Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone hdpe

Truvada deve essere iniziato da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV. Posologia Trattamento dell’HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno. Prevenzione dell’HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno. Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 se si rende necessaria l’interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Truvada. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Se viene dimenticata una dose di Truvada entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, Truvada deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale. Se viene dimenticata una dose di Truvada per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se si manifesta vomito entro 1 ora dall’assunzione di Truvada, deve essere assunta un’altra compressa. Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l’assunzione di Truvada, non deve essere assunta una seconda dose. Popolazioni speciali Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l’esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzioni renali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Adulti con compromissione renale: Truvada deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) < 80 mL/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1. Tabella 1: Posologia raccomandata per gli adulti con compromissione renale

	Trattamento dell’infezione da HIV-1	Profilassi pre-esposizione
Compromissione renale lieve (CrCl 50-80 mL/min)	Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera (vedere paragrafo 4.4).	Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno in soggetti non infetti da HIV-1 con CrCl compresa tra 60 e 80 mL/min. L’uso non è raccomandato in soggetti non infetti da HIV-1 con CrCl < 60 mL/min in quanto non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale moderata (CrCl 30-49 mL/min)	La somministrazione ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola con emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti non infetti da HIV con diversi livelli di compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).	L’uso non è raccomandato in questa popolazione.
Compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) e pazienti in emodialisi	Non è raccomandato in quanto l’appropriata riduzione della dose non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione.	L’uso non è raccomandato in questa popolazione.

Pazienti pediatrici con compromissione renale: L’uso non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione della funzione epatica: Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Truvada nei bambini al di sotto di 12 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Somministrazione orale. È preferibile assumere Truvada con il cibo. Le compresse rivestite con film possono essere disciolte in circa 100 mL di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

Trasmissione dell’HIV Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione dell’HIV da parte di individui infetti in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni L’uso di Truvada deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1). Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 Truvada non è sempre efficace nella prevenzione dell’acquisizione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con Truvada non è noto. Truvada deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse). Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata: Truvada deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di Truvada per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo. Truvada da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo Truvada, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1. Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Truvada deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Truvada per la profilassi preesposizione. Importanza dell’aderenza al trattamento: L’efficacia di Truvada per la riduzione del rischio di contrarre l’HIV-1 è fortemente correlata all’aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue (vedere paragrafo 5.1). Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato ad intervalli frequenti di aderire strettamente alla posologia giornaliera raccomandata di Truvada. Pazienti co-infetti con virus dell’epatite B o C I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV). La sicurezza e l’efficacia di Truvada per la profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. Vedere anche più sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir. Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica. Nei pazienti infetti da HBV, l’interruzione della terapia con Truvada può essere associata a severe esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti infetti da HBV, che hanno interrotto la terapia con Truvada, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento. Effetti a livello renale e osseo negli adulti Effetti a livello renale Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale Prima di iniziare la terapia con Truvada per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti. Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi. Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale. Vedere anche quanto sotto riportato in Co-somministrazione di altri medicinali . Gestione della funzionalità renale in pazienti infetti da HIV-1 Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume Truvada, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Truvada in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), L’interruzione del trattamento con Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. La sicurezza renale con Truvada è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 mL/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando Truvada viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 mL/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono Truvada ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso di Truvada non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Gestione della funzionalità renale nella profilassi pre-esposizione Truvada non è stato studiato in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 mL/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 mL/min in ciascun paziente che assume Truvada per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione dell’uso di Truvada in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L’interruzione del trattamento con Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e, raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8). Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). Se si sospettano o rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Trattamento dell’infezione da HIV-1 In uno studio controllato condotto per 144 settimane (GS-99-903), in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144^a settimana. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96^a settimana. Tuttavia, in questo studio non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Profilassi pre-esposizione In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state tra -0,4% e -1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con Truvada (n = 247) rispetto a placebo (n = 251). Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine a livello renale e osseo di tenofovir disoproxil durante il trattamento dell’infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica e agli effetti a lungo termine di Truvada a livello renale e osseo quando utilizzato per la profilassi pre-esposizione in adolescenti non infetti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil per il trattamento dell’HIV-1 o dopo l’interruzione di Truvada per la profilassi pre-esposizione non può essere verificata completamente. Si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di Truvada per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione caso per caso. Quando Truvada viene utilizzato per la profilassi pre-esposizione, gli individui devono essere rivalutati ad ogni visita per verificare se restano ad alto rischio di infezione da HIV-1. Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato contro i potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall’uso a lungo termine di Truvada. Effetti a livello renale: Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state riportate in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni nello studio clinico GS-US-104-0352 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Monitoraggio della funzionalità renale La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima di iniziare Truvada per il trattamento dell’HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione e deve essere monitorata durante l’uso analogamente agli adulti (vedere sopra). Gestione della funzionalità renale Se il fosfato sierico è < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) in un paziente pediatrico che assume Truvada, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l’eventualità di interrompere l’uso di Truvada. L’interruzione dell’uso di Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità renale Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere Co-somministrazione di altri medicinali sotto) Compromissione renale L’uso di Truvada non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Truvada non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto in pazienti pediatrici che sviluppano una compromissione renale durante l’uso di Truvada. Effetti a livello osseo L’uso di tenofovir disoproxil può causare una riduzione della BMD. Sono incerti gli effetti dei cambiamenti della BMD associati all’uso di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio futuro di fratture (vedere paragrafo 5.1). Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa in tutti i pazienti pediatrici durante l’uso di Truvada, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione dellaCART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono Truvada o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Co-somministrazione di altri medicinali L’uso di Truvada deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante con agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale. Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Truvada viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. Truvada non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Truvada non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil. Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in associazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Triplice terapia nucleosidica Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed emergenza di resistenze in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir oltre che a lamivudina e didanosina assunte una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi si possono osservare se Truvada è somministrato con un terzo analogo nucleosidico. Anziani Truvada non è stato studiato in soggetti di età superiore a 65 anni. Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione di Truvada alle persone anziane deve essere effettuata con cautela. Eccipienti Truvada contiene lattosio monoidrato.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Poiché Truvada contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Truvada. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente. Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso. Terapie concomitanti non raccomandate Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil. Didanosina: La co-somministrazione di Truvada e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Truvada con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati. L’uso di Truvada deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni Le interazioni tra Truvada o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi. Tabella 2: Interazioni tra Truvada o il suo singolo componente/ i suoi singoli componentie altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)	Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3)
	Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5)
	Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10)
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 37%
	Cmax: ↑ 34%
	Cmin: ↑ 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 22%
	Cmin: ↑ 37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑ 38)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
NRTI
Didanosina/Tenofovir disoproxil	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina.	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Truvada e didanosina (vedere paragrafo 4.4). L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può incrementare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatiti e acidosi lattiche, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata a un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad alti tassi di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV-1.
Didanosina/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lamivudina/Tenofovir disoproxil	Lamivudina:	Lamivudina e Truvada non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 3% (da ↓ 8% a ↑ 15)
	Cmax: ↓ 24% (da ↓ 44 a ↓ 12)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 15 a ↑ 8)
	Cmax: ↑ 102% (da ↓ 96 a ↑ 108)
	Cmin: NC
Efavirenz/Tenofovir disoproxil	Efavirenz:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 7 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 4% (da ↓ 9 a ↑ 2)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 1% (da ↓ 8 a ↑ 6)
	Cmax: ↑ 7% (da ↓ 6 a ↑ 22)
	Cmin: NC
ANTI-INFETTIVI
Agenti antivirali del virus dell’epatite B (HBV)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil	Adefovir dipivoxil:	Adefovir dipivoxil e Truvada non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 11% (da ↓ 14 a ↓ 7)
	Cmax: ↓ 7% (da ↓ 13 a ↓ 0)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 2% (da ↓ 5 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 1% (da ↓ 7 a ↑ 6)
	Cmin: NC
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxilquando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↑ 96% (da ↑ 74 a ↑ 121)
	Cmax: ↑ 68% (da ↑ 54 a ↑ 84)
	Cmin: ↑ 118% (da ↑ 91 a ↑ 150)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 42% (da ↑ 34 a ↑ 49)
	Atazanavir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 63% (da ↑ 45 a ↑ 84)
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 45% (da ↑ 27 a ↑ 64)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 47% (da ↑ 37 a ↑ 58)
	Cmin: ↑ 47% (da ↑ 38 a ↑ 57)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↓ 27% (da ↓ 35 a ↓ 18)
	Cmax: ↓ 37% (da ↓ 48 a ↓ 25)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Darunavir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 48% (da ↑ 34 a ↑ 63)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 50% (da ↑ 42 a ↑ 59)
	Cmax: ↑ 64% (da ↑ 54 a ↑ 74)
	Cmin: ↑ 59% (da ↑ 49 a ↑ 70)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 34% (da ↓ 41 a ↓ 25)
	Cmax: ↓ 34% (da ↓ 41 a ↑ 25)
	Cmin: ↓ 34% (da ↓ 43 a ↑ 24)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 98% (da ↑ 77 a ↑ 123)
	Cmax: ↑ 79% (da ↑ 56 a ↑ 104)
	Cmin: ↑ 163% (da ↑ 137 a ↑ 197)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Rilpivirine:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 40% (da ↑ 31 a ↑ 50)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 91% (da ↑ 74 a ↑ 110)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclus e le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ledipasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Dolutegravir
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 65% (da ↑ 59 a ↑ 71)
	Cmax: ↑ 61% (da ↑ 51 a ↑ 72)
	Cmin: ↑ 115% (da ↑ 105 a ↑ 126)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Sofosbuvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS 331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 42% (da ↑ 34 a ↑ 49)
	Velpatasvir:
	AUC: ↑ 142% (da ↑ 123 a ↑ 164)
	Cmax: ↑ 55% (da ↑ 41 a ↑ 71)
	Cmin: ↑ 301% (da ↑ 257 a ↑ 350)
	Atazanavir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 39% (da ↑ 20 a ↑ 61)
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 29% (da ↑ 15 a ↑ 44)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 55% (da ↑ 43 a ↑ 68)
	Cmin: ↑ 39% (da ↑ 31 a ↑ 48)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↓ 28% (da ↓ 34 a ↓ 20)
	Cmax: ↓ 38% (da ↓ 46 a ↓ 29)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 24% (da ↓ 35 a ↓ 11)
	Cmin: ↔
	Darunavir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 39% (da ↑ 33 a ↑ 44)
	Cmax: ↑ 55% (da ↑ 45 a ↑ 66)
	Cmin: ↑ 52% (da ↑ 45 a ↑ 59)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↓ 29% (da ↓ 36 a ↓ 22)
	Cmax: ↓ 41% (da ↓ 51 a ↓ 29)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 30% (da ↓ 41 a ↓ 17)
	Cmin: ↑ 63% (da ↑ 43 a ↑ 85)
	Lopinavir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 42% (da ↑ 27 a ↑ 57)
	Cmin: ↔
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Raltegravir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↓ 21% (da ↓ 58 a ↑ 48)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 45)
	Cmax: ↑ 46% (da ↑ 39 a ↑ 54)
	Cmin: ↑ 70% (da ↑ 61 a ↑ 79)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Si prevede che la cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 38% (da ↑ 14 a ↑ 67)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↓ 53% (da ↓ 61 a ↓ 43)
	Cmax: ↓ 47% (da ↓ 57 a ↓ 36)
	Cmin: ↓ 57% (da ↓ 64 a ↓ 48)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 81% (da ↑ 68 a ↑ 94)
	Cmax: ↑ 77% (da ↑ 53 a ↑ 104)
	Cmin: ↑ 121% (da ↑ 100 a ↑ 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Rilpivirina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 46)
	Cmax: ↑ 44% (da ↑ 33 a ↑ 55)
	Cmin: ↑ 84% (da ↑ 76 a ↑ 92)
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 30%
	Cmin: N/A
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax:↔
	Cmin: N/A
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Voxilaprevir:	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 143%
	Cmax:↑ 72%
	Cmin: ↑ 300%
	Darunavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↓ 34%
	Ritonavir:
	AUC: ↑ 45%
	Cmax: ↑ 60%
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 39%
	Cmax: ↑ 48%
	Cmin: ↑ 47%
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 19% (da ↓ 40 a ↑ 10)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 23% (da ↓ 30 a ↑ 16)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 25% (da ↑ 8 a ↑ 45)
	Cmin: ↔
Ribavirina/Tenofovir disoproxil	Ribavirina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ribavirina.
	AUC: ↑ 26% (da ↑ 20 a ↑ 32)
	Cmax: ↓ 5% (da ↓ 11 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Agenti antivirali dell’herpes virus
Famciclovir/Emtricitabina	Famciclovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famciclovir.
	AUC: ↓ 9% (da ↓ 16 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 7% (da ↓ 22 a ↑ 11)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 7% (da ↓ 13 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (da ↓ 20 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Antimicobatterici
Rifampicina /Tenofovir disoproxil	Tenofovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 12% (da ↓ 16 a ↓ 8)
	Cmax: ↓ 16% (da ↓ 22 a ↓ 10)
	Cmin: ↓ 15% (da ↓ 12 a ↓ 9)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/Etinil estradiolo/ Tenofovir disoproxil	Norgestimato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo.
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 32 a ↑ 34)
	Cmax: ↓ 5% (da ↓ 27 a ↑ 24)
	Cmin: NC
	Etinil estradiolo:
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 9 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 6% (da ↓ 13 a ↑ 0)
	Cmin: ↓ 2% (da ↓ 9 a ↑ 6)
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina	Tacrolimus:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tacrolimus.
	AUC: ↑ 4% (da ↓ 3 a ↑ 11)
	Cmax: ↑ 3% (da ↓ 3 a ↑ 9)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 5% (da ↓ 9 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (da ↓ 17 a ↓ 5)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 6% (da ↓ 1 a ↑ 13)
	Cmax: ↑13% (da ↑ 1 a ↑ 27)
	Cmin: NC
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/Tenofovir disoproxil	Metadone:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone.
	AUC: ↑ 5% (da ↓ 2 a ↑ 13)
	Cmax: ↑ 5% (da ↓ 3 a ↑ 14)
	Cmin: NC

NC = non calcolato N/A = non applicabile ¹ Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili. ² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir. ³ Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l’esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV.

Riassunto del profilo di sicurezza Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato negli adulti (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali. Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse a Truvada nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto Truvada una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo Truvada nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse in pazienti infetti da HIV-1 da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Truvada, sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivise per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di Truvada sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune:	neutropenia
Non comune:	anemia²
Disturbi del sistema immunitario:
Comune:	reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:		ipofosfatemia¹
Comune:	iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune:		ipokaliemia¹
Raro:		acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune:	insonnia, incubi
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	cefalea	capogiro
Comune:	capogiro	cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	diarrea, nausea	diarrea, vomito, nausea
Comune:	aumento dell’amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolori addominali, dispepsia	dolori addominali, distensione addominale, flatulenza
Non comune:		pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune:	aumento dell’aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, hyperbilirubinaemia	aumento delle transaminasi
Raro:		steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:		eruzione cutanea
Comune:	rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapuloso, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)²
Non comune:	angioedema³
Raro:		angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	creatinchinasi elevata
Non comune:		rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹
Raro:		osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia¹
Patologie renali e urinarie:
Non comune:		aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi
Raro:		insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)³, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:		astenia
Comune:	dolore, astenia

¹ Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. ² Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina. ³ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319). Descrizione di alcune reazioni avverse Compromissione renale: Poiché Truvada può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti infetti da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Acidosi lattica: sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in associazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o i pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali. Interazioni con didanosina: La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione delle reazioni avverse correlate a emtricitabina si basa sull’esperienza in tre studi pediatrici (n = 169) in cui pazienti pediatrici infetti da HIV non precedentemente trattati (n = 123) e precedentemente trattati (n = 46) di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in associazione con altri agenti antiretrovirali. In aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e alterazione del colorito cutaneo (31,8%) si sono verificate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti pediatrici che negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse). La valutazione delle reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil si basa su due studi clinici randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GSUS-104-0352) in 184 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 18 anni) sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/farmaco attivo di confronto (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella delle reazioni avverse e 5.1). Sono state segnalate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Negli adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti trattati con tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti trattati con placebo. Nei bambini infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti passati a tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti rimasti nel loro regime a base di stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 con un’età mediana di 7 anni (intervallo da 2 a 15 anni) sono stati esposti a tenofovir disoproxil per un periodo mediano di 331 settimane. Otto degli 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti si sono riscontrati valori stimati di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 70 e 90 mL/min/1,73 m². Tra questi, 3 pazienti hanno manifestato un declino clinicamente significativo nella GFR stimata durante la terapia, migliorato dopo la sospensione di tenofovir disoproxil. Altre popolazioni speciali Soggetti con compromissione renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale negli adulti con compromissione renale che assumono Truvada (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). L’uso di Truvada non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV nello studio GS-01-934 e co-infetti con HBV (n = 13) o HCV (n = 26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV. Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti infetti da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, l’uso di Truvada durante la gravidanza può essere considerato. Allattamento È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Truvada non deve essere usato durante l’allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Truvada negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 76 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572) Cellulosa microcristallina (E460) Amido pregelatinizzato (privo di glutine) Film di rivestimento : Glicerolo triacetato (E1518) Ipromellosa (E464) Lacca alluminio indaco carminio (E132) Lattosio monoidrato Biossido di titanio (E171)

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.