Vemlidy 25 mg - compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) - 30 compresse

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite B cronica. Posologia Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg): una compressa una volta al giorno. Interruzione del trattamento L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.4): • Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita di HBV DNA con rilevazione anti-Hbe) o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una rivalutazione regolare dopo interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche. • Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione regolare per confermare che il proseguimento della terapia selezionata rimanga appropriato per il paziente. Dosi dimenticate Se è stata dimenticata una dose e sono passate meno di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente deve prendere Vemlidy non appena possibile, e poi tornare al normale schema posologico. Se sono passate più di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente non deve prendere la dose dimenticata e deve semplicemente riprendere il normale schema posologico. Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Vemlidy, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione di Vemlidy, non è necessario che il paziente assuma un’altra compressa. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy negli adulti o adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥15 mL/min o in pazienti con CrCl <15 mL/min sottoposti a emodialisi. Nei giorni dell’emodialisi Vemlidy deve essere somministrato dopo completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia per i pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Vemlidy nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso <35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Somministrazione orale. Vemlidy compresse rivestite con film deve essere assunto con del cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trasmissione dell’HBV I pazienti devono essere informati che Vemlidy non previene il rischio di trasmissione dell’HBV ad altre persone attraverso contatti sessuali o contaminazione con sangue. È necessario continuare ad adottare appropriate precauzioni. Pazienti con malattia epatica scompensata I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di Vemlidy in pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e punteggio di Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (ossia di classe C) sono limitati. Questi pazienti possono essere a maggior rischio di presentare reazioni avverse epatiche o renali gravi. Pertanto, i parametri epatobiliari e renali devono quindi essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Esacerbazione dell’epatite Riacutizzazioni durante il trattamento Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Una volta iniziata la terapia antirvirale, in alcuni pazienti l’ALT sierica può aumentare. Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell’ALT sierica non sono generalmente accompagnati da un aumento della concentrazione di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a maggior rischio di scompenso epatico in seguito a esacerbazione dell’epatite e quindi devono essere monitorati attentamente durante la terapia. Riacutizzazioni dopo l’interruzione del trattamentoEsacerbazione acuta dell’epatite è stata segnalata in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l’epatite B, solitamente in associazione ad aumento dei livelli plasmatici di HBV DNA. La maggior parte dei casi è auto-limitante ma esacerbazioni severe, inclusi esiti fatali, possono verificarsi dopo l’interruzione del trattamento per l’epatite B. La funzionalità epatica deve essere monitorata a intervalli regolari con un follow-up sia clinico sia di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per l’epatite B. Se appropriato, può essere giustificato il ripristino della terapia per l’epatite B. In pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può portare a scompenso epatico. Le riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi e talvolta fatali in pazienti con malattia epatica scompensata. Compromissione renale Pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min L’uso di Vemlidy una volta al giorno in pazienti con CrCl ≥15 mL/min e <30 mL/min si basa su dati ad interim a24 settimane sull’efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in uno studio clinico in aperto attualmente in corso in pazienti in sopressione virologica con infezione cronica da HBV (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati sulla sicurezza e l’efficacia di Vemlidy in pazienti infetti da HBV con CrCl < 15 mL/min sottoposti a emodialisi cronica sono molto limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L’uso di Vemlidy non è raccomandato in pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2). Nefrotossicità Non può essere escluso un rischio potenziale di nefrotossicità dovuta a esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito a somministrazione di tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3). In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all’inizio della terapia con Vemlidy e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerato l’interruzione del trattamento con Vemlidy. Pazienti con co-infezione da HBV e virus dell’epatite C o D Non vi sono dati sulla sicurezza e l’efficacia di Vemlidy in pazienti con co-infezione con virus dell’epatite C o D. È necessario attenersi alle indicazioni di co-somministrazione per il trattamento dell’epatite C (vedere paragrafo 4.5). Co-infezione con virus dell’epatite B e HIV A tutti i pazienti infetti da HBV con stato HIV-1 non noto deve essere proposto un test anticorpale per l’HIV prima di iniziare la terapia con Vemlidy. Nei pazienti con co-infezione da HBV e HIV, Vemlidy deve essere co-somministrato con altri agenti antiretrovirali, in modo che il paziente riceva un regime terapeutico appropriato per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con altri medicinali Vemlidy non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil o adefovir dipivoxil. La co-somministrazione di Vemlidy con alcuni anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina), antimicobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina e rifapentina) o erba di San Giovanni (iperico), che sono tutti induttori della glicoproteina P (P-gp) e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, non è raccomandata. La co-somministrazione di Vemlidy con potenti inibitori della P-gp (ad es. itraconazolo e ketoconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. Tale co-somministrazione non è raccomandata. Intolleranza al lattosio Vemlidy contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Vemlidy non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil. Medicinali che possono influenzare tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). Si prevede che i medicinali induttori della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (iperico)) riducano le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, il che può portare a perdita dell’effetto terapeutico di Vemlidy. La co-somministrazione di tali medicinali con Vemlidy non è raccomandata. La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con medicinali che inibiscono la P-gp e la BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp con tenofovir alafenamide non è raccomandata. Tenofovir alafenamide è un substrato in vitro di OATP1B1 e OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e/o OATP1B3. Effetto di tenofovir alafenamide su altri medicinali Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 e non è un inibitore o induttore in vivo di CYP3A. Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) umana 1A1. Non è noto se tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche di Vemlidy con potenziali medicinali concomitanti è riassunta nella Tabella 1 seguente (l’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; due volte al giorno come “b.i.d.”, dose singola come “s.d.”, una volta al giorno come “q.d.” e per via endovenosa come “e.v.”). Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con tenofovir alafenamide o sono interazioni farmacologiche potenziali che possono verificarsi con Vemlidy. Tabella 1: Interazioni tra Vemlidy e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazioni relative alla cosomministrazione con Vemlidy
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina (300 mg per via orale, b.i.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51)
	↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, s.d.)	Tenofovir
	↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74)
	↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)
Oxcarbazepina Fenobarbital	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
Fenitoina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
Midazolamd (2,5 mg per via orale, s.d.)	Midazolam	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di midazolam (somministrato per via orale o e.v.).
	↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)	↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)
Midazolamd (1 mg e.v., s.d.)	Midazolam
	↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)	↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg per via orale, s.d.)	Tenofovir alafenamide	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sertralina.
	↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16)
	↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03)
Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir
	↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21)
	↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04)
	↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)
Sertralina (50 mg per via orale, s.d.)	Sertralina
	↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38)
Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.)	↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
ANTIMICOTICI
Itraconazolo Ketoconazolo	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↑ Tenofovir alafenamide
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
Rifabutina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HCV
Sofosbuvir (400 mg per via orale, q.d.)	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg per via orale, q.d.)	Ledipasvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o ledipasvir/sofosbuvir.
	↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05)
	↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06)
	↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04)
	↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
	GS-331007g
	↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11)
	↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10)
	↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)
Tenofovir alafenamidef (25 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide
	↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14)
	↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40)
	Tenofovir
	↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68)
	↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81)
	↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg per via orale, q.d.)	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir/velpatasvir.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	↔ Velpatasvir
	↑ Tenofovir alafenamide
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi per via orale, q.d.)	Sofosbuvir	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
	↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05)
	↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06)
	GS-331007g
	↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
	↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06)
	Velpatasvir
	↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16)
	↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07)
	↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09)
	Voxilaprevir
	↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11)
	↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05)
	↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12)
Tenofovir alafenamidef (25 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide
	↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48)
	↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV - INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18)
	↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98)
	Tenofovir
	↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
	↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67)
	↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93)
Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, q.d.)	Atazanavir
	↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
	↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11)
	↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)
	Cobicistat
	↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00)
	↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09)
	↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)
Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44)
	↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35)
	Tenofovir
	↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43)
	↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20)
Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.)	Atazanavir
	↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07)
	↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01)
	↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)
Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21)
	↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19)
	Tenofovir
	↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
	↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47)
	↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)	Darunavir
	↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09)
	↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07)
	↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)
	Cobicistat
	↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12)
	↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15)
	↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09)
	↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35)
	Tenofovir
	↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95)
	↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72)
Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.)	Darunavir
	↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08)
	↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)
	↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	La co-somministrazione non è raccomandata.
	↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79)
	↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85)
	Tenofovir
	↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39)
	↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96)
Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.)	Lopinavir
	↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06)
	↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09)
	↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)
Tipranavir/ritonavir	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV - INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir (50 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o dolutegravir.
	↑ Cmax 1,24 (0,88;1,74)
	↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48)
	Tenofovir
	↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25)
	↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47)
Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.)	Dolutegravir
	↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27)
	↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
	↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)
Raltegravir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o raltegravir.
	Effetto atteso:
	↔ Tenofovir alafenamide
	↔ Raltegravir
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV - INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenz (600 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o efavirenz.
	↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05)
	↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02)
	Tenofovir
	↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86)
	↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87)
	↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)
Tenofovir alafenamideh (40 mg per via orale, q.d.)	Effetto atteso:
	↔ Efavirenz
Nevirapina	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o nevirapina.
	Effetto atteso:
	↔ Tenofovir alafenamide
	↔ Nevirapina
Rilpivirina (25 mg per via orale, q.d.)	Tenofovir alafenamide	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o rilpivirina.
	↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22)
	↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09)
	Tenofovir
	↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23)
	↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14)
	↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)
Tenofovir alafenamide (25 mg per via orale, q.d.)	Rilpivirina
	↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99)
	↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)
	↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV - ANTAGONISTI DEL RECETTORE CCR5
Maraviroc	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o maraviroc.
	Effetto atteso:
	↔ Tenofovir alafenamide
	↔ Maraviroc
INTEGRATORI FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Tenofovir alafenamide
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg per via orale, q.d.)	Norelgestromina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o norgestimato/etinil estradiolo.
	↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26)
	↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17)
	↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)
Etinil estradiolo (0,025 mg per via orale, q.d.)	Norgestrel
	↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18)
	↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18)
	↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)	Etinil estradiolo
	↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29)
	↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16)
	↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)

^a Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani. ^b Tutti i Limiti di Assenza di Effetto sono compresi tra il 70% e il 143%. ^c Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa con emtricitabina/tenofovir alafenamide. ^d Substrato sensibile del CYP3A4. ^e Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide. ^f Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide. ^g Il metabolita nucleosidico circolante predominante di sofosbuvir. ^h Studio condotto con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg. ⁱ Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza raggruppati derivanti da 2 studi controllati di fase III (GS-US-320-0108 e GS-US-320-0110; rispettivamente “Studio 108” e “Studio 110”) in cui 866 pazienti viremici infetti da HBV con elevati livelli di ALT sierica hanno ricevuto 25 mg di tenofovir alafenamide una volta al giorno in doppio cieco fino alla settimana 96 (durata mediana dell’esposizione al farmaco in studio nella fase in cieco pari a 104 settimane) e sulla sorveglianza successiva all’immissione in commercio. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state cefalea (12%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Dopo la settimana 96, i pazienti hanno proseguito il trattamento originale in cieco oppure hanno ricevuto tenofovir alafenamide in aperto. Nello Studio 108 e nello Studio 110 sono state osservate variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio. Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive a tenofovir alafenamide dalla settimana 96 alla settimana 144 nella fase in doppio cieco e nel sottogruppo di soggetti riceventi il trattamento con tenofovir alafenamide in aperto (vedere paragrafo 5.1). In uno studio attualmente in corso in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo (GS-US-3204018; “Studio 4018”) in soggetti in soppressione virologica passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide 25 mg (N = 243), sono state osservate variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio. Non sono emerse ulteriori reazioni avverse a tenofovir alafenamide dopo 48 settimane. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse In pazienti con epatite B cronica sono state identificate le seguenti reazioni avverse a tenofovir alafenamide (Tabella 2). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza in base all’analisi della settimana 96. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) o non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco identificate con tenofovir alafenamide

Classificazione per sistemi e organi
Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri
Patologie gastrointestinali
Comune	Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento dell’ALT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash, prurito
Non comune	Angioedema¹, orticaria¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Affaticamento

¹ Reazione avversa identificata tramite sorveglianza post-marketing per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio In un’analisi aggregata degli Studi 108 e 110, in entrambi i gruppi di trattamento sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla settimana 96, rispetto al basale. Nel gruppo tenofovir alafenamide sono state osservate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno e HDL e aumenti dei livelli mediani a digiuno di LDL diretto e trigliceridi, mentre il gruppo tenofovir disoproxil ha dimostrato riduzioni mediane di tutti i parametri (vedere Tabella 6). Nei pazienti inizialmente randomizzati a tenofovir alafenamide e passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, le variazioni mediane (Q1, Q3) alla settimana 144 rispetto al basale in doppio cieco sono state le seguenti (mg/dL): 0 per il colesterolo totale (-16; 18); 8 per LDL (-6; 24); -5 per HDL (-12; 2); 11 per i trigliceridi (-11; 40); 0,3 per il rapporto colesterolo totale/HDL (0,0; 0,7). Nei pazienti inizialmente randomizzati a tenofovir disoproxil e passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, le variazioni mediane (Q1, Q3) alla settimana 144 rispetto al basale in doppio cieco sono state le seguenti (mg/dL): 1 per il colesterolo totale (-17; 20); 9 per LDL (-5; 26); -8 per HDL (-15; -1); 14 per i trigliceridi (-10; 43); 0,4 per il rapporto colesterolo totale/HDL (0,0; 1,0). Nella fase in aperto degli Studi 108 e 110, dove i pazienti sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, i parametri lipidici alla settimana 144 nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide erano simili a quelli della settimana 96, mentre nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96 sono stati osservati incrementi mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi. Nella fase in aperto, la variazione mediana (Q1, Q3) alla settimana 144, rispetto alla settimana 96, del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96. Nello Studio 4018 sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla settimana 48 rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento. Nel gruppo passato da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide sono stati osservati incrementi dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL, HDL e trigliceridi, mentre nel gruppo che ha proseguito il trattamento con tenofovir disoproxil si sono registrate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno, HDL e trigliceridi, e un aumento mediano minimo dei livelli di LDL (p <0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per tutti i parametri). La variazione mediana (Q1, Q3) alla settimana 48, rispetto al basale, del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,2 (-0,1; 0,5) nel gruppo tenofovir alafenamide e di 0,0 (-0,3; 0,3) nel gruppo tenofovir disoproxil (p <0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento). Parametri metabolici Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia. Altre popolazioni speciali In uno studio di fase 2 in aperto attualmente in corso (GS-US-320-4035; “Studio 4035”) non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive a tenofoviralafenamide alla settimana 24 in pazienti che sono passati da un altro regime antivirale a tenofoviralafenamide, con soppressione virologica con compromissione renale da moderata a severa (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault da 15 a 59 mL/min; parte A, coorte 1, N = 78), malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) (eGFR <15 mL/min) in emodialisi (parte A, coorte 2, N = 15) e/o compromissione epatica moderata o severa (punteggio di Child-Pugh di classe B o C allo screening o nell’anamnesi; parte B, N = 31). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che tenofovir disoproxil non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di tenofovir alafenamide durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte umano. Tuttavia, studi su animali hanno dimostrato che tenofovir è escreto nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso; tenofovir alafenamide, quindi, non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di tenofovir alafenamide sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir alafenamide sulla fertilità.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Mantenere ben chiuso il flacone.

Ogni compressa rivestita con film contiene tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 95 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460(i)) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Polivinil alcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento del sovradosaggio di tenofovir alafenamide consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tenofovir viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa 54%. Non è noto se tenofovir possa essere rimosso tramite dialisi peritoneale.