Voriconazolo Eu 200 mg polvere per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro

Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare voriconazolo ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/h nell’arco di 1–3 ore. Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady–state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

	Per via endovenosa	Per via orale
		Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre*	Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	4 mg/kg due volte al giorno	200 mg due volte al giorno.	100 mg due volte al giorno.

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nel trattamento a lungo termine sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Aggiustamento posologico (adulti) Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno. Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue. Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg). Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente:

	Per via endovenosa	Per via orale
Dose da carico (prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg due volte al giorno	9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose per via endovenosa gradualmente di 1 mg/kg per volta. L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1). Dose Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente. Durata della profilassi La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nel trattamento a lungo termine sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale moderata–grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per via endovenosa, l’idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio–beneficio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso in pazienti che non sono sottoposti a emodialisi non è raccomandato. Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min. Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve–moderato (Child–Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi di carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). L’impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child–Pugh C) non è stato studiato. Ci sono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con test di funzionalità epatica anormali (aspartato transaminasi [AST], alanina transaminasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale > 5 volte il limite superiore della norma). L’impiego di VORICONAZOLO EUROGENERICI è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto VORICONAZOLO EUROGENERICI deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini con meno di 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati clinici per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa di idrossipropilbetadex nella popolazione pediatrica sono limitati. Modo di somministrazione VORICONAZOLO EUROGENERICI deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché a queste dosi ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con l’erba di san Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando voriconazolo viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Durata del trattamento La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: • prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca • bradicardia sinusale • aritmie sintomatiche pre–esistenti • assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole di voriconazolo fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) da effettuare all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno settimanalmente nel corso del primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere il più breve possibile; tuttavia, se sulla base della valutazione rischio–beneficio il trattamento viene continuato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile se non si riscontrano alterazioni nei test di funzionalità epatica. Se i test di funzionalità epatica diventano marcatamente elevati, il voriconazolo deve essere sospeso, a meno che il giudizio medico circa il rapporto rischio–beneficio del trattamento per il paziente ne giustifichi l’uso continuato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse a carico dei reni È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con voriconazolo i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se un paziente sviluppa un rash dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di voriconazolo dovrà essere interrotta. Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda a tutti i pazienti, inclusi i bambini, di evitare esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo, e di utilizzare misure di protezione come vestiario e creme solari ad alto fattore di protezione (SPF). Trattamento a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi) a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo: Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in pazienti, tra i quali alcuni avevano segnalato precedenti di reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Si deve considerare la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. La periostite non–infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti con trapianto d’organo. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con la periostite, si deve sospendere voriconazolo dopo consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow–up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio–beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanil è risultato in un aumento dell’AUC media 0–∞ del fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria). Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di C_max e dell’AUCt del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady–state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCt, AUCτ e AUC0–∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione]	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non– nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑38%	L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
	Efavirenz AUCt↑44%
	Voriconazolo Cmax ↓61%
	Voriconazolo AUCt ↓ 77%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Rispetto a efavirenz 600 mg QD,	Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
	Efavirenz Cmax ↔
	Efavirenz AUCt↑17%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	Voriconazolo AUCt ↓7%
Alcaloidi dell’ergot (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450]
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓69%	L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
	Voriconazolo AUCt ↓78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	Voriconazolo AUCt ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑195%
	Rifabutina AUCt ↑ 331%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	Voriconazolo AUCt ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓93%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
	Voriconazolo AUCt ↓96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose alta (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCt↔	La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Voriconazolo Cmax ↓66%
	Voriconazolo AUCt ↓82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓25%	La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Ritonavir AUCt ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓24%
	Voriconazolo AUCt ↓39%
Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P–gp]
300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp)	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4)
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4].	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
	Voriconazolo AUCt ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	Fluconazolo AUCt ND
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓49%	L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
	Voriconazolo AUCt ↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%	La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg E BID o da 200 mg a 400 mg BI per via orale (da 100 mg a 20 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
	Fenitoina AUCt ↑ 81%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	Voriconazolo AUCt ↑ 39%
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (ad es midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola).	In uno studio indipendente pubblicato,	La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Sirolimus Cmax ↑ 6.6–fold
	Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11–fold
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%	Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
	Ciclosporina AUCt ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%	Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
	Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4]
Ossicodone (10 mg in dose singola).	In uno studio indipendente pubblicato,	La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
	Ossicodone Cmax ↑ 1.7–fold
	Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3.6–fold
Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R–metadone (attivo) AUCt ↑ 47%
	S–metadone Cmax ↑ 65%
	S–metadone AUCt ↑ 103%
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]
Ibuprofene (400 mg in dose singola).	S–Ibuprofene Cmax ↑ 20%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.
	S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola).	Diclofenac Cmax ↑ 114%
	Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* (inibitore del CYP2C19, substrato di CYP2C19 e CYP3A4)	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio di voriconazolo.
	Omeprazolo AUCt ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	Voriconazolo AUCt ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.	Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Contraccettivi orali* (substrato del CYP3A4, inibitore del CYP2C19) Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0.035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCt ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	Noretisterone AUCt ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	Voriconazolo AUCt ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4]
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6–fold	La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanil) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Fentanil (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1.34–fold
Statine (ad es. Lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi.	Una riduzione della dose delle statine deve essere considerata.
Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità.	Una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca deve essere considerata.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo AUCt ↑ 23%
Digossina (0.25 mg QD) [substrato della P–gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCt↔
Indinavir (800 mg TID) [Inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Indinavir AUCt↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	Voriconazolo AUCt↔
Antibiotici macrolidi
Eritromicina (1 g BID) [Inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCt↔	Nessun aggiustamento della dose L’effetto di voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto
Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazolo Cmax e AUCt↔
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP– glucoronil transferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) (aumenta il pH gastrico)	Voriconazolo Cmax e AUCt↔	Nessun aggiustamento della dose

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve–moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270) suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10.000 – <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Sinusite
Non comune	Colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia
Non comune	Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Raro	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Edema periferico
Comune	Ipoglicemia, ipopotassiemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri
Non comune	Edema cerebrale, encefalopatia 4, sintomi extrapiramidali 5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio
Molto comune	Compromissione della vista6
Comune	Emorragia della retina
Non comune	Disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite
Raro	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune	Fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare
Raro	Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, flebite
Non comune	Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Distress respiratorio 9
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, vomito, dolore addominale, nausea
Comune	Cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite
Non comune	Peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari
Molto comune	Test di funzionalità epatica anormale
Comune	Ittero, ittero colestatico, epatite10
Non comune	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens–Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, esantema papulare, esantema maculare, eczema
Raro	Necrolisi epidermica tossica, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci
Non nota	Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Frequenza non nota	Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Necrosi tubulare renale, Proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
Non comune	Reazione in sede di infusione, malattia simil–influenzale
Esami diagnostici
Comune	Creatinina ematica aumentata
Non comune	Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia.

* Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post–marketing. 1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. 2 Include porpora trombocitopenica immune. 3 Include rigidità nucale e tetania. 4 Include encefalopatia ipossico–ischemica ed encefalopatia metabolica. 5 Include acatisia e parkinsonismo. 6 Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8. 7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4. 8 Vedere paragrafo 4.4. 9 Include dispnea e dispnea da sforzo. 10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità. 11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. Le compromissioni della vista sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono state associate a sequele a lungo termine. Le compromissioni della vista possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma si è trattato di pazienti che presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve–moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VORICONAZOLO EUROGENERICI. Se un paziente sviluppa un rash dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VORICONAZOLO EUROGENERICI dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato in pazienti trattati con VORICONAZOLO EUROGENERICI per lunghi periodi; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi inclusi arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione (vedere paragrafo 4.4.) Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento al seno deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con voriconazolo. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione prima della ricostituzione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Idrossipropilbetadex Lattosio monoidrato

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per voriconazolo. Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, l’idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’idrossipropilbetadex dall’organismo.