Tysabri 300 mg concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino da 15 ml (20 mg/ml)

Il trattamento con TYSABRI deve essere iniziato e supervisionato costantemente da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, presso centri in cui sia possibile un accesso tempestivo alla Risonanza Magnetica (RM).Ai pazienti trattati con TYSABRI deve essere consegnata la Carta di Allerta per il paziente e devono essere fornite informazioni circa i rischi del medicinale (vedere anche il foglio illustrativo). Dopo 2 anni di trattamento i pazienti devono essere informati di nuovo circa i rischi di TYSABRI, in particolare, circa l’aumento del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), e sia i pazienti che coloro che li assistono devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML. Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità e l'accesso alla RM. Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali immunosoppressori (es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina). Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione, anche dopo la sospensione della loro somministrazione. Quindi, prima di iniziare la terapia con TYSABRI (vedere anche paragrafo 4.4), il medico deve accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi. Posologia TYSABRI 300 mg deve essere somministrato attraverso un'infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Si deve valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi non dimostrano evidenze di benefici terapeutici. I dati sulla sicurezza e l'efficacia di natalizumab a 2 anni provengono da studi controllati in doppio cieco. Dopo 2 anni la prosecuzione della terapia deve essere presa in considerazione soltanto dopo una rivalutazione dei possibili benefici e rischi. I pazienti devono essere informati di nuovo circa i fattori di rischio di PML, cioè la durata del trattamento, l’uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione di TYSABRI e la presenza di anticorpi anti-JCV (virus di John Cunningham) (vedere paragrafo 4.4). Risomministrazione L'efficacia della risomministrazione del prodotto non è stata stabilita, per la sicurezza vedere paragrafo 4.4. Popolazioni speciali Persone anziane TYSABRI non è raccomandato in pazienti di età superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati in questa popolazione di pazienti. Compromissione renale ed epatica Non sono stati condotti studi al fine di verificare gli effetti della compromissione renale o epatica. Il meccanismo di eliminazione del medicinale ed i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale o epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TYSABRI nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. Modo di somministrazione TYSABRI è per uso endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), l'infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di circa 1 ora e i pazienti devono essere tenuti in osservazione sia durante l'infusione sia per 1 ora dopo la fine dell'infusione per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità. TYSABRI non deve essere somministrato mediante un’iniezione in bolo.

Ipersensibilità al natalizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti, vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Associazione con altre DMT. Tumori maligni in fase attiva diagnosticati ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) L'uso di TYSABRI è stato associato ad un aumentato rischio di PML, un’infezione opportunistica causata dal virus JC, che può risultare fatale o provocare grave disabilità. A causa di questo aumentato rischio di sviluppare PML, è necessario che specialista e paziente rivalutino i rischi e i benefici di TYSABRI su base individuale; i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio a intervalli regolari per tutta la durata del trattamento e devono essere istruiti, insieme a coloro che li assistono, a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML. Il virus JC provoca inoltre neuronopatia delle cellule granulari da virus JC (JCV granule cell neuronopathy - JCV GCN), che è stata riportata in pazienti trattati con TYSABRI. I sintomi della JCV GCN sono simili ai sintomi di PML (cioè sindrome cerebellare). I seguenti fattori di rischio sono associati ad un aumento del rischio di PML. • Presenza di anticorpi anti JCV. • Durata del trattamento, in particolare superati i 2 anni. Dopo 2 anni, tutti i pazienti devono essere informati nuovamente riguardo al rischio di PML associato a TYSABRI. • Uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione di TYSABRI. Pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV presentano un maggior rischio di insorgenza di PML rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi anti-JCV. Pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio di PML (cioè sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno ricevuto una terapia con TYSABRI per più di 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva) presentano un rischio significativamente più elevato di PML. Nei pazienti trattati con TYSABRI che sono positivi agli anticorpi anti-JCV e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, il livello di risposta anticorpale anti-JCV (index) è associato al livello di rischio di PML. Nei pazienti positivi per gli anticorpi anti-JCV, è stato suggerito che l’estensione dell’intervallo fra le dosi di TYSABRI (intervallo di somministrazione medio di circa 6 settimane) comporta una riduzione del rischio di PML rispetto alla posologia approvata. Se si utilizza l’estensione dell’intervallo fra le dosi, è necessaria cautela perché l'efficacia dell’estensione dell’intervallo fra le dosi non è stata stabilita e il rapporto beneficio-rischio associato è attualmente sconosciuto (vedere paragrafo 5.1). Per maggiori informazioni, si prega di consultare le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici. Nei pazienti considerati ad alto rischio, il trattamento con TYSABRI va proseguito solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Per quanto riguarda la stima del rischio di PML nei vari sottogruppi di pazienti, si prega di consultare le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici. Analisi degli anticorpi anti-JCV L’analisi degli anticorpi anti-JCV fornisce informazioni di supporto per la stratificazione del rischio di un trattamento con TYSABRI. Si raccomanda di eseguire il test per gli anticorpi anti-JCV nel siero prima di iniziare la terapia con TYSABRI o in pazienti che ricevono il medicinale che non sono stati testati per la presenza degli anticorpi. I pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV possono essere ancora a rischio di PML per ragioni quali una nuova infezione da JCV, fluttuazione dello stato anticorpale o un risultato falso-negativo del test. Si raccomanda di ripetere il test ogni 6 mesi nei pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV. Nei pazienti con index basso e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, si raccomanda di ripetere il test ogni 6 mesi, una volta raggiunti i 2 anni di trattamento. Per la diagnosi di PML non deve essere usato il test per gli anticorpi anti-JCV (ELISA). L’uso di plasmaferesi/scambio di plasma (PLEX) o di immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) può influire sulla validità dell’interpretazione del test per gli anticorpi anti-JCV nel siero. I pazienti non devono essere sottoposti al test per gli anticorpi anti-JCV nelle 2 settimane successive alla PLEX, a causa dell’eliminazione degli anticorpi dal siero, o nei 6 mesi successivi all’IVIg (cioè 6 mesi = 5 volte l’emivita delle immunoglobuline). Per ulteriori informazioni sull’analisi degli anticorpi anti-JCV, vedere le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici. Screening di risonanza magnetica (RM) per la PML Prima di iniziare la terapia con TYSABRI, deve essere disponibile una RM recente (solitamente eseguita negli ultimi 3 mesi) da usare come riferimento. La RM deve essere ripetuta almeno su base annuale. Si deve considerare di eseguire esami di RM più frequenti (es. ogni 3-6 mesi) mediante protocollo abbreviato nei pazienti a maggior rischio di sviluppare la PML, che comprendono: • Pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio di PML (cioè, sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno ricevuto una terapia con TYSABRI per più di 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva), oppure • Pazienti con alto index anticorpale anti-JCV che hanno ricevuto una terapia con TYSABRI per più di 2 anni e non hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva. Recenti evidenze suggeriscono che il rischio di PML è basso con un index pari o inferiore a 0,9 e aumenta considerevolmente al di sopra di 1,5 nei pazienti che sono stati in terapia con TYSABRI per oltre 2 anni (vedere le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici per ulteriori informazioni). Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di TYSABRI in caso di passaggio da terapie DMT con effetto immunosoppressore. Non è noto se i pazienti che passano da queste terapie a TYSABRI hanno un aumentato rischio di PML; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore frequenza (analogamente ai pazienti che passano dagli immunosoppressori a TYSABRI). Si deve considerare la PML come diagnosi differenziale in qualsiasi paziente con sclerosi multipla in terapia con TYSABRI che manifesti sintomi neurologici e/o nuove lesioni cerebrali alla RM. Sono stati riportati casi di PML asintomatica sulla base della RM e presenza nel liquido cerebrospinale di DNA per JCV. I medici devono fare riferimento alle Informazioni e Linee Guida per la Gestione destinate ai medici per ulteriori informazioni sulla gestione del rischio di PML nei pazienti trattati con TYSABRI. Se si sospetta una PML o una JCV GCN, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML. Il medico deve valutare il paziente per determinare se tali sintomi siano indicativi di una disfunzione neurologica ed eventualmente se questi siano tipici della SM oppure se facciano sospettare la presenza di PML o JCV GCN. Nel caso di dubbio, si deve considerare un'ulteriore valutazione, compresi una RM preferibilmente con mezzo di contrasto (da confrontare con la RM basale eseguita prima del trattamento), l’esame del liquido cerebrospinale (LCS) per la ricerca del DNA del virus JC e la ripetizione degli esami neurologici, come descritto nelle Informazioni e Linee Guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla (v. Supporto formativo). Una volta che il medico abbia escluso la presenza di PML e/o JCV GCN (ripetendo se necessario le indagini cliniche, di imaging e/o di laboratorio in caso il sospetto clinico permanesse), la somministrazione di TYSABRI potrà essere ripresa. Il medico dev'essere particolarmente attento ai sintomi che possano suggerire una PML o una JCV GCN e che potrebbero passare inosservati al paziente (es. sintomi cognitivi, psichiatrici o sindrome cerebellare). I pazienti devono anche essere avvisati di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si rende conto. È stata riportata insorgenza di PML dopo la sospensione di TYSABRI in pazienti che non presentavano segni indicativi di PML al momento della sospensione. All’incirca per i 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento con TYSABRI sia i pazienti che i medici devono continuare a seguire lo stesso protocollo di monitoraggio e vigilare per l’eventuale comparsa di nuovi segni o sintomi che possano essere indicativi di PML. Se un paziente sviluppa PML, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente. Dopo la ricostituzione del sistema immunitario in pazienti immunocompromessi con PML, è stato osservato un miglioramento dell’esito. Sulla base di un’analisi retrospettiva dei pazienti trattati con natalizumab dalla sua approvazione, non è stata osservata alcuna differenza sulla sopravvivenza a 2 anni dopo la diagnosi di PML tra i pazienti che hanno ricevuto PLEX e quelli che non l’hanno ricevuta. Per altre considerazioni sul trattamento della PML, vedere le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici. PML e IRIS (sindrome infiammatoria da immunoricostituzione) La sindrome IRIS insorge in quasi tutti i pazienti con PML dopo la sospensione o la rimozione attiva del medicinale. Si ritiene che la sindrome IRIS derivi dal ripristino della funzione immunitaria nei pazienti con PML, una condizione che può provocare gravi complicanze neurologiche e risultare fatale. Deve essere condotto un attento monitoraggio per individuare l’insorgenza di IRIS e un adeguato trattamento dell’infiammazione associata mentre il paziente si riprende dalla PML (per ulteriori informazioni vedere le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici). Infezioni incluse altre infezioni opportunistiche Con l'uso di TYSABRI sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, principalmente in pazienti affetti da morbo di Crohn immunocompromessi o con altre importanti patologie concomitanti, tuttavia non si può attualmente escludere un aumentato rischio di altre infezioni opportunistiche in pazienti trattati con il medicinale ma che non presentano tali patologie concomitanti. Infezioni opportunistiche sono state rilevate anche in pazienti affetti da SM trattati con TYSABRI in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). TYSABRI aumenta il rischio di sviluppare encefalite e meningite causate dai virus herpes simplex e varicella zoster. Sono stati segnalati casi gravi, potenzialmente fatali, e a volte fatali in ambito postmarketing in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con TYSABRI (vedere paragrafo 4.8). Qualora si manifesti encefalite o meningite da herpes, la terapia con il medicinale deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia adeguata per encefalite o meningite da herpes. La necrosi retinica acuta (ARN) è una rara infezione virale fulminante della retina, causata dalla famiglia dei virus dell’herpes (ad es. varicella zoster). L’ARN è stata osservata in pazienti in trattamento con TYSABRI e può potenzialemente provocare la cecità. I pazienti che presentano sintomi oculari, quali riduzione dell’acuità visiva, arrossamento e dolore all’occhio, devono essere indirizzati a una valutazione della retina per rilevare l’ARN. In caso di diagnosi clinica di ARN, in questi pazienti si deve considerare l’interruzione del trattamento con TYSABRI. I medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità che si possano verificare altre infezioni opportunistiche durante la terapia con TYSABRI e quindi devono tenere presente queste ultime nella diagnosi differenziale delle infezioni che si verificano nei pazienti trattati con TYSABRI. In caso si sospetti un'infezione opportunistica, è necessario sospendere il trattamento con TYSABRI fino a quando tale infezione non sia stata esclusa attraverso ulteriori indagini. Se un paziente in terapia con TYSABRI sviluppa un'infezione opportunistica, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso definitivamente. Supporto formativo Tutti i medici che intendono prescrivere TYSABRI devono accertarsi di avere familiarità con le Informazioni e Linee Guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla. I medici devono informare i pazienti dei benefici e dei rischi derivanti dalla terapia con TYSABRI e fornire loro una Carta di Allerta per il Paziente. I pazienti devono essere istruiti in modo che, qualora sviluppino qualche infezione, informino il loro medico che stanno assumendo TYSABRI. I medici devono informare i pazienti dell’importanza di un’assunzione ininterrotta, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (vedere ipersensibilità). Ipersensibilità Sono state associate a TYSABRI reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni sistemiche gravi (vedere paragrafo 4.8). Solitamente tali reazioni si sono verificate durante l'infusione o nella prima ora dopo il completamento dell'infusione stessa. Il rischio di ipersensibilità è stato maggiore con le prime infusioni e in pazienti esposti nuovamente a TYSABRI dopo una breve esposizione iniziale (una o due infusioni) e un periodo prolungato (tre mesi o più) senza trattamento. Tuttavia il rischio di reazioni di ipersensibilità deve essere tenuto in considerazione durante tutte le infusioni. I pazienti devono essere tenuti in osservazione durante l'infusione e durante l'ora seguente (vedere paragrafo 4.8). Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità. Ai primi sintomi o segni di ipersensibilità, la somministrazione di TYSABRI deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. I pazienti che hanno precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità devono sospendere definitivamente il trattamento con TYSABRI. Terapie immunosoppressive concomitanti La sicurezza e l'efficacia di TYSABRI, in associazione con altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici, non sono state completamente determinate. L'uso concomitante di tali agenti con TYSABRI può fare aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, ed è controindicato (vedere paragrafo 4.3). In studi clinici di Fase 3 sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni. Si possono usare brevi cicli di corticosteroidi associati a TYSABRI. Terapie immunosoppressive o immunomodulatorie precedenti I pazienti trattati precedentemente con medicinali immunosoppressori presentano un maggiore rischio di sviluppare una PML. Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di TYSABRI in caso di passaggio da terapie DMT con effetto immunosoppressore. Non è noto se i pazienti che passano da queste terapie a TYSABRI hanno un aumentato rischio di PML; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore frequenza (analogamente ai pazienti che passano dagli immunosoppressori a TYSABRI, vedere Screening di risonanza magnetica (RM) per la PML). È necessario prestare particolare cautela con i pazienti precedentemente trattati con farmaci immunosoppressori e lasciare trascorrere un tempo sufficiente per consentire la ripresa della funzione immunitaria. Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI il medico deve valutare ciascun singolo caso per determinare se esista uno stato di immunocompromissione (vedere paragrafo 4.3). Nel passaggio da un’altra DMT a TYSABRI, si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione della precedente terapia al fine di evitare un effetto immunitario additivo e di ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo (CBC, inclusi i linfociti) prima di iniziare il trattamento con TYSABRI, per assicurare che gli effetti immunitari della terapia precedente (come la citopenia) si siano risolti. I pazienti possono passare direttamente da una terapia con interferone beta o glatiramer acetato a TYSABRI, a condizione che non presentino segni di importanti anomalie legate al trattamento, es. neutropenia e linfopenia. Nel passaggio da una terapia con dimetil fumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente a consentire il recupero della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento con TYSABRI.Dopo l’interruzione della terapia con fingolimod, la conta linfocitaria torna progressivamente nell’intervallo di normalità entro 1 o 2 mesi dall’interruzione della terapia. Il periodo di washout deve essere sufficiente a consentire il recupero della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento con TYSABRI. Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da alcuni mesi a 2 anni. Si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di teriflunomide oppure, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore a 3,5 mesi. Si richiede cautela quando i pazienti passano da teriflunomide a TYSABRI per quanto riguarda i potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario. Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi profondi e prolungati. Poiché non è nota la reale durata di questi effetti, si raccomanda di non iniziare il trattamento con TYSABRI dopo alemtuzumab, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi per il singolo paziente. Immunogenicità Riacutizzazioni della malattia o reazioni correlate all'infusione possono indicare lo sviluppo di anticorpi verso natalizumab. In questi casi si deve valutare la presenza degli anticorpi ed in caso di conferma di questi attraverso un successivo test, eseguito dopo almeno 6 settimane, il trattamento dev'essere sospeso, perché la presenza di anticorpi persistenti è associata a una sostanziale riduzione d’efficacia di TYSABRI e ad un’aumentata incidenza di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Dal momento che i pazienti che hanno avuto una breve esposizione iniziale a TYSABRI e un periodo prolungato senza trattamento presentano un rischio più elevato di sviluppare anticorpi antinatalizumab e/o ipersensibilità in caso di nuovo trattamento, è necessario valutare la presenza di anticorpi e se questi risultano ancora presenti in un test di conferma eseguito dopo almeno 6 settimane, il paziente non deve essere sottoposto a ulteriore trattamento con TYSABRI. Eventi epatici Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni avverse spontanee gravi di danni epatici. Tali danni epatici possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche dopo la prima dose. In alcuni casi la reazione è comparsa nuovamente una volta ripreso il trattamento con TYSABRI. Alcuni pazienti con un’anamnesi precedente di anomalie nei test epatici hanno evidenziato un’esacerbazione delle anomalie nei test epatici durante la terapia con TYSABRI. I pazienti devono essere monitorati secondo necessità allo scopo di evidenziare una funzione epatica compromessa e devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di segni e sintomi che suggeriscono un danno epatico, quali ittero e vomito. Nei casi di danno epatico significativo, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso. Interruzione del trattamento con TYSABRI Nel caso si decida di interrompere il trattamento con natalizumab, il medico deve tenere presente che natalizumab rimane nel sangue e che esplica degli effetti farmacodinamici (ad esempio un aumento della conta dei linfociti) per circa 12 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose. La somministrazione di altre terapie, durante tale intervallo, si tradurrà in un'esposizione concomitante a natalizumab. Per medicinali come interferone e glatiramer acetato, una concomitante esposizione di simile durata non è stata associata, negli studi clinici, a rischi per la sicurezza. Non sono disponibili dati sull'esposizione concomitante a farmaci immunosoppressori su pazienti con SM. L'uso di tali medicinali poco dopo l'interruzione della somministrazione di natalizumab può tradursi in un effetto immunosoppressivo aggiuntivo. Questo dev'essere considerato attentamente caso per caso, e può essere appropriato effettuare un periodo di wash-out per natalizumab. Brevi cicli di steroidi usati per trattare le recidive non sono stati associati, negli studi clinici, ad un incremento delle infezioni. Contenuto di sodio in TYSABRI TYSABRI contiene 2,3 mmol (o 52 mg) di sodio per ogni flaconcino. Dopo la diluizione in 100 mL di soluzione fisiologica al 9% (9 mg/mL), questo medicinale contiene 17,7 mmol (406 mg) di sodio per ciascuna dose. Da tenere presente per pazienti che seguono una dieta iposodica.

TYSABRI è controindicato in associazione con altre DMT (vedere paragrafo 4.3). Immunizzazioni In uno studio randomizzato in aperto con 60 pazienti con SM recidivante non è risultata alcuna differenza significativa nella risposta immunitaria umorale ad un antigene di richiamo (tossoide tetanico), mentre è stata osservata una risposta immunitaria umorale leggermente rallentata e ridotta ad un neoantigene (emocianina di Megathura crenulata, KLH) in pazienti trattati con TYSABRI per 6 mesi rispetto al gruppo di controllo non trattato. Non sono stati studiati vaccini vivi.

Riassunto del profilo di sicurezza In studi controllati con placebo, condotti su 1617 pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab per periodi fino a 2 anni (placebo: 1135), si sono osservati eventi avversi, che hanno portato all'interruzione della terapia, nel 5,8% dei pazienti trattati con natalizumab (placebo: 4,8%). Nei 2 anni durante i quali si è svolto lo studio, il 43,5% dei pazienti trattati con natalizumab ha presentato reazioni avverse (placebo: 39,6%). Negli studi clinici controllati condotti contro placebo su pazienti con sclerosi multipla e trattati con natalizumab alla dose raccomandata, l’incidenza più elevata fra le reazioni avverse è stata riportata per capogiri, nausea, orticaria ed irrigidimenti associati all’infusione. Elenco tabulato delle reazioni avverse Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate per natalizumab con un'incidenza superiore allo 0,5% rispetto al placebo. Le reazioni sono riportate secondo la terminologia convenzionale raccomandata nella classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le frequenze sono espresse secondo le seguenti classi: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Categoria di frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie urinarie	Molto comune
	Nasofaringite	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario	Orticaria	Comune
	Ipersensibilità	Non commune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Capogiro	Molto comune
	Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)	Non commune
Patologie gastrointestinali	Vomito	Comune
	Nausea	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Irrigidimento	Comune
	Piressia	Comune
	Affaticamento	Molto comune

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all'infusione In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, una reazione correlata all'infusione è stata definita come una reazione avversa che si è verificata durante l'infusione o entro l'ora seguente. Queste reazioni sono state osservate nel 23,1% dei pazienti con SM trattati con natalizumab (placebo: 18,7%). Le reazioni segnalate più frequentemente con natalizumab che con placebo comprendevano capogiri, nausea, orticaria e irrigidimenti. Reazioni di ipersensibilità In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, le reazioni di ipersensibilità si sono verificate in percentuali di pazienti fino al 4%. In meno dell'1% dei pazienti trattati con TYSABRI si sono osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Tali reazioni sono insorte durante l'infusione o entro l'ora successiva (Vedere paragrafo 4.4). Nell’esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità, che si sono manifestate in associazione ad uno o più dei seguenti sintomi: ipotensione, ipertensione, dolore al torace, fastidio al torace, dispnea, angioedema, oltre a sintomi più comuni come esantema ed orticaria. Immunogenicità In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, sono stati rilevati anticorpi antinatalizumab nel 10% dei pazienti. Anticorpi anti-natalizumab persistenti (2 test positivi eseguiti a distanza di almeno 6 settimane) si sono sviluppati in circa il 6% dei pazienti. In un ulteriore 4% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi in una sola occasione. La persistenza degli anticorpi è stata associata ad una sostanziale diminuzione d'efficacia di TYSABRI e ad un aumento dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità. Altre reazioni legate all'infusione, associate alla presenza di anticorpi persistenti, comprendevano irrigidimenti, nausea, vomito e rossore (vedere paragrafo 4.4). Se, dopo circa 6 mesi di terapia, si sospetta la presenza di anticorpi persistenti, a causa sia di una diminuita efficacia del prodotto, sia della presenza di reazioni correlate all'infusione, questi possono essere rilevati e confermati da un secondo test, 6 settimane dopo il primo test positivo. Dato che nel paziente con anticorpi persistenti l'efficacia del trattamento può ridursi oppure che l'incidenza dell'ipersensibilità o delle reazioni legate all'infusione può aumentare, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano anticorpi persistenti. Infezioni, inclusa PML ed infezioni opportunistiche In studi clinici controllati, della durata di 2 anni, in pazienti con SM, il tasso di infezioni era di circa l'1,5 per paziente-anno sia nei pazienti trattati con natalizumab sia in quelli trattati con placebo. La natura delle infezioni era solitamente simile nei due gruppi di pazienti. Negli studi clinici in pazienti con SM è stato segnalato un singolo caso di diarrea da cryptosporidium. In altri studi clinici sono stati segnalati casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali ad esito fatale. La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con natalizumab durante le infezioni che si sono risolte con una terapia adeguata. Negli studi clinici le infezioni da herpes (virus varicella-zoster, virus herpes simplex) sono state osservate con frequenza lievemente maggiore nei pazienti trattati con natalizumab rispetto a quelli trattati con placebo. Nell’esperienza post-marketing, sono stati riferiti casi gravi, potenzialmente fatali e a volte fatali di encefalite e meningite causate da herpes simplex o varicella zoster in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con TYSABRI. La durata della terapia con TYSABRI precedentemente all’insorgenza variava da alcuni mesi a diversi anni (vedere paragrafo 4.4). Nell’esperienza post-marketing, sono stati osservati rari casi di necrosi retinica acuta (ARN) in pazienti trattati con TYSABRI. Alcuni casi si sono verificati in pazienti con infezioni erpetiche del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. meningite ed encefalite da herpes). Casi gravi di ARN, a carico di uno o di entrambi gli occhi, hanno provocato cecità in alcuni pazienti. Il trattamento per questi casi includeva una terapia antivirale e, in alcuni casi, la chirurgia (vedere paragrafo 4.4). Casi di PML sono stati segnalati in studi clinici, studi osservazionali post-marketing e sorveglianza passiva post-marketing. Solitamente la PML provoca grave disabilità o può essere fatale (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di JCV GCN nell’utilizzo postmarketing di TYSABRI. I sintomi di JCV GCN sono simili a quelli di PML. Eventi epatici Nella fase post-marketing sono state riferite segnalazioni spontanee di gravi danni epatici, innalzamento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia (vedere paragrafo 4.4). Anemia e anemia emolitica Rari casi gravi di anemia e anemia emolitica sono stati segnalati in pazienti trattati con TYSABRI negli studi osservazionali post-marketing. Tumori maligni Non sono state osservate differenze nei tassi d'incidenza o nella natura dei tumori maligni tra i pazienti trattati con natalizumab e quelli trattati con placebo durante 2 anni di trattamento. Tuttavia è necessario effettuare un'osservazione per un periodo di trattamento più lungo prima di potere escludere qualsiasi effetto di natalizumab sui tumori maligni. Vedere paragrafo 4.3. Effetti sulle indagini di laboratorio In studi clinici controllati della durata di 2 anni in pazienti con SM il trattamento con TYSABRI è associato ad un aumento del numero dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili, dei basofili e degli eritrociti nucleati circolanti. Non è stato osservato un aumento dei neutrofili. Gli aumenti, rispetto al valore basale, dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili e dei basofili erano compresi fra il 35% ed il 140% per i singoli tipi di cellule, ma le conte medie rimanevano comunque entro i valori normali. Durante il trattamento con TYSABRI, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina (diminuzione media 0,6 g/dl), dell'ematocrito (diminuzione media 2%) e della conta degli eritrociti (diminuzione media 0,1 x 10⁶/l). Entro 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del medicinale, di norma tutti i valori sono ritornati come quelli precedenti il trattamento e le alterazioni non sono state associate a sintomi clinici. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati anche casi di eosinofilia (conta degli eosinofili >1500/mm³) senza sintomi clinici. Nei casi in cui la terapia con TYSABRI è stata interrotta i livelli degli eosinofili si sono normalizzati. Popolazione pediatrica In 621 pazienti pediatrici con SM inclusi in una meta-analisi sono stati valutati gli eventi avversi gravi, (vedere anche paragrafo 5.1). Nei limiti di tali dati, non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza in questa popolazione di pazienti. Nella meta-analisi è stato riportato un caso di meningite da herpes. Nella meta-analisi non è stato individuato alcun caso di PML; tuttavia, la PML è stata riportata in pazienti pediatrici trattati con natalizumab nel contesto post-marketing. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati provenienti da studi clinici, un registro prospettico di gravidanza, i casi post-marketing e la letteratura disponibile non suggeriscono un effetto dell'esposizione a TYSABRI sugli esiti della gravidanza. Il registro prospettico di gravidanza di TYSABRI completato conteneva 355 gravidanze con esiti disponibili. Ci sono stati 316 nati vivi, e su 29 di loro sono stati segnalati difetti alla nascita. Sedici dei 29 sono stati classificati come difetti maggiori. Il tasso di difetti corrisponde ai tassi segnalati in altri registri di gravidanza che coinvolgono pazienti affette da SM. Non c’è evidenza di un pattern specifico di difetti di nascita associato a TYSABRI. I casi pubblicati in letteratura riferiscono trombocitopenia e anemia transitorie da lievi a moderate osservate in bambini nati da donne esposte a TYSABRI nel loro terzo trimestre di gravidanza. Pertanto, si raccomanda che i neonati di donne esposte al medicinale nel corso del terzo trimestre di gravidanza siano monitorati per possibili anomalie ematologiche. Nel caso una paziente rimanga in stato di gravidanza durante il trattamento con TYSABRI, deve essere presa in considerazione l’opportunità di interrompere la terapia con il medicinale. Una valutazione rischio-beneficio dell'uso di TYSABRI in gravidanza deve tener conto delle condizioni cliniche della paziente e il possibile ritorno di attività della malattia dopo l’interruzione del medicinale. Allattamento Natalizumab è escreto nel latte materno. L’effetto di natalizumab su neonati/lattanti è sconosciuto. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TYSABRI. Fertilità In uno studio con dosi superiori alla dose umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie femmine; natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi. Si ritiene improbabile che natalizumab alla dose massima raccomandata possa avere effetti sul grado di fertilità nell’essere umano.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni mL di concentrato contiene 20 mg di natalizumab. Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione per infusione contiene circa 2,6 mg/mL di natalizumab. Natalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato anti-α4-integrina prodotto in una linea cellulare murina mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino contiene 2,3 mmol (52 mg) di sodio. Dopo la diluizione in 100 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) il medicinale contiene 17,7 mmol (406 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio fosfato, monobasico, monoidrato Sodio fosfato, dibasico, eptaidrato Sodio cloruro Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.