Voriconazolo Dr Red 200 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro

Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Dr. Reddy’s ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/hr nell’arco di 1–3 ore. Voriconazolo Dr. Reddy’s è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Inoltre, con altri marchi, voriconazolo è disponibile come polvere per sospensione orale da 40 mg/ml. È possibile che non tutti i dosaggi siano commercializzati. Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo steady–state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

	Endovena	Orale
		Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre*	Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	4 mg/kg due volte al giorno	200 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno

* Si riferisce ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio /rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Aggiustamento della dose (adulti) Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno. Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue. Bambini (tra 2 e <12 anni di età) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni di età e con peso corporeo <50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini, in quanto essi potrebbero metabolizzarlo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente:

	Endovena	Orale
Dose di carico (prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg due volte al giorno	9 mg/kg due volte al giorno (dose massima di 350 mg due volte al giorno)

Nota: secondo un’analisi di farmacocinetica della popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni di età e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni di età indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose (bambini [tra 2 e <12 anni di età] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni di età e di peso corporeo <50 kg]) Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta. L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di un’infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1). Dosaggio Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento dei pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente. Durata della profilassi La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con il voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa l’idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso nei pazienti non sottoposti a emodialisi non è raccomandato. Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min. Compromissione epatica Nei pazienti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child–Pugh A e B) si raccomanda l’impiego del voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). L’impiego del voriconazolo non è stato studiato nei pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child–Pugh C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma). Voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perchè può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa di idrossipropilbetadex nella popolazione pediatrica sono limitati. Modo di somministrazione Voriconazolo Dr. Reddy’s deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perchè ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus, perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando il voriconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Durata del trattamento La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Apparato cardiovascolare Il voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni che potrebbero favorire un’aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche esistenti • Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Le alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto del voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Le reazioni correlate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con il voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie maligne ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente non giustifichi l’uso prolungato. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta e stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. E’ probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzionalità pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per la pancreatite acuta (ad es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica, può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con voriconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens Johnson. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF). Trattamento a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi) superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo. Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Voriconazolo deve essere sospeso qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. La periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti sottoposti a trapianto. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve sospendere voriconazolo dopo il consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Le reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow–up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione del voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando il voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella dell’alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita dell’alfentanil viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanil viene somministrato insieme al voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanil è risultato in un aumento dell’AUC_0–∞ media del fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria). Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo. Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di C_max e dell’AUC_τ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_t, AUC_t and AUC_0–∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Le interazioni elencate nella tabella sono presentate secondo l’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine interazioni che non hanno interazioni significative sulla farmacocinetica ma possono essere di interesse clinico in questo ambito terapeutico.

Medicinale [meccanismo di interazione]	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (ad es., fenobarbital, metilfenobarbital) [forti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑ 38%	L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz 400 mg QD o maggiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazole Cmax ↓ 61%
	Voriconazole AUCτ ↓ 77%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (ad es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina [induttore potente del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	Rifabutina AUCτ ↑ 331%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [ induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose alta (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔	La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%
	Ritonavir AUCτ ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P–gp] 300 mg TID (somministrata in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P–gp]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo.
	Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%	L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
	Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	Fenitoina AUCτ ↑ 81%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Altri cumarinici orali (ad es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (ad es., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a un effetto sedativo prolungato.	Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,	La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo rispetto alla dose di partenza e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
	Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
	Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%
	Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%
	Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4]		La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
	Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S–metadone Cmax ↑ 65%
	S–metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]
Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S–Ibuprofene Cmax ↑ 20%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
	S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑ 114%
	Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	Noretisterone AUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4]		La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1,34 volte
Statine (ad es., lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata e probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e causare rabdomiolisi.	Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (ad es., tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree
Alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es., delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Indinavir AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidi		Nessun aggiustamento della dose
Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
	L’effetto del voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP–glucuronil transferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie maligne ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1873 adulti raccolti da studi terapeutici (1603) e studi di profilassi (270), elencate secondo la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1000, <1/100	Raro ≥1/10.000, <1/1000	Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponbili)
Infezioni e infestazioni		sinusite	colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificti (cisti e polipi compresi)					carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico		agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia	insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia	coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario			ipersensibilità	reazione anafilattoide
Patologie endocrine			insufficienza surrenale, ipotiroidismo	ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema periferico	ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici		depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	cefalea	convulsioni, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri	edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia	encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio	compromissione della vista6	emorragia retinica	disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite	atrofia ottica, opacità corneale
Patologie dell’orecchio e del labirinto			ipoacusia, vertigini, tinnito
patologie cardiache		aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia	fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, QT all’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare	torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari		ipotensione, flebite	tromboflebite, linfagite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	distress respiratorio9	sindrome da distress respiratorio acuta, edema polmonare
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite	peritonite, pancreatite, lingua tumefatta, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari	test di funzionalità epatica anormale	ittero, ittero colestatico, epatite10	insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cure e del tessuto sottocutaneo	rash	dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculo–papulare, prurito, eritema	sindrome di Stevens–Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema	necrolisi epidermica tossica, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci	lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore alla schiena	artrite		periostite*
Patologie renali e urinarie		insufficienza renale acuta, ematuria	necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia	dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi	reazione in sede di infusione, malattia simil influenzale
Esami diagnostici		creatinina ematica aumentata	urea ematica aumentata, colesterolo ematico aumentato

* Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post–marketing. ¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia ² Include porpora trombocitopenica immune ³ Include rigidità nucale e tetania ⁴ Include encefalopatia ipossica ischemica e encefalopatia metabolica ⁵ Include acatisia e parkinsonismo ⁶ Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8 ⁷ E’ stata segnalata neurite optica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4 ⁸ Vedere paragrafo 4.4 ⁹ Include dispnea e dispnea da sforzo ¹⁰ Include danno epatico da farmaco, epatite tossica, lesioni epatocellulari ed apatotossicità ¹¹ Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca. Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (inclusi visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologia dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, corpi mobili vitreali e xantopsia) sono stati molto comuni con il voriconazolo. Queste compromissioni della visione sono state transitorie e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. Le compromissioni della visione sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono state associate a sequenze a lungo termine. Le compromissioni della visione possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con il voriconazolo, l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1768) nei soggetti adulti e 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e per uso profilattico. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati casi di ittero, di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica emersi durante la terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo in studi clinici di profilassi (183) e di uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 ammi che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi negli studi clinici, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pazienti pediatrici rispetto al 5,3% nei pazienti adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase post–marketing sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare sempre misure contraccettive sicure. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con voriconazolo. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione prima della ricostituzione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluzione prima della somministrazione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per il voriconazolo. Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’idrossipropilbetadex dall’organismo.