Venclyxto 100 mg compressa rivestita con film - uso orale - blister (pvc/pe/pctfe-alu) - 7 (7x1) compresse (dose unitaria)

Il trattamento con venetoclax deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia Schema di titolazione della dose La dose iniziale è 20 mg di venetoclax una volta al giorno per 7 giorni. La dose deve essere aumentata gradualmente durante un periodo di 5 settimane fino alla dose giornaliera di 400 mg, come indicato in Tabella 1. Tabella 1: Schema per l’incremento della dose

Settimana	Dose giornaliera di Venetoclax
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
5	400 mg

Lo schema di titolazione della dose di 5 settimane è progettato per ridurre gradualmente il carico tumorale (citoriduzione) e diminuire il rischio di sindrome da lisi tumorale. Venetoclax in combinazione con obinutuzumab Venetoclax è somministrato per un totale di 12 cicli, ogni ciclo è composto da 28 giorni: 6 cicli in combinazione con obinutuzumab, seguiti da 6 cicli di venetoclax in monoterapia. Somministrare 100 mg di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1, seguiti da 900 mg che possono essere somministrati il Giorno 1 o il Giorno 2. Nei Giorni 8 e 15 del Ciclo 1 somministrare 1.000 mg e nel Giorno 1 di ciascun ciclo successivo di 28 giorni somministrare 1.000 mg, per un totale di 6 cicli. Il Giorno 22 del Ciclo 1 iniziare lo schema di titolazione della dose di venetoclax di 5 settimane (vedere Tabella 1) e continuare fino al Giorno 28 del Ciclo 2. Dopo aver completato lo schema di titolazione della dose, la dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 3 di obinutuzumab fino all’ultimo giorno del Ciclo 12. Dose di venetoclax in combinazione con rituximab dopo la titolazione La dose raccomandata di venetoclax in combinazione con rituximab è di 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sul regime di combinazione). Somministrare rituximab quando il paziente ha completato lo schema di titolazione della dose ed ha ricevuto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax per 7 giorni. Venetoclax va assunto per 24 mesi a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 di rituximab (vedere paragrafo 5.1). Dose di venetoclax in monoterapia dopo la titolazione La dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento va continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (TLS) Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, con conseguente rischio di TLS durante la fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane. Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la TLS che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6- 8 ore dall’assunzione della prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose. Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità. I pazienti con elevato carico tumorale (es. linfonodi di diametro ≥5 cm o una conta assoluta dei linfociti [absolute lymphocyte count, ALC] alta [≥25 x 10⁹/l]) sono a maggior rischio di TLS dopo l’inizio della terapia con venetoclax. Una riduzione della funzionalità renale (clearance della creatinina [ClCr] <80 ml/min) aumenta ulteriormente il rischio. Il rischio può diminuire man mano che il carico tumorale si riduce grazie al trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.4). Prima di avviare la terapia con venetoclax deve essere effettuata una valutazione del carico tumorale, compresa una valutazione radiologica (es. esame TAC), per tutti i pazienti. Devono essere valutate le analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) ed eventuali anomalie preesistenti devono essere corrette. Devono essere adottate le misure profilattiche elencate di seguito. Devono essere utilizzate misure più intensive all’aumentare del rischio complessivo. Idratazione I pazienti devono essere adeguatamente idratati durante la fase di titolazione della dose per ridurre il rischio di TLS. I pazienti devono essere istruiti a bere molta acqua ogni giorno, a partire da 2 giorni prima e durante tutta la fase di titolazione della dose. In particolare, i pazienti devono essere istruiti a bere 1,5-2,0 l di acqua al giorno nei 2 giorni precedenti e nei giorni della somministrazione iniziale e ad ogni successivo incremento della dose. Somministrare fluidi per via endovenosa come indicato in base al rischio complessivo di TLS o ai pazienti che non riescono a mantenere un livello adeguato di idratazione orale. Agenti anti-iperuricemici Devono essere somministrati agenti anti-iperuricemici 2-3 giorni prima dell’inizio del trattamento con venetoclax ai pazienti con livelli elevati di acido urico o a rischio di TLS, e tale somministrazione può proseguire durante tutta la fase di titolazione. Esami di laboratorio Pre-dose: Per tutti i pazienti, esaminare le analisi ematochimiche prima della dose iniziale, per valutare la funzione renale e correggere eventuali anomalie preesistenti. Le analisi ematochimiche devono essere riesaminate prima di ogni successivo incremento della dose durante la fase di titolazione. Post-dose: Nei pazienti a rischio di TLS le analisi ematochimiche devono essere monitorate da 6 a 8 ore e a 24 ore dopo la prima dose di venetoclax. Anomalie degli elettroliti devono essere corrette prontamente. La dose successiva di venetoclax deve essere somministrata solo dopo aver valutato i risultati delle analisi ematochimiche a 24 ore. Lo stesso schema di monitoraggio deve essere seguito all’inizio della dose da 50 mg e, per i pazienti che continuano ad essere a rischio, nei successivi incrementi di dose. Ricovero In base alla valutazione del medico, alcuni pazienti, specialmente quelli a maggior rischio di TLS, possono dover essere ricoverati il giorno della prima dose di venetoclax per una profilassi e un monitoraggio più intensivi nelle prime 24 ore (vedere paragrafo 4.8). Valutare la necessità di ricovero per i successivi incrementi della dose in base alla rivalutazione del rischio. Modificazioni della dose a causa della sindrome da lisi tumorale Se un paziente evidenzia cambiamenti nelle analisi ematochimiche che suggeriscono la TLS, la dose di venetoclax prevista per il giorno successivo deve essere sospesa. Se le anomalie si risolvono entro 24-48 ore dall’ultima dose, il trattamento con venetoclax può essere ripreso alla stessa dose. In caso di eventi di TLS clinica o cambiamenti delle analisi ematochimiche che richiedono più di 48 ore per risolversi, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta (vedere la Tabella 2). Quando si riprende il trattamento dopo interruzione a causa di TLS, seguire le istruzioni per la prevenzione della TLS (vedere sopra la sezione “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale”). Modificazioni della dose a causa di altre tossicità Il trattamento con Venclyxto deve essere sospeso in caso di qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4, neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre oppure tossicità ematologiche di grado 4, ad eccezione della linfopenia. Quando la tossicità si è risolta a grado 1 o al livello basale (recupero), la terapia con venetoclax può essere ripresa alla stessa dose. Se la tossicità si ripresenta e in caso di qualsiasi evento successivo, seguire le linee guida per la riduzione della dose indicate in Tabella 2 quando il trattamento con venetoclax viene ripreso dopo la risoluzione. A discrezione del medico può essere applicata una riduzione maggiore della dose. Per i pazienti che necessitano di riduzioni della dose a valori inferiori a 100 mg per più di 2 settimane, deve essere valutata l’interruzione della terapia con venetoclax. Tabella 2: Modificazione della dose a causa di TLS e altre tossicità

Dose al momento dell’interruzione del trattamento(mg)	Dose alla ripresa del trattamento(mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aLa dose modificata deve essere continuata per 1 settimana prima di aumentare la dose.

Per i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per più di 1 settimana durante le prime 5 settimane della titolazione della dose o per più di 2 settimane dopo aver completato la fase di titolazione della dose, il rischio di TLS deve essere rivalutato per determinare se sia necessario ricominciare il trattamento a una dose ridotta (es. tutti o alcuni livelli della titolazione della dose; vedere Tabella 2). Modifica della dose per l’utilizzo con inibitori del CYP3A L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l’esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS, all’inizio e durante la fase di titolazione della dose, e di altre tossicità (vedere paragrafo 4.5). La Tabella 3 descrive la controindicazione o la modifica della dose di Venclyxto in base all’uso concomitante con un inibitore potente o moderato del CYP3A. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata. Riprendere la dose di venetoclax utilizzata prima di iniziare la terapia con l’inibitore del CYP3A 2- 3 giorni dopo l’interruzione dell’assunzione dell’inibitore (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Tabella 3: Gestione delle potenziali interazioni di Venclyxto con inibitori del CYP3A

Inibitori	Inizio e fase di titolazione a	Dose giornaliera costante (dopo fase di titolazione)
Inibitore potente del CYP3A	Controindicato	Ridurre la dose di Venclyxto di almeno il 75%
Inibitore moderato del CYP3A	Ridurre la dose di Venclyxto di almeno il 50%
aEvitare l’uso concomitante di Venclyxto con inibitori moderati del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione della dose. Prendere in considerazione farmaci alternativi o ridurre la dose di Venclyxto come descritto in questa tabella.

Dosi dimenticate Se un paziente salta una dose di venetoclax entro 8 ore da quando viene assunta abitualmente, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile lo stesso giorno. Se un paziente salta una dose e sono trascorse più di 8 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve riprendere il normale schema di assunzione il giorno successivo. Se un paziente vomita dopo l’assunzione della dose, quel giorno non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva prescritta deve essere assunta all’ora abituale il giorno seguente. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥65 anni) (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (ClCr ≥30 ml/min e <90 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con funzione renale ridotta (ClCr <80 ml/min) possono richiedere una profilassi e un monitoraggio più intensivi per ridurre il rischio di TLS all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere sopra la sezione “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale”). La sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (ClCr <30 ml/min) o in dialisi non è stata stabilita e la dose raccomandata per questi pazienti non è stata determinata. Venetoclax deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione renale solo se il beneficio supera i rischi e i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità a causa del maggior rischio di TLS (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2) si raccomanda di ridurre la dose di almeno il 50% durante tutto il trattamento. Questi pazienti devono essere monitorati più attentamente per i segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di venetoclax nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Venclyxto sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con dell’acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere prese durante un pasto al fine di evitare il rischio di perdita di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite. Durante la fase di titolazione venetoclax deve essere assunto al mattino, per agevolare il monitoraggio di laboratorio. Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambole devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Uso concomitante di preparati contenenti erba di S. Giovanni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Sindrome da lisi tumorale È stata osservata sindrome da lisi tumorale, compresi eventi con esito fatale, durante il trattamento con venetoclax in pazienti con CLL con alto carico tumorale (vedere paragrafo 4.8).Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, con conseguente rischio di TLS nella fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane. Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la TLS che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6-8 ore dall’assunzione della prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose. Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità. I pazienti con elevato carico tumorale (es. linfonodi di diametro ≥5 cm o una ALC alta ≥25 x 10⁹/L) sono a maggior rischio di TLS dopo l’inizio della terapia con venetoclax. Una riduzione della funzionalità renale (ClCr <80 ml/min) aumenta ulteriormente il rischio. Valutare il rischio dei pazienti che devono ricevere opportuna profilassi per la TLS, compresa idratazione e anti-iperuricemici. Monitorare le analisi ematochimiche e correggere prontamente eventuali anomalie. Se necessario, la somministrazione deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Devono essere adottate misure più intensive (idratazione endovenosa, monitoraggio frequente, ricovero) all’aumentare del rischio complessivo. Occorre seguire le istruzioni per la “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale” (vedere paragrafo 4.2). L’uso concomitante di questo medicinale con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l’esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Anche gli inibitori di P-gp o di BCRP possono aumentare l’esposizione a venetoclax (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia e infezioni Nei pazienti trattati con venetoclax in studi di combinazione con rituximab o obinutuzumab e in studi in monoterapia (vedere paragrafo 4.8) è stata riportata neutropenia di grado 3 o 4. L’emocromo deve essere monitorato durante tutto il periodo di trattamento. Sono raccomandate interruzioni o riduzioni della dose nei pazienti con grave neutropenia (vedere paragrafo 4.2). Sono state riportate infezioni gravi, inclusi casi di sepsi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). È richiesto il monitoraggio di qualsiasi segno e sintomo di infezione. In caso di infezioni sospette, è necessario intervenire con un trattamento tempestivo, compresi medicinali antimicrobici e, ove appropriato, interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Immunizzazione La sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo la terapia con venetoclax non sono state studiate. Non devono essere somministrati vaccini vivi durante il trattamento e successivamente, fino al recupero delle cellule B. Induttori del CYP3A La co-somministrazione di induttori del CYP3A4 può determinare un’esposizione inferiore a venetoclax e conseguentemente un rischio di mancanza di efficacia. L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di venetoclax (vedere paragrafo 4.6).

Venetoclax è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A. Agenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di venetoclax Inibitori del CYP3A La co-somministrazione di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A, P-gp e BCRP, per 7 giorni in 11 pazienti con NHL precedentemente trattati, ha aumentato la C_max di venetoclax di 2,3 volte e la AUC_∞ di 6,4 volte. La co-somministrazione di 50 mg di ritonavir, un potente inibitore di CYP3A e P-gp, una volta al giorno per 14 giorni in 6 soggetti sani ha aumentato la C_max di venetoclax di 2,4 volte e l’AUC di 7,9 volte. Si prevede che la co-somministrazione di venetoclax con altri inibitori potenti del CYP3A4 aumenti l’AUC di venetoclax in media da 5,8 a 7,8 volte. L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti del CYP3A (es. itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir) all’inizio e durante la fase di titolazione della dose è controindicato a causa del maggior rischio di TLS (vedere paragrafo 4.3). All’inizio e durante la fase di titolazione della dose, l’uso concomitante di venetoclax con inibitori moderati del CYP3A (es.ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil) deve essere evitato. Devono essere valutati trattamenti alternativi. Se deve essere utilizzato un inibitore moderato del CYP3A, la dose iniziale di venetoclax e le dosi per la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2) devono essere ridotte almeno del 50%. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni e sintomi di TLS. Nei pazienti che hanno completato la fase di titolazione e sono in terapia con una dose giornaliera stabile di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta del 50% se usato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A e del 75% se usato in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata. La dose di venetoclax utilizzata prima dell’inizio dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A deve essere ripresa 2-3 giorni dopo l’interruzione dell’inibitore (vedere paragrafo 4.2). Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambola devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax, perché contengono inibitori del CYP3A. Inibitori di P-gp e BCRP Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP. La co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di rifampicina, un inibitore di P-gp, in 11 soggetti sani ha aumentato la C_max di venetoclax del 106% e l’AUC_∞ del 78%. L’uso concomitante di venetoclax con inibitori di P-gp e BCRP all’inizio e durante la fase di titolazione della dose deve essere evitato; se è necessario utilizzare un inibitore di P-gp e BCRP, i pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.4). Induttori del CYP3A La co-somministrazione di 600 mg una volta al giorno di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, per 13 giorni in 10 soggetti sani ha ridotto la C_max di venetoclax del 42% e l’AUC_∞ del 71%. L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti del CYP3A (es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina) o induttori moderati del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato. Devono essere valutati trattamenti alternativi con induzione inferiore del CYP3A. Preparati contenenti erba di S. Giovanni sono controindicati durante il trattamento con venetoclax, in quanto l’efficacia può risultare ridotta (vedere paragrafo 4.3). Azitromicina In uno studio di interazione tra farmaci condotto su 12 soggetti sani, la co-somministrazione di 500 mg di azitromicina il primo giorno, seguita da 250 mg di azitromicina una volta al giorno per 4 giorni, ha ridotto la C_max di venetoclax del 25% e l'AUC_∞ del 35%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose durante l'uso di breve durata di azitromicina quando co-somministrata con venetoclax. Agenti per la riduzione dell’acidità gastrica In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, gli agenti per la riduzione dell’acidità gastrica (es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) non influiscono sulla biodisponibilità di venetoclax. Sequestranti degli acidi biliari La co-somministrazione dei sequestranti degli acidi biliari con venetoclax non è raccomandata poichè può ridurre l’assorbimento di venetoclax. Se un sequestrante degli acidi biliari deve essere cosomministrato con venetoclax, deve essere seguito il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del sequestrante dell’acido biliare per ridurre il rischio di interazione e venetoclax deve essere somministrato almeno 4-6 ore dopo il sequentrante. Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da venetoclax Warfarin In uno studio sulle interazioni tra farmaci su tre volontari sani, la somministrazione di una singola dose da 400 mg di venetoclax con 5 mg di warfarin ha determinato un aumento del 18%-28% della C_max e dell’AUC_∞ di R-warfarin e S-warfarin. Dato che venetoclax non è stato misurato allo stato stazionario, si raccomanda di monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) nei pazienti che assumono warfarin. Substrati di P-gp, BCRP e OATP1B1 Venetoclax è un inibitore di P-gp, di BCRP e di OATP1B1 in vitro. In uno studio di interazione tra farmaci, la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di venetoclax con 0,5 mg di digossina, un substrato di P-gp, ha determinato un aumento del 35% della C_max ed un aumento del 9% dell'AUC_∞ della digossina. La co-somministrazione di substrati di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico (es. digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) con venetoclax deve essere evitata. Se deve essere utilizzato un substrato di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico, questo deve essere usato con cautela. La somministrazione di un substrato di P-gp o BCRP per via orale, sensibile all’inibizione nel tratto gastrointestinale (ad es. dabigatran etexilato), deve essere separata il più possibile da quella di venetoclax, per minimizzare una potenziale interazione. Se una statina (substrato di OATP) viene usata in concomitanza con venetoclax, si raccomanda un attento monitoraggio della tossicità correlata alla statina.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo complessivo di sicurezza di Venclyxto si basa su dati di 758 pazienti con CLL trattati negli studi clinici con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab o in monoterapia. Le analisi sulla sicurezza hanno incluso pazienti da due studi di fase 3 (CLL14 e MURANO), due studi di fase 2 (M13-982 e M14-032), e uno studio di fase 1 (M12-175). Il CLL14 è uno studio randomizzato, controllato, in cui 212 pazienti con CLL non precedentemente trattati e con comorbidità hanno ricevuto venetoclax in combinazione con obinutuzumab. Il MURANO è uno studio randomizzato, controllato, in cui 194 pazienti con CLL precedentemente trattati hanno ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab. Negli studi di fase 1 e di fase 2, 352 pazienti con CLL precedentemente trattati, di cui 212 con delezione 17p e 146 pazienti che avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, sono stati trattati con venetoclax in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) di qualsiasi grado nei pazienti trattati con venetoclax negli studi di combinazione con obinutuzumab o rituximab sono state neutropenia, diarrea e infezione delle vie respiratorie superiori. Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse più comuni sono state neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia, affaticamento e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) nei pazienti che assumevano venetoclax in associazione con obinutuzumab o rituximab sono state polmonite, sepsi, neutropenia febbrile e TLS. Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) sono state polmonite e neutropenia febbrile. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto, in combinazione con obinutuzumab o rituximab o in monoterapia, sono riepilogate nella Tabella 4. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 4: Reazioni avverse da farmaco riportate nei pazienti con CLL trattati con venetoclax

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza(tutti i gradi)a	Reazioni avverse	Grado ≥3a
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Polmonite, Infezione delle vie respiratorie superiori
	Comune	Sepsi, Infezione delle vie urinarie	Sepsi, Polmonite, Infezione delle vie urinarie, Infezione delle vie respiratorie superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia, Anemia, Linfopenia	Neutropenia, Anemia
	Comune	Neutropenia febbrile	Neutropenia febbrile, Linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperpotassiemia, Iperfosfatemia, Ipocalcemia
	Comune	Sindrome da lisi tumorale, Iperuricemia	Sindrome da lisi tumorale, Iperpotassiemia, Iperfosfatemia, Ipocalcemia, Iperuricemia
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, Vomito, Nausea, Stipsi
	Comune		Diarrea, Vomito, Nausea
	Non comune		Stipsi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
	Comune		Affaticamento
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina ematica
	Non comune		Aumento della creatinina ematica
a È stata riportata solo la frequenza massima osservata negli studi clinici (sulla base degli studi CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 e M12-175).

Interruzione e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse Sospensioni definitive legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 16% dei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente. Negli studi in monoterapia con venetoclax, l’11% dei pazienti ha sospeso definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse. Riduzioni del dosaggio dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 21% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14, nel 15% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO e nel 14% dei pazienti trattati con venetoclax negli studi in monoterapia. Interruzioni temporanee della dose dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 74% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14 e nel 71% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione temporanea della dose è stata la neutropenia (41% e 43% negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente). Negli studi in monoterapia con venetoclax le interruzioni temporanee della dose legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 40% dei pazienti; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della dose è stata la neutropenia (5%). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è un importante rischio identificato quando si inizia la terapia con venetoclax. Negli studi iniziali di fase 1 per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2-3 settimane) e una dose iniziale più alta, l’incidenza di TLS è stata del 13% (10/77; 5 TLS di laboratorio; 5 TLS cliniche), compresi 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, 1 dei quali aveva richiesto dialisi. Il rischio di TLS è stato ridotto dopo revisione del regime posologico, modifica della profilassi e delle misure di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ≥10 cm o quelli con ALC ≥25 x 10⁹/l e linfonodi misurabili ≥5 cm sono stati ricoverati per consentire idratazione e monitoraggio più intensivi il primo giorno di somministrazione a 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2). In 168 pazienti con CLL che hanno iniziato con una dose giornaliera di 20 mg, che è stata aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg negli studi M13-982 e M14-032, il tasso di TLS era del 2%. Tutti gli eventi erano TLS di laboratorio (anomalie di laboratorio che soddisfacevano ≥2 dei seguenti criteri entro 24 ore l’uno dall’altro: potassio >6 mmol/l, acido urico >476 mcmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fosforo >1,5 mmol/l oppure erano riferiti come eventi di TLS) e si sono verificati in pazienti che avevano uno o più linfonodi ≥5 cm o ALC ≥25 x 10⁹/l. In questi pazienti non è stata osservata alcuna TLS con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o morte improvvisa e/o convulsioni. Tutti i pazienti avevano ClCr ≥50 ml/min. Nello studio in aperto, randomizzato di fase 3 (MURANO), l’incidenza della TLS è stata del 3% (6/194) nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab. Dopo che 77/389 pazienti erano stati arruolati nello studio, il protocollo è stato modificato per incorporare la profilassi attuale per la TLS e le misure di monitoraggio descritte nella Posologia (vedere paragrafo 4.2). Tutti gli eventi di TLS si sono verificati durante la fase di titolazione della dose di venetoclax e si sono risolti entro due giorni. Tutti e sei i pazienti hanno completato la titolazione della dose e hanno raggiunto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax. Non è stata osservata TLS clinica nei pazienti che seguivano il programma attuale di titolazione della dose a 5 settimane, la profilassi per la TLS e le misure di monitoraggio (vedere paragrafo 4.2). Le anomalie di laboratorio rilevanti per la TLS con tassi di grado ≥3 sono state iperpotassiemia 1%, iperfosfatemia 1% e iperuricemia 1%. Nello studio di fase 3 in aperto, randomizzato (CLL14), l’incidenza della TLS è stata dell’1,4% (3/212) nei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab. Tutti e tre gli eventi di TLS si sono risolti e non hanno portato al ritiro dallo studio. La somministrazione di obinutuzumab è stata ritardata in due casi per eventi di TLS. Neutropenia e infezioni La neutropenia è un rischio identificato con il trattamento con Venclyxto. Nello studio CLL14, nel 58% dei pazienti nel braccio venetoclax + obinutuzumab è stata riportata neutropenia (tutti i gradi); il 41% dei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab ha interrotto l’assunzione della dose e il 2% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia. Neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 25% dei pazienti e neutropenia di grado 4 nel 28% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 22 giorni (intervallo: da 2 a 363 giorni). Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6% dei pazienti, infezioni di grado ≥3 nel 19% e infezioni gravi nel 19% dei pazienti. Decessi dovuti a infezione si sono verificati nell’1,9% dei pazienti durante il trattamento e nell’1,9% dopo sospensione definitiva del trattamento. Nello studio MURANO, la neutropenia (tutti i gradi) è stata riportata nel 61% dei pazienti trattati nel braccio venetoclax + rituximab. Il quarantatre percento dei pazienti trattati con venetoclax + rituximab ha interrotto l’assunzione della dose e il 3% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia. La neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 32% dei pazienti e la neutropenia di grado 4 nel 26% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo: da 1 a 712 giorni). Con il trattamento venetoclax + rituximab, è stata riportata neutropenia febbrile nel 4% dei pazienti, infezioni di grado ≥ 3 nel 18% e infezioni gravi nel 21% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne devono evitare la gravidanza durante l’assunzione di Venclyxto e per almeno 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con venetoclax e per 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se venetoclax possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Gravidanza In base a studi di tossicità embrio-fetale sugli animali (vedere paragrafo 5.3), venetoclax può danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati sull’uso di venetoclax in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Venetoclax non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive di elevata efficacia. Allattamento Non è noto se venetoclax o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Venclyxto. Fertilità Non sono disponibili dati relativi all’effetto di venetoclax sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base della tossicità testicolare nei cani esposti a dosi clinicamente rilevanti, il trattamento con venetoclax può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, può essere considerata la necessità di una consulenza sulla conservazione dello sperma per alcuni pazienti di sesso maschile.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di venetoclax. Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di venetoclax. Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di venetoclax.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Copovidone (K 28) Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433) Sodio stearil fumarato Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii)) Film di rivestimento Ossido di ferro giallo (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Copovidone (K 28) Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433) Sodio stearil fumarato Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii)) Film di rivestimento Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Copovidone (K 28) Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433) Sodio stearil fumarato Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii)) Film di rivestimento Ossido di ferro giallo (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Non esiste un antidoto specifico per venetoclax. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere un opportuno trattamento di supporto. Durante la fase di titolazione della dose, il trattamento deve essere interrotto e i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di TLS (febbre, brividi, nausea, vomito, confusione, respiro affannoso, convulsioni, battito cardiaco irregolare, urina scura o torbida, stanchezza insolita, dolore muscolare o articolare, dolore e distensione addominale) assieme ad altre tossicità (vedere paragrafo 4.2). In base all’ampio volume di distribuzione di venetoclax e al suo esteso legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa di venetoclax.