Vimizim 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino vetro

Il trattamento con Vimizim deve essere supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti con MPS IVA o altre malattie metaboliche ereditarie. La somministrazione di Vimizim deve essere eseguita da un operatore sanitario adeguatamente formato che sia in grado di gestire le emergenze mediche. Per i pazienti che tollerano bene le infusioni si possono effettuare somministrazioni domiciliari sotto la supervisione di un operatore sanitario opportunamente addestrato. Posologia La dose raccomandata di elosulfase alfa è di 2 mg/kg di peso corporeo somministrati una volta alla settimana. Il volume totale dell’infusione deve essere somministrato nell’arco di 4 ore circa (vedere Tabella 1). Date le possibili reazioni di ipersensibilità con elosulfase alfa, i pazienti devono ricevere antistaminici con o senza antipiretici da 30 a 60 minuti prima di iniziare l’infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 65 anni d’età) La sicurezza e l’efficacia di Vimizim in pazienti con più di 65 anni d’età non sono state stabilite, e non possono essere raccomandati regimi di dosaggio alternativi in questi pazienti. Non è noto se i pazienti anziani rispondano in modo diverso dai pazienti più giovani. Popolazione pediatrica La posologia nella popolazione pediatrica è la stessa utilizzata negli adulti. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8 e nel paragrafo 5.1. Modo di somministrazione Solo per infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. I pazienti che pesano meno di 25 kg devono ricevere un volume totale di 100 ml. Quando diluito in 100 ml, la velocità di infusione iniziale deve essere 3 ml/ora. La velocità di infusione può essere aumentata, secondo quanto tollerato dai pazienti, ogni 15 minuti come segue: aumentare dapprima la velocità di infusione a 6 ml/ora e quindi aumentarla progressivamente con incrementi di 6 ml/ora ogni 15 minuti fino a raggiungere una velocità di infusione massima pari a 36 ml/ora. I pazienti che pesano 25 kg o più devono ricevere un volume totale di 250 ml. Quando diluito in 250 ml, la velocità di infusione iniziale deve essere 6 ml/ora. La velocità di infusione può essere aumentata, secondo quanto tollerato dai pazienti, ogni 15 minuti come segue: aumentare dapprima la velocità di infusione a 12 ml/ora e quindi aumentarla progressivamente con incrementi di 12 ml/ora ogni 15 minuti fino a raggiungere una velocità di infusione massima pari a 72 ml/ora. Tabella 1: Volumi e velocità di infusione raccomandati^*

Peso del paziente (kg)	Volume totale di infusione (ml)	Fase 1 Velocità di infusione iniziale 0–15 minuti (ml/ora)	Fase 2 15–30 minuti (ml/ora)	Fase 3 30–45 minuti (ml/ora)	Fase 4 45–60 minuti (ml/ora)	Fase 5 60–75 minuti (ml/ora)	Fase 6 75–90 minuti (ml/ora)	Fase 7 90 minuti e oltre (ml/ora)
< 25	100	3	6	12	18	24	30	36
≥ 25	250	6	12	24	36	48	60	72

^* La velocità di infusione può essere aumentata secondo quanto tollerato dai pazienti.

Ipersensibilità potenzialmente fatale (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Anafilassi e gravi reazioni allergiche Negli studi clinici sono state segnalate anafilassi e gravi reazioni allergiche. Di conseguenza, quando viene somministrato elosulfase alfa, deve essere prontamente disponibile l’adeguato supporto medico. Se insorgono queste reazioni, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare il trattamento medico adeguato. Devono essere seguiti gli attuali standard medici per il trattamento di emergenza. Per i pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l’infusione, si deve usare cautela durante la risomministrazione. Reazioni all’infusione Le reazioni all’infusione (infusion reactions, IR) sono state le reazioni avverse più comunemente osservate nelle sperimentazioni cliniche. Le IR possono includere le reazioni allergiche. I pazienti devono ricevere antistaminici con o senza antipiretici prima dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). La gestione delle IR deve essere basata sulla gravità della reazione e includere il rallentamento o la temporanea interruzione dell’infusione e/o la somministrazione di antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi aggiuntivi. Se insorgono IR gravi, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare il trattamento adeguato. La risomministrazione dopo una reazione grave deve essere eseguita con cautela e sotto lo stretto monitoraggio del medico curante. Compressione del midollo spinale/cervicale Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata compressione del midollo spinale/cervicale (spinal cord compression, SCC) sia nei pazienti che ricevevano Vimizim sia nei pazienti che ricevevano il placebo. I pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di SCC (tra cui mal di schiena, paralisi degli arti al di sotto del livello di compressione, incontinenza urinaria e fecale), fornendo loro l’adeguata assistenza clinica. Dieta iposodica Questo farmaco contiene 8 mg di sodio per flaconcino e viene somministrato in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (vedere paragrafo 6.6). Per i pazienti che seguono una dieta iposodica ciò deve essere tenuto presente. Sorbitolo I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono utilizzare questo farmaco.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Sintesi del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse è basata sull’esposizione di 176 pazienti con MPS IVA, da 5 a 57 anni di età, a 2 mg/kg di elosulfase alfa una volta a settimana (n=58), 2 mg/kg di elosulfase alfa una volta a settimane alterne (n=59) o placebo (n=59) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. La maggior parte delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche sono state reazioni all’infusione, che sono definite come reazioni che insorgono dall’inizio dell’infusione fino al giorno successivo alla stessa. Nelle sperimentazioni cliniche sono state osservate IR gravi che includevano anafilassi, ipersensibilità e vomito. I sintomi più comuni delle IR (insorti in ≥ 10% dei pazienti trattati con Vimizim e ≥ 5% in più rispetto al placebo) sono stati cefalea, nausea, vomito, piressia, brividi e dolore addominale. Le IR sono state generalmente lievi o moderate, e la frequenza è stata superiore durante le prime 12 settimane di trattamento, con una tendenza a insorgere meno di frequente con l’andare del tempo. I dati nella Tabella 2 riportata di seguito descrivono le reazioni avverse delle sperimentazioni cliniche in pazienti trattati con Vimizim. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1,000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni fascia di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Reazioni avverse nei pazienti trattati con Vimizim Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine preferito secondo MedDRA	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi	Non comune
	Ipersensibilità	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Capogiri	Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Molto comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, dolore orofaringeo, dolore in sede addominale superiore, dolore addominale, nausea	Molto comune
Patologie del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Brividi	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni presso il sito di somministrazione	Piressia	Molto comune

Popolazione pediatrica Nei pazienti di età inferiore ai 5 anni, il profilo di sicurezza complessivo di Vimizim alla dose di 2 mg/kg/settimana è risultato in linea con il profilo di sicurezza di Vimizim osservato nei bambini più grandi. Descrizione di reazioni avverse selezionate Immunogenicità Nelle sperimentazioni cliniche, tutti i pazienti hanno sviluppato anticorpi a elosulfase alfa. Circa l’80% dei pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti in grado di inibire il legame dell’elosulfase alfa al recettore del mannosio–6–fosfato catione–indipendente. Nelle varie sperimentazioni si sono osservati sostenuti miglioramenti nelle misure di efficacia e nelle riduzioni di cheratan solfato (keratan sulphate, KS) urinario nel corso del tempo, nonostante la presenza di anticorpi anti–elosulfase alfa. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra titoli anticorpali superiori o positività agli anticorpi neutralizzanti e le riduzioni nelle misurazioni dell’efficacia o l’insorgenza di anafilassi o altre reazioni di ipersensibilità. Anticorpi IgE contro elosulfase alfa sono stati rilevati in ≤ 10% dei pazienti trattati e non sono stati sempre correlati ad anafilassi o altre reazioni di ipersensibilità e/o al ritiro dal trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di Vimizim sulle donne in gravidanza. Gli studi su animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio–fetale (vedere paragrafo 5.3). Tali studi, tuttavia, sono di rilevanza limitata. Come misura cautelare, è preferibile evitare l’uso di Vimizim durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario. Allattamento I dati riproduttivi sugli animali hanno mostrato che elosulfase alfa viene escreto nel latte. Non è noto se elosulfase alfa venga escreto nel latte materno umano, ma non si prevede l’esposizione sistemica attraverso il latte materno. Data la mancanza di dati sugli esseri umani, Vimizim deve essere somministrato alle donne in allattamento solo se il possibile beneficio viene considerato superiore al possibile rischio per il neonato.Fertilità Non sono state osservate alterazioni della fertilità negli studi non clinici (vedere paragrafo 5.3) con elosulfase alfa.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il farmaco dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di elosulfase alfa*. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 5 mg di elosulfase alfa. *Elosulfase alfa è una forma ricombinante di N–acetilgalattosamina 6–solfatasi umana (rhGALNS) ed è prodotta in colture cellulari ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino da 5 ml contiene 8 mg di sodio e 100 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio acetato triidrato Fosfato monosodico monoidrato Arginina idrocloruro Sorbitolo Polisorbato 20 Acqua per iniezioni

Nelle sperimentazioni cliniche sono state esplorate dosi di elosulfase alfa di fino a 4 mg/kg a settimana e sono stati osservati pilota sintomi o segni specifici con le dosi più alte. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.