Valdoxan 25 mg - compressa rivestita con film - uso orale blister (alu/pvc) 28 compresse

Posologia La dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno per via orale da assumere prima di coricarsi. Dopo due settimane di trattamento, se non vi è un miglioramento dei sintomi, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, ovvero due compresse da 25 mg in un’unica assunzione, prese la sera prima di coricarsi. La decisione di aumentare la dose deve essere valutata alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi. Ogni incremento della dose a 50 mg deve essere fatto sulla base del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente, rispettando uno stretto controllo dei test della funzionalità epatica.I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Durante il trattamento le transaminasi devono essere monitorate periodicamente dopo circa tre settimane, sei settimane (fine della fase acuta), dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamente indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Il trattamento deve essere interrotto se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Quando si aumenta il dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell’inizio del trattamento. Durata del trattamento I pazienti depressi devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che non presentino più sintomi. Cambiamento della terapia da un antidepressivo SSRI/SNRI ad agomelatina I pazienti possono presentare sintomi da sospensione dopo l’interruzione di un antidepressivo SSRI/SNRI. Per le modalità di interruzione del trattamento, al fine di evitare i sintomi da sospensione, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del SSRI/SNRI con cui il paziente è in trattamento. Agomelatina può essere iniziata immediatamente mentre si riduce il dosaggio del SSRI/SNRI (vedere paragrafo 5.1). Interruzione del trattamento In caso di interruzione del trattamento non è necessaria una riduzione progressiva della dose. Popolazioni particolari Anziani L’efficacia e la sicurezza di agomelatina (dose da 25 a 50 mg/die) sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi (di età < 75 anni). Non vi sono effetti documentati in pazienti di età ≥ 75 anni. Pertanto agomelatina non deve essere usata da pazienti in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è richiesto nessun adattamento della dose in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale Non sono state osservate variazioni rilevanti nei parametri di farmacocinetica di agomelatina nei pazienti con compromissione renale grave. Tuttavia, sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull’uso di agomelatina in pazienti depressi con compromissione renale grave o moderata affetti da episodi di depressione maggiore. Pertanto, agomelatina deve essere prescritta con cautela a questi pazienti. Pazienti con compromissione epatica Agomelatina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di agomelatina nei bambini di età uguale o superiore ai 2 anni per il trattamento degli episodi di depressione maggiore non sono state ancora stabilite.Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di agomelatina dalla nascita ai 2 anni per il trattamento degli episodi di depressione maggiore. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film di Valdoxan possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica (ad esempio, cirrosi o epatopatia in atto) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) o transaminasi che superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, ciprofloxacina) (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio della funzionalità epatica In pazienti trattati con agomelatina sono stati riportati, nell’esperienza post-marketing, casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica (sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico) e aumenti degli enzimi epatici di 10 volte superiori al limite superiore di normalità, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di essi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è essenzialmente epatocellulare con un aumento delle transaminasi sieriche, che solitamente ritornano a livelli normali a seguito della sospensione di agomelatina. Si deve prestare cautela prima di iniziare il trattamento e deve essere effettuata una stretta sorveglianza durante l’intero periodo di trattamento in tutti i pazienti, specialmente se sono presenti fattori di rischio di danno epatico o se sono somministrati contemporaneamente medicinali associati a rischio di danno epatico. Prima di iniziare il trattamento Nei pazienti con fattori di rischio di danno epatico come ad esempio: - obesità/sovrappeso/steatosi epatica non alcolica, diabete - disturbo da consumo di alcol e/o notevole assunzione di alcolici e nei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con medicinali associati al rischio di danno epatico il trattamento con Valdoxan deve essere prescritto solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Test di funzionalità epatica al basale devono essere effettuati in tutti i pazienti ed il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST > 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.3). Si deve usare cautela quando Valdoxan è somministrato a pazienti che presentano transaminasi elevate prima del trattamento (> del limite superiore del range normale e ≤ 3 volte il limite superiore del range normale). • Frequenza dei test di funzionalità epatica - Prima dell’inizio del trattamento - e poi: - dopo circa 3 settimane - dopo circa 6 settimane (fine della fase acuta) - dopo circa 12 e 24 settimane (fine della fase di mantenimento) - e in seguito quando clinicamente indicato. - All’aumento del dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell’inizio del trattamento. Il paziente che sviluppi un aumento delle transaminasi sieriche deve ripetere i test di funzionalità epatica entro 48 ore. Durante il periodo di trattamento Il trattamento con Valdoxan deve essere interrotto immediatamente se: - il paziente sviluppa sintomi o segni di potenziale danno epatico (come ad esempio urine scure, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore nella regione superiore destra dell’addome, senso di prolungata e inspiegabile stanchezza di nuova insorgenza. - l’aumento delle transaminasi sieriche supera di 3 volte il limite superiore della norma. A seguito dell’interruzione della terapia con Valdoxan, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti fino a che i livelli di transaminasi sieriche rientrino nella norma. Uso nella popolazione pediatrica Valdoxan non è raccomandato nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono state valutate in questo gruppo di età. In studi clinici su bambini e adolescenti trattati con altri antidepressivi sono stati osservati più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria), ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) (vedere paragrafo 4.2). Pazienti anziani Non vi sono effetti documentati di agomelatina in pazienti di età ≥ 75 anni, pertanto agomelatina non deve essere utilizzata in pazienti appartenenti a questa fascia di età (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1). Uso in pazienti anziani affetti da demenza Valdoxan non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione maggiore in pazienti anziani affetti da demenza, poiché in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono state valutate. Disturbo bipolare/mania/ipomania Valdoxan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania e deve essere interrotto se un paziente sviluppa sintomi maniacali (vedere paragrafo 4.8). Suicidio/ideazione suicidaria La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. Pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti per essere a rischio più elevato di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Il trattamento deve essere associato ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari e insoliti cambiamenti nel comportamento e di consultare immediatamente un medico qualora questi sintomi si manifestino. Associazione con inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) Occorre prestare cautela quando si prescrive Valdoxan con moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, enoxacina) che possono comportare un aumento dell’esposizione all’agomelatina. Intolleranza al lattosio Valdoxan contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Livelli di sodio Valdoxan contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per compressa, quindi è sostanzialmente "privo di sodio".

Potenziali interazioni con agomelatina Agomelatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e dal CYP2C9/19 (10%). Medicinali che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell’agomelatina. Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e moderato inibitore del CYP2C9, inibisce marcatamente il metabolismo di agomelatina, dando luogo ad un incremento di 60 volte (range12-412) della esposizione ad agomelatina. Pertanto è controindicata la co-somministrazione di Valdoxan con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina, ciprofloxacina). L’associazione di agomelatina con estrogeni (moderati inibitori del CYP1A2) comporta un aumento di diverse volte dell’esposizione ad agomelatina. Anche se non sono state riscontrate evidenze specifiche collegate alla sicurezza del medicinale negli 800 pazienti trattati in associazione con estrogeni, occorre prestare cautela quando si prescrive agomelatina con altri moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, enoxacina) fino a che non sarà acquisita una maggiore esperienza (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può diminuire la biodisponibilità di agomelatina. Il fumo induce il CYP1A2 ed è stato dimostrato, che riduce la biodisponibilità di agomelatina, soprattutto nei fumatori accaniti (≥15 sigarette / die) (vedere paragrafo 5.2). Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinaliIn vivo, agomelatina non induce gli isoenzimi CYP450. Agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo, né il CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modifica l’esposizione a medicinali metabolizzati dal CYP450. Interazioni con altri medicinali Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Valdoxan nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina. Alcol La combinazione di agomelatina con alcol non è raccomandata. Terapia elettroconvulsivante (ECT) Non vi è esperienza sull’uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti (vedere paragrafo 5.3). Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di ECT effettuata contemporaneamente con agomelatina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse sono state solitamente lievi o moderate e si sono verificate durante le prime due settimane di trattamento. Le reazioni avverse più comuni sono state mal di testa, nausea e capogiri. Queste reazioni avverse sono state solitamente transitorie e generalmente non hanno portato all’interruzione della terapia. Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella riporta le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati con placebo e con controllo attivo. Le reazioni avverse sono elencate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per il placebo.

Classificazione sistemica organica	Frequenza	Termine di riferimento
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia, Sogni anormali*
	Non comune	Pensieri o comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.4), Agitazione e sintomi correlati* (come irritabilità e irrequietezza), Aggressività*, Incubi*, Mania/ipomania*, Questi sintomi possono essere imputabili anche alla patologia di base (vedere paragrafo 4.4), Stato confusionale*
	Raro	Allucinazioni*
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Mal di testa
	Comune	Capogiro, Sonnolenza, Insonnia
	Non comune	Emicrania, Parestesia, Sindrome delle gambe senza riposo*
	Raro	Acatisia
Patologie dell’occhio	Non comune	Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnito*
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, Diarrea, Costipazione, Dolore addominale, Vomito*
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento di ALT e/o AST (negli studi clinici è stato osservato un aumento >3 volte il limite superiore del range di normalità di ALT e/o AST nel 1,2% dei pazienti trattati con agomelatina 25 mg/die e nel 2,6% dei pazienti trattati con agomelatina 50 mg/die versus lo 0,5% di quelli trattati con placebo).
	Non comune	Aumento delle gamma- glutamiltransferasi* (GGT) (>3 volte il limite superiore del range di normalità)
	Raro	Epatite, Aumento della fosfatasi alcalina* (>3 volte il limite superiore del range di normalità), Compromissione epatica*(1), Ittero*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Iperidrosi, Eczema, Prurito*, Orticaria*
	Raro	Rash eritematoso, Edema facciale e angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore alla schiena
Patologie renali e urinarie	Raro	Ritenzione urinaria*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento
Esami diagnostici	Comune	Aumento di peso*
	Non comune	Diminuzione di peso*

*Frequenza stimata sulla base degli studi clinici per le reazioni avverse riportate da segnalazioni spontanee (1) Sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza I dati relativi all’utilizzo di agomelatina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Valdoxan durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se agomelatina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di agomelatina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Valdoxan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell’agomelatina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di agomelatina.Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 61,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone (K30) Amido sodico glicolato tipo A Acido stearico Magnesio stearato Silice colloidale anidra Film di rivestimento Ipromellosa Ossido di ferro giallo (E172) Glicerolo Macrogol (6000) Magnesio stearato Biossido di titanio (E171) Inchiostro a stampa contenente gommalacca, glicole propilenico e lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).

Sintomi L’esperienza relativa al sovradosaggio di agomelatina è limitata. L’esperienza con agomelatina in sovradosaggio ha riportato epigastralgia, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi o malessere. Una persona che ha ingerito 2.450 mg di agomelatina è guarita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari e biologiche.Gestione Non vi sono antidoti specifici noti per agomelatina. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici e monitoraggio di routine. Si raccomanda una assistenza medica in ambiente specialistico.