprevir è stato rilevato nel plasma dei cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Vosevi non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Vosevi sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir sulla fertilità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir, 100 mg di velpatasvir e 100 mg di voxilaprevir. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 111 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Silice anidra colloidale Copovidone Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Film di rivestimento Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Macrogol Polivinil alcool Talco Titanio diossido (E171)

Le più alte dosi documentate di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono state, rispettivamente, dosi singole di 1.200 mg, 500 mg e 900 mg. Negli studi condotti su volontari sani con sofosbuvir e velpatasvir, non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e gli eventi avversi sono stati simili per frequenza e severità a quelli riportati nei gruppi trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevevano 900 mg di voxilaprevir sono state diarrea (34%), nausea (17%) e cefalea (9%). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Vosevi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare evidenze di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Vosevi consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È improbabile che l’emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir o voxilaprevir, poiché velpatasvir e voxilaprevir sono altamente legati alle proteine plasmatiche.