Uniprildiur 5 mg + 25 mg compresse 14 compresse

Uso orale. Si raccomanda che UNIPRILDIUR venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino. UNIPRILDIUR può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). UNIPRILDIUR deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti: La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo aggiustamento del dosaggio con uno dei componenti singoli. UNIPRILDIUR deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioni particolari. Pazienti trattati con diuretici: Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con UNIPRILDIUR. Se la sospensione non dovesse essere possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la più bassa dose possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) in una combinazione libera. Successivamente, si raccomanda il passaggio ad una dose iniziale giornaliera di non più di 2,5 mg di ramipril / 12,5 mg di idroclorotiazide. Pazienti con funzionalità renale compromessa: UNIPRILDIUR è controindicato in pazienti con grave compromissione renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale possono richiedere dosi ridotte di UNIPRILDIUR. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con UNIPRILDIUR deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. UNIPRILDIUR è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Pazienti anziani: La dose iniziale deve essere la più bassa e il successivo aggiustamento deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati. Popolazione pediatrica: Non è raccomandato l’uso di UNIPRILDIUR in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età a causa della mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad un qualsiasi altro ACE inibitore (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi. - Uso concomitante con terapia sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). - Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA)). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Grave compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico. - Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con UNIPRILDIUR (vedere paragrafo 4.4). - Grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica. - L’uso concomitante di Uniprildiur con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR< 60 ml/min/1,73m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Popolazioni particolari Gravidanza: La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione: - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). Chirurgia: Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta: La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica. • Iperaldosteronismo primario: L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio. • Pazienti anziani: Vedere paragrafo 4.2. • Pazienti con patologia epatica: Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica. Cancro della pelle non melanoma: In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale: La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di una compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale emodinamicamente rilevante. Compromissione della funzionalità renale: In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3). Sbilancio elettrolitico: Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione. Si può verificare anche iponatremia dovuta a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), come osservato in alcuni pazienti trattati con ramipril. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia. Iperkaliemia: Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso UNIPRILDIUR. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Encefalopatia epatica: In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia: Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea. Angioedema: Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema può essere aumentato in pazienti che stanno assumendo farmaci concomitanti che possono causare angioedema, come gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o gli inibitori di neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril e sacubitril/valsartan) (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5). In caso di angioedema, UNIPRILDIUR deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso UNIPRILDIUR, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi dell'angioedema intestinale si sono risolti con l’interruzione della terapia con ACE inibitore. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti:La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di UNIPRILDIUR. Neutropenia/agranulocitosi: Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre segnalata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso: L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare ad una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere la somministrazione di idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Differenze etniche: Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina. Atleti: Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping. Effetti metabolici ed endocrini: La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata. Tosse: Con l’uso degli ACE inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Altri: Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazioni controindicate: L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo aver assunto l’ultima dose di sacubitril/valsartan. La somministrazione di sacubitril/valsartan non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo aver assunto l’ultima dose di UNIPRILDIUR. Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. L’associazione di UNIPRILDIUR con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa da moderata a grave (GFR < 60ml/min/1,73m²) e non è raccomandata negli altri pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni non raccomandate: L’associazione di UNIPRILDIUR con antagonisti del recettore II per l’angiotensina (AIIRA) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Uno stretto monitoraggio della funzione renale è consigliabile se la co-somministrazione è considerata necessaria. Precauzioni per l’uso: Un aumentato rischio di angioedema è possibile in pazienti che stanno assumendo farmaci concomitanti come gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) e vildagliptin. Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della NEP: è stato riportato un aumento del rischio di angioedema in seguito all’uso concomitante di ACE inibitori ed inibitori della NEP come il racecadotril (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato. Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi trimetoprim e in combinazione a dosaggio fisso con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Medicinali antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono diminuire la pressione sanguigna (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'effetto dei vasopressori simpaticomimetici può essere ridotto dall'idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto, nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di UNIPRILDIUR. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Metildopa: possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto, si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina: idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino. Eparina: possibile aumento della concentrazione del potassio sierico.

Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Comuni	Non comuni	Molto rari	Non nota
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi )				cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)
Patologie cardiache		Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico		Infarto del miocardio
Patologie del sistema emolinfopoietico		Diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine		Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia. Emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi
Patologie endocrine				Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Vertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia		Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite		Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, glaucoma ad angolo chiuso dovuto a idroclorotiazide, effusione coroidale
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Tinnito		Compromissione dell’udito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse secca non produttiva, bronchite	Sinusite, dispnea, congestione nasale		Broncospasmo con aggravamento dell’asma. Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto a idroclorotiazide
Patologie gastrointestinali		Infiammazione gastrointestinali disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide	Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezza della bocca	Pancreatite (sono stati segnalati molto eccezionalmente con gli ACE inibitori casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, epatici, angioedema dell’intestino tenue. Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide
Patologie renali e urinarie		Compromissione renale quale insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia		Peggioramento di proteinuria preesistente. Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, eruzione cutanea, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia		Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilità, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria. Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo		Mialgia		Artralgia, spasmi muscolari. Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide	Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione della kaliemia, sete dovuti a idroclorotiazide	Aumento della kaliemia dovuta a ramipril	Diminuzione della sodiemia. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide
Patologie vascolari		Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate		Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne	Affaticamento, astenia	Dolore al petto, piressia
Disturbi del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo
Patologie epatobiliari		Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale si è verificato molto eccezionalmente), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide		Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza erettile transitoria		Diminuzione della libido, ginecomastia
Disturbi psichiatrici		Umore depresso, apatia, ansietà, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza		Stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell’attenzione

Descrizione di reazioni avverse selezionate: Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Sono stati segnalati casi di effusione coroidale con difetti del campo visivo dopo l’uso di diuretici tiazidici e simil-tiazidici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse”.

Gravidanza: L’uso di UNIPRILDIUR non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare. Allattamento: UNIPRILDIUR è controindicato durante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento, ed è da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.

Conservare nel confezionamento originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato.

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi e ileo paralitico. In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.