Voriconazolo Sa 200 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pvc/al

Posologia Le alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo Sandoz è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per soluzione per infusione da 200 mg. Trattamento Adulti La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz per via endovenosa od orale, per raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

	Endovena	Orale
		Pazienti di peso pari o superiore a 40 kg *	Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	4 mg/kg due volte al giorno	200 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno

*Valido anche per pazienti di età pari o superiore a 15 anni. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Aggiustamento della dose (adulti) Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, ridurre la dose orale con decrementi di 50 mg fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue: Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente:

	Endovena	Orale
Dose di carico (prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg due volte al giorno	9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno)

Nota: Basata su un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Da notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore di una dose orale di 9 mg/kg. Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo di transito gastro–enterico nei bambini sia limitato, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio era stata usata la dose massima orale di 350 mg). L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto solo in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1). Dose Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente. Durata della profilassi La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5. La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2). Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico. Pazienti con compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve–moderato (Child–Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). Voriconazolo Sandoz non è stato studiato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child–Pugh C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di Voriconazolo Sandoz in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma). L’impiego di Voriconazolo Sandoz è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Voriconazolo Sandoz nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Voriconazolo Sandoz compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché è probabile che questi medicinali riducano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perchè efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), poiché a queste dosi ritonavir riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus, poiché è probabile che voriconazolo causi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali: * Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc * Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca * Bradicardia sinusale * Aritmia sintomatica esistente * Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). &EGRAVE; stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte la normale dose giornaliera. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Epatotossicità Negli studi clinici si sono verificati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Sandoz occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali Nei pazienti gravemente malati in trattamento con Voriconazolo Sandoz è stata osservata insufficienza renale acuta. &EGRAVE; probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possono risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per esempio chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e se le lesioni peggiorano la somministrazione di Voriconazolo Sandoz deve essere interrotta. Inoltre Voriconazolo Sandoz è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz, evitino esposizioni alla luce diretta del sole e adottino precauzioni idonee, come vestiti protettivi e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF). Terapia a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Sandoz (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo: Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali avevano segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Sandoz nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo Sandoz qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. Periostite non–infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente presenta dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione la sospensione di Voriconazolo Sandoz dopo un consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto ai due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow–up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC_0–∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria). Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della C_max e dell’AUC_τ di voriconazolo nei soggetti sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato dopo fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Le compresse di Voriconazolo Sandoz contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che soffrono di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e voriconazolo possiede il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide – vedere di seguito e paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0–∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico.

Prodotto medicinale [Meccanismo di interazione]	Interazione Variazione della media geometrica(%)	Raccomandazioni sulla co–somministrazione
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (per esempio fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non–nuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]		L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz pari a 400 mg QD o superiori, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑ 38%
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazolo Cmax ↓ 61%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
	Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
	Efavirenz Cmax ↔
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID nei pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	Rifabutina AUCτ ↑ 331%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
	Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]		La somministrazione concomitante di voriconazolo e di elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Dose elevata (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%	La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischi/benefici per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Ritonavir AUCτ ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P–gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P–gp]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato in sequenza dopo fluconazolo.
	Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno, che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. Fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale nei pazienti di peso inferiore ai 40 kg – vedere paragrafo 4.2).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	Fenitoina AUCτ ↑ 81%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti		Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o l’esecuzione di altre analisi della coagulazione idonee; la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Warfarina (30 mg in dose singola, somministrata in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per esempio fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (per esempio midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]		La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità. Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre a un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
	Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (nei pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%
	Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%
	Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
	Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S–metadone Cmax ↑ 65%
	S–metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]		Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S–Ibuprofene Cmax ↑ 20%
	S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑ 114%
	Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato nei pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti da voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4, inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate a voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	Noretisterone AUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei a breve durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil). Si raccomanda un frequente e accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg /kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per esempio lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e che possa provocare rabdomiolisi.	Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per esempio tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e possa causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per esempio vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e possa causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV; inoltre il metabolismo di voriconazolo può egualmente essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Possono essere necessari un attento monitoraggio per eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per esempio delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Indinavir AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidi		Nessun aggiustamento della dose
Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
	L’effetto di voriconazolo su eritromicina e su azitromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP– glucoronil transferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise per classe sistemico–organica. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro ( ≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica–organica	Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Sinusite
Non comune	Colite pseudo membranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia
Non comune	Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	Coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Raro	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Edema periferico
Comune	Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia³, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comune	Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio
Molto comune	Compromissione della vista6
Comune	Emorragia retinica
Non comune	Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico7, papilledema8, sclerite, blefarite, diplopia
Raro	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune	Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Raro	Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, flebite
Non commune	Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Distress respiratorio9
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune	Dispepsia, costipazione, cheilite, gengivite
Non comune	Pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua, gastroenterite, peritonite
Patologie epatobiliari
Molto comune	Test di funzionalità epatica anormale
Comune	Ittero, ittero colestatico, epatite10
Non comune	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, rash maculopapulare, prurito, alopecia, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens– Johnson, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, porpora, eczema
Raro	Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eruzione da farmaci
Non nota	Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Non nota	Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
Non comune	malattia simil–influenzale
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinina nel sangue
Non comune	Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

* Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post–marketing ¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia ² Include porpora trombicitopenica immune ³ Include rigidità nucale e tetania ⁴Include encefalopatia ipossico–ischemica ed encefalopatia metabolica ⁵Include acatisia e parkinsonismo ⁶Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8⁷ E’ stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4. ⁸Vedere paragrafo 4.4 ⁹Include dispnea e dispnea da sforzo ¹⁰Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità ¹¹Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz i pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro). Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e il trattamento con Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Sandoz per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata valutata su 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possano verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Voriconazolo Sandoz in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile In corso di trattamento le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. Quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Voriconazolo Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 64,262 mg di lattosio monoidrato Voriconazolo Sandoz 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 257,050 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidratoAmido di mais pregelatinizzatoCroscarmellosa sodicaPovidone Magnesio stearato Rivestimento della compressaHPMC2910/Idrossipropilmetilcellulosa (E464)Lattosio monoidratoTitanio diossido (E171)Triacetina

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa a una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. E’ stato riportato una singola reazione avversa, ossia un caso di fotofobia della durata di 10 minuti. Non esiste alcun antidoto noto per voriconazolo. Voriconazolo è eliminato attraverso la emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo dall’organismo.