Tygacil 50 mg polvere per soluzione per infusione 10 flaconcini di vetro 5 ml

Posologia Adulti La dose consigliata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni. La durata della terapia deve essere guidata dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente. Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età) Tigeciclina deve essere usata esclusivamente per il trattamento di pazienti di almeno 8 anni di età dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive. Bambini da 8 a <12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni. Adolescenti da 12 a <18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5–14 giorni. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione della funzionalità epatica Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B). In pazienti (inclusi soggetti pediatrici) con compromissione della funzionalità epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione della funzionalità renale Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione della funzionalità renaleo in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tygacil nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tygacil non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa del cambiamento di colore dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Metodo di somministrazione Tigeciclina è somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo da 30 a 60 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici, tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4). Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili a tigeciclina.

Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), infezioni complicate intra–addominali (complicated intra–abdominal infections, cIAI), infezioni al piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, è stato riscontrato un più alto numero di decessi in pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai farmaci di confronto. Le ragioni di questo dato rimangono sconosciute, ma non può essere esclusa una minore efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci di confronto. Superinfezione In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una prognosi più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di superinfezioni. Se viene identificato, dopo l’inizio della terapia con tigeciclina, un focolaio di infezione al di fuori del cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata. Anafilassi Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Insufficienza epatica Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene possa verificarsi insufficienza epatica nei pazienti in trattamento con tigeciclina dovuta a co–morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo di tigeciclina deve essere considerato (vedere paragrafo 4.8). Antibiotici della classe delle tetracicline Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alla classe di antibiotici delle tetracicline. Tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti–anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico (blood urea nitrogen, BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8). Pancreatite Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione con il trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere valutata in pazienti che assumono tigeciclina che sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere considerata nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite. Patologie concomitanti Vi è un’esperienza limitata sull’utilizzo di tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti. Negli studi clinici sulle cSSTI, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con tigeciclina è stata cellulite (58,6%), seguita da ascessi maggiori (24,9%). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati. E’ stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co–morbidità come diabete (25,8%), malattia vascolare periferica (10,4%), abuso di sostanze per via endovenosa (4,0%) e infezione da HIV (1,2%). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che tigeciclina era meno efficace del farmaco di confronto, quindi, tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1). Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come colecistiti complicate (9,6%), perforazione dell’intestino (9,6%), ascessi intra–addominali (8,7%), ulcere gastriche o duodenali perforate (8,3%), peritoniti (6,2%) e diverticoliti complicate (6,0%). Di questi pazienti, il 77,8% aveva peritonite chirurgicamente evidente. C’è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II >15 (3,3%) o con ascessi multipli intra–addominali chirurgicamente rilevati (11,4%). Esiste un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando tigeciclina viene somministrata in pazienti gravi con cIAI secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8). L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica di tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale della tigeciclina. Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente. Se tigeciclina è somministrata con gli anticoagulanti il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5). Colite pseudomembranosa è stata riportata con quasi tutti gli antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di qualunque antibatterico (vedere paragrafo 4.8). L’utilizzo di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia. Se si dovesse verificare una superinfezione, si deve ricorrere ad appropriate misure (vedere paragrafo 4.8). I risultati di studi nei ratti trattati con tigeciclina hanno evidenziato un cambiamento di colore delle ossa. Tigeciclina può essere associata a un cambiamento permanente di colore dei denti negli esseri umani se viene utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di almeno 8 anni di età è molto limitata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa. Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici, tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata per infusione della durata di 60 minuti. Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto. Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri coagulativi ed ematologici, i valori di amilasi e lipasi. Tygacil non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché tigeciclina può essere associata a cambiamento permanente di colore dei denti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarina (25 mg in un’unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance della R–warfarina e S–warfarina del 40% e 23% rispettivamente, ed un aumento dell’AUC del 68% e del 29%, rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando tigeciclina è co–somministrata con gli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). La warfarina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina. Tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto non si prevede che la clearance di tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme di CYP450. In vitro, tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Ai dosaggi raccomandati tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. Digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando tigeciclina è somministrata con digossina. Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate. L’uso concomitante degli antibiotici con i contraccettivi orali può rendere i contraccettivi orali meno efficaci. Sulla base di uno studio in vitro tigeciclina è un substrato della glicoproteina P (P–gp). La somministrazione concomitante di inibitori della P–gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P–gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica di tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).

Sommario del profilo di sicurezza Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4, è stato di 2.393. Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al medicinale sono state nausea reversibile (21 %) e vomito (13%), che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1–2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità lieve o moderata. Le reazioni avverse riportate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post–marketing, sono inserite nella tabella di seguito: Elenco in tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1.000, <1/100	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni		sepsi/shock settico, polmonite, ascessi, infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietic o		prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), prolungamento del tempo di protrombina (PT)	trombocitopenia, aumento dell’International Normalised Ratio (INR)	ipofibrinogenemia
Disturbi del sistema immunitario				reazioni anafilattiche/anafilat toidi* (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		ipoglicemia, ipoproteinemia
Patologie del sistema nervoso		capogiro
Patologie vascolari		flebite	tromboflebite
Patologie gastrointestinali	nausea, vomito, diarrea	dolori addominali, dispepsia, anoressia	pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari		elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia	ittero, danno epatico, solitamente colestatico	insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito, rash		gravi reazioni cutanee, inclusa la Sindrome di Stevens–Johnson *
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne		guarigione incompleta, reazioni al sito di iniezione, cefalea	infiammazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione, flebite al sito di iniezione
Esami diagnostici		elevati livelli sierici di amilasi, aumento dell’azoto ureico ematico (BUN)
*ADR identificate nell’esperienza post–marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Effetti di classe degli antibiotici Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Crescita eccessiva di organismi non sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4). Effetti di classe delle tetracicline La classe degli antibiotici delle glicilcicline è strutturalmente simile alla classe degli antibiotici delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudo tumori cerebrali, pancreatite ed azioni anti–anaboliche che hanno portato ad un aumento del BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4). Tigeciclina potrebbe essere associata al cambiamento permanente di colore dei denti se usata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse gravi correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con tigeciclina (7,1%) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3%). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con tigeciclina (2,2%) rispetto ai pazienti trattati con farmaci di confronto (1,1%). Valori anomali di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina, sono stati riportati più frequentemente nel periodo post–terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia. In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI), si è verificato il decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto Popolazione pediatrica Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi con tigeciclina non è stato osservato alcun nuovo o inaspettato dato di sicurezza. In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata indagata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini con età compresa tra 8 e 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere coerente a quello degli adulti. La sicurezza di tigeciclina è stata anche indagata in uno studio di farmacocinetica multi–dose ascendente, in aperto, in 58 bambini con età compresa tra 8 e 11 anni con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite comunitaria (n=19). Il profilo delle reazioni avverse da tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere coerente a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti. Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di tigeciclina in donne in gravidanza o sono in numero limitato. Studi sugli animali hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti nell’utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto di otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). Tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina. Allattamento Non è noto se tigeciclina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina/metaboliti nel latte (Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con tigeciclina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sulla AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo la somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.

Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino da 5 ml di Tygacil contiene 50 mg di tigeciclina. Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 mg di tigeciclina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Acido cloridrico Sodio idrossido (per aggiustamento del pH).

Non è disponibile nessuna informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg della tigeciclina per un periodo di tempo di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. Tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa dall’emodialisi.