Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 1 flaconcino

L’utilizzo di remdesivir è limitato alle strutture sanitarie in cui sia possibile tenere i pazienti sotto stretta osservazione (vedere paragrafo 4.4). Posologia Il dosaggio raccomandato di remdesivir nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg è: • giorno 1: singola dose di carico di remdesivir 200 mg somministrata tramite infusione endovenosa • dal giorno 2 in poi: 100 mg somministrati una volta al giorno tramite infusione endovenosa. La durata totale del trattamento deve essere di almeno 5 giorni e non deve eccedere i 10 giorni. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con eGFR ≥30 mL/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. Non è noto se l’aggiustamento del dosaggio sia appropriato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 12 anni e peso <40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Remdesivir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa dopo la ricostituzione e un’ulteriore diluizione. Non deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare (IM). Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Tabella 1. Velocità d’infusione raccomandata - per remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e diluita

Volume della sacca per infusione	Durata dell’infusione	Velocità d’infusione
250 mL	30 min	8,33 mL/min
	60 min	4,17 mL/min
	120 min	2,08 mL/min
100 mL	30 min	3,33 mL/min
	60 min	1,67 mL/min
	120 min	0,83 mL/min

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche, sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità d’infusione più basse, con un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato. Aumento delle transaminasi Negli studi clinici con remdesivir sono stati osservati aumenti delle transaminasi, anche in volontari sani e pazienti affetti da COVID-19. La funzionalità epatica deve essere determinata in tutti i pazienti prima di avviare il trattamento con remdesivir e deve essere monitorata durante il trattamento in modo clinicamente appropriato. Non sono stati condotti studi clinici con remdesivir in pazienti con compromissione epatica. Remdesivir deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. • La terapia con remdesivir non deve essere iniziata nei pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) ≥5 volte il limite superiore della norma al basale. • La terapia con remdesivir deve essere interrotta nei pazienti che presentano: • ALT ≥5 volte il limite superiore della norma durante il trattamento con remdesivir. Il trattamento con remdesivir può essere ripreso quando il valore dell’ALT è <5 volte il limite superiore della norma OPPURE • aumento dell’ALT accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Compromissione renale Negli studi sugli animali condotti su ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale severa (vedere paragrafo 5.3). Il meccanismo alla base di questa tossicità renale non è completamente chiaro. Non è possibile escludere un effetto anche negli esseri umani. Per tutti i pazienti l’eGFR deve essere determinata prima dell’inizio della terapia con remdesivir e durante il trattamento, in modo clinicamente appropriato. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min. Eccipienti Remdesivir contiene solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica, che viene escreto dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale, il che potrebbe influire negativamente sulla funzionalità renale. Pertanto, remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rischio di ridotta attività antivirale in caso di co-somministrazione con clorochina o idrossiclorochina La co-somministrazione di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandata sulla base di dati in vitro che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull’attivazione metabolica intracellulare e un’attività antivirale di remdesivir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Non sono stati effettuati studi d’interazione con remdesivir. Attualmente non si conosce il potenziale d’interazione complessivo; pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione nei giorni in cui viene loro somministrato remdesivir. A causa dell’antagonismo osservato in vitro, l’utilizzo concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandato. Effetti di altri medicinali su remdesivir In vitro, remdesivir è un substrato per le esterasi nel plasma e nei tessuti, per gli enzimi CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 coinvolti nel metabolismo dei farmaci, nonché per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e i trasportatori della glicoproteina P (P-gp). Il potenziale d’interazione di remdesivir con inibitori/induttori del pathway idrolitico (esterasi) o con CYP2C8, 2D6 o 3A4 non è stato studiato. Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto. Inibitori forti possono comportare una maggiore esposizione a remdesivir. L’uso di induttori forti (ad es. rifampicina) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir e pertanto non è raccomandato. Desametasone è stato segnalato come induttore moderato di CYP3A e P-gp. L’induzione è dose-dipendente e si verifica dopo l’assunzione di dosi multiple. È improbabile che desametasone abbia un effetto clinicamente significato su remdesivir in quanto remdesivir ha un rapporto di estrazione epatica moderato-alto e viene usato per un breve periodo nel trattamento della COVID-19. Effetti di remdesivir su altri medicinali In vitro, remdesivir è un inibitore di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3. La rilevanza clinica di queste interazioni farmacologiche in vitro non è stata stabilita. Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati di CYP3A o OATP 1B1/1B3. Non ci sono dati disponibili. Tuttavia, si raccomanda che i medicinali che sono substrati di CYP3A4 o substrati di OATP 1B1/1B3 siano somministrati almeno 2 ore dopo remdesivir. In vitro, remdesivir ha indotto il CYP1A2 e potenzialmente il CYP3A. La co-somministrazione di remdesivir con i substrati CYP1A2 o CYP3A4 con indice terapeutico ristretto potrebbe condurre alla perdita della loro efficacia. Desametasone è un substrato del CYP3A4 e sebbene remdesivir inibisca il CYP3A4, a causa della rapida clearance di remdesivir dopo la somministrazione endovenosa, è improbabile che remdesivir abbia un effetto significativo sull’esposizione a desametasone.

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più comune in volontari sani è l’aumento delle transaminasi (14%). La reazione avversa più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito nella Tabella 2 per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000). Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse

Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Raro	ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea
Patologie epatobiliari
Molto comune	transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	eruzione cutanea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Raro	reazione correlata all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In studi su volontari sani, l’aumento di ALT, di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (NIAID ACTT-1) in pazienti con COVID-19, l’incidenza di eventi avversi non gravi di grado ≥3 con aumento dei livelli delle aminotransferasi, incluse AST, ALT o entrambe, era del 4% nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al 6% nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5773) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 severa che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=200) o 10 giorni (n=197), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado (≥1,25 x limite superiore della norma [ULN]) con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 40% e 42% dei pazienti trattati con remdesivir. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 (≥5,0 x ULN) con AST e ALT aumentate si sono verificate entrambe nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5774) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 moderata che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=191) o 10 giorni (n=193) rispetto allo standard di cura (n=200), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 32% e 33% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 33% e nel 39% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 2% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 6% e nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di remdesivir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Remdesivir non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non ne richieda l’utilizzo. Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Allattamento Non è noto se remdesivir sia escreto nel latte materno. Non si conoscono gli effetti del medicinale sul lattante o sulla produzione del latte. In studi sugli animali, il metabolita analogo del nucleoside GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento. A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle reazioni avverse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’essere umano non è nota.

Nessuna precauzione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di remdesivir. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 5 mg/mL di soluzione di remdesivir. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene 3 g di solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Il trattamento del sovradosaggio di remdesivir deve includere misure generali di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di remdesivir.