Canagliflozin
Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 18.248 pazienti con diabete di tipo 2, che comprendevano 13.791 pazienti trattati con canagliflozin in associazione a metformina. In aggiunta, è stato condotto uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco di 18-settimane, controllato con placebo con una dose di due volte al giorno (canagliflozin 50 mg o 150 mg come terapia aggiuntiva con metformina 500 mg) in 279 pazienti nei quali 186 pazienti erano trattati con canagliflozin come terapia aggiuntiva con metformina. La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata (n = 2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone). Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento erano ipoglicemia quando associato ad insulina o una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione del tratto urinario e poliuria o pollachiuria (cioè minzione frequente). In questi studi le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥ 0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin sono state candidosi vulvovaginale (0,7% delle pazienti donne) e balanite o balanopostite (0,5% dei pazienti uomini). Altre analisi della sicurezza (compresi i dati a lungo termine) utilizzando i dati dell’intero programma di studi di canagliflozin (studi controllati con placebo e con medicinale attivo) sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate in modo da identificare le reazioni avverse (vedere Tabella 1) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella delle reazioni avverse L’elenco delle reazioni avverse nella Tabella 1 si basa sull’analisi degli studi controllati con placebo e con medicinale attivo descritti sopra. Nella tabella sono anche riportate le reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing Le reazioni avverse elencate sotto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) provenienti dagli studi controllati con placeboa e con medicinale attivo e dall’esperienza post-marketing Classificazione per organi e sistemiFrequenza | Reazione avversa |
Disturbi del sistema immunitario |
raro | Reazione anafilatticad |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
molto comune | Ipoglicemia in associazione a insulina o sulfonilurea*** |
non comune | Disidratazione* |
raro | Chetoacidosi diabetica**; d |
Patologie del sistema nervoso |
non comune | Capogiri posturali*, Sincope* |
Patologie vascolari |
non comune | Ipotensione*, Ipotensione ortostatica* |
Patologie gastrointestinali |
comune | Stipsi, Seteb, Nausea |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
non comune | Rashc, Orticaria |
raro | Angioedemad |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
non comune | Frattura osseae |
Patologie renali e urinarie |
comune | Poliuria o Pollachiuriaf, Infezione del tratto urinario*** (pielonefrite e urosepsi sono stati riportati dall’esperienza post-marketing) |
non comune | Insufficienza renaled(principalmente in un quadro di ipovolemia) |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
molto comune | Candidosi vulvovaginale **, g |
comune | Balanite o balanopostite **, h |
Esami diagnostici |
comune | Dislipidemiai, Ematocrito aumentato**, j |
non comune | Creatinina ematica aumentata**, k, Urea ematica aumentata **, l, Potassio ematico aumentato**, m, Fosfato ematico aumentaton |
Procedure mediche e chirurgiche |
non comune | Amputazioni a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi e del metatarso), soprattutto nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare** |
* Correlate alla deplezione di volume; vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle reazioni avverse (RA) riportata di seguito. ** Vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle RA riportata di seguito. ***Vedere la descrizione delle RA riportata di seguito. a I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [≥ 55 anni a ≤ 80 anni]; pazienti con aumentato rischio di malattia cardiovascolare) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella. b Sete include i termini sete, bocca secca e polidipsia. c Rash include i termini rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustolare e rash vescicolare. d Sulla base dell’esperienza post-marketing con canagliflozin. e Correlata alla frattura ossea; vedere la descrizione delle RA riportata di seguito. f Poliuria o Pollachiuria include i termini poliuria, pollachiuria, minzione imperiosa, nicturia, e diuresi aumentata. g Candidosi vulvovaginale include i termini candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione genitale micotica. h Balanite o balanopostiti include i termini balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione genitale fungina. i Percentuale media aumenta dal basale per canagliflozin 100 mg e 300 mg
versus placebo, rispettivamente, erano colesterolo totale 3,4% e 5,2%
versus 0,9%; colesterolo HDL 9,4% e 10,3%
versus 4,0%; colesterolo LDL 5,7% e 9,3%
versus 1,3%; colesterolo non-HDL 2,2% e 4,4%
versus 0,7%; trigliceridi 2,4% e 0,0%
versus 7,6%. j Variazioni medie dal basale in ematocrito erano 2,4% e 2,5% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,0% per placebo. k Variazioni percentuali medie dal basale in creatinina erano 2,8% e 4,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 1,5% per placebo. l Variazioni percentuali medie dal basale in azoto ureico nel sangue erano 17,1% e 18,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al 2,7% per placebo. m Variazioni percentuali medie dal basale in potassio nel sangue erano 0,5% e 1,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,6% per placebo. n Variazioni percentuali medie dal basale in fosfato nel sangue erano 3,6% e 5,1% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto a 1,5% per placebo.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Amputazioni a carico degli arti inferiori Nei pazienti con diabete di tipo 2 che presentano malattia cardiovascolare accertata o almeno 2 fattori di rischio di malattia cardiovascolare, canagliflozin è stato associato a un rischio di amputazione approssimativamente 2 volte superiore a carico degli arti inferiori secondo quanto osservato nel Programma integrato CANVAS, comprensivo di CANVAS e CANVAS-R, due ampie sperimentazioni a lungo termine, randomizzate, controllate con placebo, atte a valutare 10.134 pazienti. Lo squilibrio si è verificato già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti partecipanti agli studi CANVAS e CANVAS R sono stati seguiti, rispettivamente, per una media di 5,7 e 2,1 anni. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, il rischio di amputazione è stato più elevato nei pazienti con un’anamnesi al basale di amputazione pregressa, malattia vascolare periferica e neuropatia. Il rischio di amputazione a carico degli arti inferiori non era dose - dipendente. I risultati relativi alle amputazioni nel Programma integrato CANVAS sono riportati nella Tabella 2. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica generale di 8.114 pazienti, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto al controllo.
Tabella 2: Analisi integrata delle amputazioni negli studi CANVAS e CANVAS-R | Placebo N = 4.344 | canagliflozin N = 5.790 |
Numero totale di soggetti con eventi, n (%) | 47 (1,1) | 140 (2,4) |
Percentuale di incidenza (per 100 soggetti/anno) | 0,34 | 0,63 |
HR (IC al 95%) rispetto a placebo | | 1,97 (1,41, 2,75) |
Amputazione minore, n (%) * | 34/47 (72,3) | 99/140 (70,7) |
Amputazione maggiore, n (%) † | 13/47 (27,7) | 41/140 (29,3) |
Nota: L’incidenza si basa sul numero di pazienti con almeno un’amputazione e non sul numero totale di eventi di amputazione. Il follow-up del paziente viene calcolato dal Giorno 1 alla data del primo evento di amputazione. Alcuni pazienti hanno subito più di un’amputazione. La percentuale di amputazioni minori e maggiori si basa sul livello più elevato di amputazioni per ciascun paziente. * Dita dei piedi e metatarso † Caviglia, sotto il ginocchio e sopra il ginocchio Tra i soggetti che hanno subito un’amputazione, le dita del piede e il metatarso sono risultati i siti più frequenti (71%) in entrambi i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2). Amputazioni multiple (alcune delle quali hanno interessato entrambi gli arti inferiori) sono state osservate di rado e in proporzioni simili in entrambi i gruppi di trattamento. Infezioni a carico degli arti inferiori, ulcere del piede diabetico, arteriopatia periferica e cancrena sono stati gli eventi medici più comuni associati alla necessità di amputazione in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse correlate alla deplezione di volume Nell’analisi aggregata dei quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo, l’incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell’1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L’incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile ai medicinali di confronto. In uno degli studi cardiovascolari specifici, a lungo termine (CANVAS), in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicazioni del diabete, le percentuali di incidenza delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano 2,3% con canagliflozin 100 mg, 2,9% con canagliflozin 300 mg, e 1,9% con placebo eventi per 100 pazienti/anno. Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un’analisi aggregata più ampia (N = 12.441) dei pazienti di 13 studi clinici di fase 3 e fase 4 controllati, che includevano entrambe le dosi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa, i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m²,e i pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto generalmente incidenze maggiori di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa le percentuali di incidenza erano 5,0% con canagliflozin 100 mg e 5,7% con canagliflozin 300 mg in confronto a 4,1% eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Per i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m², le percentuali di incidenza erano 5,2% con canagliflozin 100 mg e 5,4% con canagliflozin 300 mg in confronto a 3,1% eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, le percentuali di incidenza erano 5,3% con canagliflozin 100 mg e 6,1% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,4% eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nello studio cardiovascolare dedicato e nell’analisi aggregata più ampia, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume non erano aumentate con canagliflozin.
Ipoglicemia in terapia aggiuntiva con insulina o secretagoghi dell’insulina La frequenza dell’ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l’ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; ipoglicemia grave si è verificata nell’1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l’ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Infezioni micotiche genitali Candidosi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (vedere paragrafo 4.4). Nel Programma CANVAS, la durata mediana dell’infezione è stata più lunga nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo. Balanite o balanopostite da candida si sono manifestate nei pazienti di sesso maschile trattati rispettivamente con canagliflozin e placebo con percentuali pari a 2,98 e 0,79 eventi per 100 pazienti/anno. Il 2,4% dei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin ha avuto più di una infezione. La percentuale dei pazienti di sesso maschile che hanno interrotto canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida è stato pari a 0,37 eventi per 100 pazienti/anno. La fimosi è stata segnalata con percentuali pari a 0,39 e 0,07 eventi per 100 pazienti/anno con canagliflozin e placebo rispettivamente. La circoncisione è stata praticata con percentuali pari a 0,31 e 0,09 eventi per 100 pazienti/anno con canagliflozin e placebo rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni del tratto urinario Sono state riportate più frequentemente infezioni del tratto urinario con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente) rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avverse gravi. I soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, continuando il trattamento con canagliflozin.
Frattura ossea In uno studio cardiovascolare (CANVAS) su 4.327 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno due fattori di rischio di malattia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate erano 1,6, 1,8 e 1,1 per 100 anni-paziente di follow-up per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture che si sono verificate entro le prime 26 settimane di terapia. In un secondo studio cardiovascolare (CANVAS-R) su 5.807 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno 2 fattori di rischio di malattia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,1 e 1,3 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e placebo, rispettivamente. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di 8.114 pazienti, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture rispetto al controllo. Le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,2 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e medicinale di controllo, rispettivamente. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea.
Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 65 anni) In una analisi aggregata di 13 studi clinici controllati con placebo e controllati con attivo, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era generalmente consistente con quello nei pazienti più giovani. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 6,1 e 2,4 eventi per 100 anni-paziente di esposizione con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di eGFR (-3,4 e -4,7 ml/min/1,73 m²) sono state riportate rispettivamente con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto al gruppo di controllo (-4,2 ml/min/1,73 m²). L’eGFR media al basale era 62,5, 64,7 e 63,5 ml/ min/1,73 m² rispettivamente per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e il gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione renale I pazienti con un eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m² hanno avuto maggiore incidenza di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 5,1 e 3,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Le percentuali di incidenza complessiva dell’aumento dei livelli sierici di potassio è stata maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata, con percentuali di incidenza di 4,9, 6,1 e 5,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente. In generale, gli innalzamenti sono stati transitori e non hanno richiesto trattamento specifico. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, gli incrementi di creatinina sierica i 9,2 mcmol/l e di BUN di circa 1,0 mmol/l sono stati osservati con entrambe le dosi di canagliflozin. Le percentuali di incidenza per riduzioni maggiori di eGFR (> 30%) in qualunque momento durante il trattamento erano 7,3, 8,1 e 6,5 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. All’ultimo valore post-basale, le percentuali di incidenza di tali riduzioni sono state pari a 3,3 per i pazienti trattati con canagliflozin 100 mg, 2,7 per quelli trattati con canagliflozin 300 mg, e 3,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione per quelli che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti trattati con canagliflozin indipendentemente dall’eGFR al basale hanno presentato un’iniziale riduzione dell’eGFR media. Successivamente, l’eGFR si è stabilizzata o è gradualmente aumentata durante il trattamento continuato. L’eGFR media è tornata al livello del basale dopo l’interruzione del trattamento, suggerendo che le variazioni emodinamiche rivestono un ruolo importante in tali variazioni nella funzionalità renale. Metformina La Tabella 3 presenta le reazioni avverse riportate nei pazienti che hanno ricevuto metformina in monoterapia e che non sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin, classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le frequenze si basano sulle informazioni disponibili dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina.
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse della metformina identificate dagli studi clinici e dai dati post-marketing Classificazione per sistemi e organi Frequenza | Reazione avversa |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
molto raro | Acidosi lattica, Carenza di vitamina B12 a |
Patologie del sistema nervoso | |
comune | Disturbi del gusto |
Patologie gastrointestinali | |
molto comune | Sintomi gastrointestinalib |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
molto raro | Eritema, prurito e orticaria |
Patologie epatobiliari | |
molto raro | Test della funzionalità epatica anomali, epatite |
a Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una diminuzione dell’assorbimento della vitamina B
12, che molto raramente può risultare in una deficienza di vitamina B
12 (ad es., anemia megaloblastica). b Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano molto frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente in molti casi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’
Allegato V.