Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale 1 flacone in vetro da 12 g

Attenzione - Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9). Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. Una dose di valganciclovir 900 mg somministrata per via orale due volte al giorno è terapeuticamente equivalente al ganciclovir 5 mg/kg somministrato due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione sistemica al ganciclovir dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir soluzione orale è equivalente a una dose di 900 mg di valganciclovir in compresse. Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) Pazienti adulti Trattamento di induzione della retinite da CMV Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni. Un periodo di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere il paragrafo 4.4). Trattamento di mantenimento della retinite da CMV In seguito al trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir una volta al giorno. I pazienti per i quali si osserva un peggioramento della retinite, possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente che si deve prestare attenzione alla possibilità di resistenza virale al farmaco. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita su base individuale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Valcyte nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite da studi clinici adeguati e ben controllati condotti su pazienti pediatrici. Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido Pazienti adulti Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si può continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Popolazione pediatrica In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido, a partire dalla nascita, e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di Valcyte, in singola somministrazione giornaliera, si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula di Schwartz (ClCrS) e si calcola usando l’equazione sotto riportata: Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x ClCrS (vedere formula per la BSA di Mosteller e formula per la clearance della creatinina di Schwartz riportate sotto). Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m²:

BSA di Mosteller (m²)=	√	Altezza (cm( x Peso (kg)
		3600

Clearance della creatinina di Schwartz (ml/min/1,73 m²) =	k x Altezza (cm)
	Creatina sierica (mg/dl)

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni; 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni. Per i pazienti di età superiore ai 16 anni, fare riferimento al dosaggio per gli adulti. I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e potrebbero richiedere una correzione quando si utilizzano metodi enzimatici. *Per appropriate sottopopolazioni potrebbe essere richiesta anche una riduzione del valore di k (ad esempio in pazienti pediatrici di basso peso alla nascita). Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x ClCrS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 200 giorni dopo il trapianto. Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido diverso dal rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x ClCrS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto. Tutte le dosi calcolate devono essere arrotondate al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile. Se la dose calcolata supera i 900 mg, si dovrà somministrare una dose massima di 900 mg. La soluzione orale è la formulazione da preferire poiché consente di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata; è tuttavia possibile utilizzare Valcyte compresse rivestite con film se le dosi calcolate risultano comprese in un intervallo del 10% delle dosi disponibili per le compresse e il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495 mg, si potrà assumere una compressa da 450 mg. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di creatinina sierica e valutare le modifiche di altezza e peso corporeo, adattando la dose secondo il caso durante il periodo di trattamento profilattico. Istruzioni per dosaggi particolari Popolazione pediatrica Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale e della superficie corporea del soggetto. Pazienti anziani La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti e non sono stati condotti studi in soggetti adulti di età superiore ai 65 anni. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della clearance renale, Valcyte deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere tabella sottostante). Pazienti con alterata funzionalità renale I livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina stimata devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina, come riportato nella tabella sottostante (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). La clearance della creatinina stimata (ml/min) può essere correlata alla creatinina sierica applicando la seguente formula:

Per gli uomini =	(140 - eta' [anni]) x (peso corporeo [kg])
	(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Per le donne = 0,85 x valore degli uomini

ClCr (ml/min)	Dose di induzione di valganciclovir	Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir
≥ 60	900 mg due volte al giorno	900 mg una volta al giorno
40 - 59	450 mg due volte al giorno	450 mg una volta al giorno
25 - 39	450 mg una volta al giorno	225 mg una volta al giorno
10 - 24	225 mg una volta al giorno	125 mg una volta al giorno
< 10	200 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi	100 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi

Pazienti sottoposti a emodialisi Per pazienti in emodialisi (ClCr < 10 ml/min) è necessario effettuare un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Le raccomandazioni relative alla dose sono riportate nella tabella sopra. Pazienti con alterata funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state stabilite in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere il paragrafo 5.2). Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia Vedere il paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia. Se si verificasse una significativa riduzione della conta delle cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l'interruzione del trattamento (vedere il paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione Valcyte è somministrato per via orale e, quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere il paragrafo 5.2). Precauzioni da prendere prima del trattamento o della somministrazione del prodotto medicinale Valcyte polvere per soluzione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione orale. Vengono forniti due dispensatori per la somministrazione orale, graduati da 25 mg a 500 mg. Si raccomanda l’uso del dispensatore da parte dei pazienti. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 4.4 e 6.6.

Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al valganciclovir, al ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Valcyte è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).

Ipersensibilità crociata Data la similarità di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata con questi farmaci. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Valcyte a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir). Precauzioni da adottare prima della manipolazione A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l'area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua (vedere paragrafo 6.6). Mutagenicità, teratogenicità, carcinogenecità, fertilità e contraccezione Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità. Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere il paragrafo 5.3). Sulla base di studi clinici e non clinici, è molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere i paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3). Valganciclovir può potenzialmente causare carcinogenicità e tossicità riproduttiva nel lungo termine. Mielosoppressione In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcl o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia. Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Alterazione della funzionalità renale In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). Uso con altri medicinali In pazienti in terapia con l’imipenem-cilastatina e il ganciclovir sono stati riportati casi di crisi convulsive. Valcyte non deve essere usato insieme all’imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.5). I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina, b) farmaci dal noto effetto mielosoppressore (ad esempio la zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per le manifestazioni di ulteriore di tossicità (vedere il paragrafo 4.5). Lo studio clinico controllato che ha utilizzato il valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. L’esperienza in questi pazienti trapiantati è pertanto limitata. Dieta controllata Per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio: questo medicinale contiene un quantitativo di sodio pari a 0,188 mg/ml.

Interazioni di farmaci con il valganciclovir Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con Valcyte. Poiché Valcyte è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese per il vanganciclovir le stesse interazioni farmacologiche osservate con il ganciclovir. Interazioni di farmaci con il ganciclovir Interazioni farmacocinetiche Probenecid Il probenecid somministrato insieme al ganciclovir in forma orale determina una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo della concentrazione plasmatica (40%). Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto, pazienti che assumono contemporaneamente il probenecid e valganciclovir devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato con ganciclovir per via endovenosa. A dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa, è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67%, a conferma di un’interazione farmacocinetica durante la somministrazione concomitante di questi due farmaci. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina, quale pancreatite (vedere paragrafo 4.4). Altri antiretrovirali Gli isoenzimi del citocromo P450 non influiscono sulla farmacocinetica di ganciclovir. Pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici. Interazioni farmacodinamiche Imipenem-cilastatina Sono state riportate crisi convulsive in pazienti che assumevano contemporaneamente il ganciclovir e l’imipenem-cilastatina e la possibilità di un’interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.4). Zidovudina Sia zidovudina che ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Quando somministrati contemporaneamente, può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni farmacologiche La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir/valganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressivi o associati ad alterata funzionalità renale, quali analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina) e nucleotidici (ad es. tenofovir, adefovir), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e agenti anti-infettivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con valganciclovir deve essere valutato soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

a Riassunto del profilo di sicurezza Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo del ganciclovir possono essere attesi anche con il valganciclovir. Tutte le reazioni avverse al farmaco osservate nel corso degli studi clinici con il valganciclovir sono state precedentemente osservate con il ganciclovir. Pertanto, le reazioni avverse al farmaco segnalate con l’impiego di ganciclovir per via endovenosa od orale (formulazione non più disponibile) o con valganciclovir sono incluse nella relativa tabella di seguito riportata. Nei pazienti trattati con valganciclovir/ganciclovir le reazioni avverse al farmaco più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Le categorie di frequenza riportate nella tabella delle reazioni avverse provengono da una popolazione aggregata di pazienti (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, le cui categorie di frequenza derivano dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. Le reazioni avverse sono elencate utilizzando la classificazione per organi e sistemi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Il profilo di sicurezza complessivo di ganciclovir/valganciclovir è coerente con quello segnalato nelle popolazioni affette da HIV o sottoposte a trapianto, ad eccezione del distacco della retina, riportato soltanto in pazienti con retinite da CMV. Nella frequenza di alcune reazioni si riscontrano tuttavia delle differenze. Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC <500/mcl) e reazioni cutanee sono segnalate più comunemente nei pazienti affetti da HIV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, invece, sono riportate con maggiore frequenza disfunzione renale ed epatica. b Elenco delle reazioni avverse al farmaco sotto forma di tabella

Reazione avversa al farmaco (ADR) (MedDRA) Classificazione per organi e sistemi	Categoria di frequenza
Infezioni e infestazioni:
Infezioni da candida, compresa candidiasi orale	Molto comune
Infezione delle vie respiratorie superiori
Sepsi	Comune
Influenza
Infezioni del tratto urinario
Cellulite
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Neutropenia	Molto comune
Anemia
Trombocitopenia	Comune
Leucopenia
Pancitopenia
Insufficienza della funzionalità midollare	Non comune
Anemia aplastica	Raro
Agranulocitosi*
Granulocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario:
Ipersensibilità	Comune
Reazione anafilattica*	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Diminuzione dell’appetito	Molto comune
Perdita di peso	Comune
Disturbi psichiatrici:
Depressione	Comune
Stato confusionale
Ansia
Agitazione	Non comune
Disturbi psicotici
Alterazione del pensiero
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso:
Cefalea	Molto comune
Insonnia	Comune
Neuropatia periferica
Vertigini
Parestesia
Ipoestesia
Crisi convulsive
Disgeusia (alterazione del gusto)
Tremore	Non comune
Patologie dell’occhio:
Compromissione della vista	Comune
Distacco di retina**
Miodesopsie (corpi mobili vitreali)
Dolore oculare
Congiuntivite
Edema maculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Dolore all’orecchio	Comune
Sordità	Non comune
Patologie cardiache :
Aritmie	Non comune
Patologie vascolari :
Ipotensione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Tosse	Molto comune
Dispnea
Patologie gastrointestinali:
Diarrea	Molto comune
Nausea
Vomito
Dolore addominale
Dispepsia	Comune
Flatulenza
Dolore addominale superiore
Stipsi
Ulcerazione della bocca
Disfagia
Distensione addominale
Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica	Comune
Alterazione della funzionalità epatica
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Dermatite	Molto comune
Sudorazione notturna	Comune
Prurito
Eruzione cutanea
Alopecia
Secchezza cutanea	Non comune
Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Dolore alla schiena	Comune
Mialgia
Artralgia
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Danno renale	Comune
Riduzione della clearance renale della creatinina
Aumento dei livelli di creatinina ematica
Insufficienza renale	Non comune
Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Infertilità maschile	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Piressia	Molto comune
Affaticamento
Dolore	Comune
Brividi
Malessere
Astenia
Dolore toracico	Non comune

*Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. **Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con HIV trattati per retinite da CMV. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Neutropenia Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000/mcl) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale. Influenza della durata del trattamento o dell’indicazione terapeutica sulle reazioni avverse L’insorgenza di neutropenia severa (ANC <500/mcl) si osserva con maggiore frequenza nei pazienti con retinite da CMV (14%) in terapia con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa od orale rispetto ai pazienti sottoposti a trapianto di organo solido in terapia con valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti trattati con valganciclovir o ganciclovir orale fino a 100 giorni dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari, rispettivamente, al 5% e al 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino a 200 giorni dopo il trapianto l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari al 10%. Rispetto ai soggetti con retinite da CMV, nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati fino a 100 o 200 giorni dopo il trapianto con valganciclovir e ganciclovir orale, è stato riscontrato un aumento maggiore dei livelli di creatinina sierica. Un’alterata funzionalità renale, tuttavia, rappresenta una caratteristica comune nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio il profilo di sicurezza complessivo di Valcyte è rimasto invariato con l’estensione della profilassi fino a 200 giorni. È stata riportata leucopenia con un’incidenza leggermente maggiore nel braccio trattato fino a 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci. c Popolazione pediatrica Valcyte è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido e a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata dell’esposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici su pazienti pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia. In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti. L’incidenza di neutropenia è risultata lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica. Un elevato rischio di citopenia in neonati e lattanti rende necessario un monitoraggio attento della conta ematica in quesi gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non si è associato a un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/mcl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4). Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con Valcyte; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/ganciclovir. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 30 giorni dopo la sua conclusione. Gli uomini sessualmente attivi devono essere informati sulla necessità di usare profilattici durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza La sicurezza dell’uso di Valcyte in donne in gravidanza non è stata stabilita. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere il paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo. L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto. Allattamento Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno umano, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. Pertanto durante il trattamento con valganciclovir l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per 200 giorni con Valcyte in profilassi al CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti dovrebbero risultare reversibili entro 6 mesi dopo l’interruzione di Valcyte, riportando i livelli di densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo. In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, che risulta rilevante in ambito clinico. Sulla base di studi clinici e non-clinici, ganciclovir (e valganciclovir) può causare inibizione della spermatogenesi umana, temporanea o permanente (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni flacone contiene 5,5 g di valganciclovir cloridrato in 12 g di polvere per soluzione orale. Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 50 mg di valganciclovir (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Questo prodotto medicinale contiene un totale di 0,188 mg/ml di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Povidone acido fumarico sodio benzoato (E211) saccarina sodica mannitolo Aroma tutti frutti: maltodestrine (mais) propilenglicole gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti naturali principalmente a base di aroma banana, ananas e pesca.

Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa È possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale (vedere il paragrafo 4.2 e il paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa, alcuni con esito fatale, durante gli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi: - tossicità ematologica: mielosoppressione, ivi compresa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia. - tossicità epatica: epatiti, disturbi della funzionalità epatica - tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, danno renale acuto, aumento della creatinina - tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito - tossicità neurologica: tremore generalizzato, crisi convulsive. Nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di valganciclovir il ricorso all’emodialisi e all’idratazione può essere utile per ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).