Trulicity 1,5mg soluzione iniettabile, uso sottocutaneo siringa di vetro in penna preriempita 0,5ml 4 penne

Posologia Monoterapia La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta a settimana. Terapia di associazione La dose raccomandata è di 1,5 mg una volta a settimana. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come pazienti di età ≥ 75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta a settimana. Quando Trulicity viene aggiunto ad una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto ad una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio 2 (SGLT2i), la dose in corso di metformina e/o SGLT2i può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto alla terapia in corso con una sulfonilurea o con un’insulina, è opportuno valutare una riduzione della dose di sulfonilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Non è necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con Trulicity e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2). Comunque, l’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.1), ed in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR da <90 a ≥15 mL/min/1,73m²). L’esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (<15 mL/min/1,73m²) è molto limitata, perciò l’uso di Trulicity non può essere raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se mancano almeno 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata. Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta alla settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, a patto che l’ultima dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Dulaglutide non è un sostituto dell’insulina. È stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Disidratazione Nei pazienti trattati con dulaglutide è stata riportata disidratazione che a volte ha causato insufficienza renale acuta o peggioramento della compromissione renale, specialmente all’inizio del trattamento. Molti degli eventi avversi renali segnalati si sono verificati in pazienti che hanno avuto nausea, vomito, diarrea o disidratazione. I pazienti trattati con dulaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione, in particolare in relazione agli effetti indesiderati gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare perdita di liquidi. Dulaglutide non è stato studiato in pazienti affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Pancreatite acuta L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel corso di studi clinici, la pancreatite acuta è stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8). Ipoglicemia I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfonilurea o con un’insulina possono essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Popolazioni non studiate L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia è limitata. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 1,5 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed è potenzialmente in grado di influenzare il tasso di assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Dulaglutide deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con medicinali per via orale che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale. Per alcune formulazioni a rilascio prolungato, un aumento del rilascio dovuto ad un maggior tempo di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al medicinale. Paracetamolo A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la C_max del paracetamolo è diminuita del 36% e 50%, rispettivamente, e il t_max mediano è stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo stato stazionario, non vi erano differenze statisticamente significative sulla AUC_(0-12), C_max o t_max del paracetamolo. Non è necessaria una correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide. Atorvastatina La co-somministrazione di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la C_max e l’AUC _(0-∞) fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita o-idrossiatorvastatina. La t_1/2 media di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate del 17% e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è necessario nessun aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con dulaglutide. Digossina Dopo la co-somministrazione di digossina allo stato stazionario con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUC_τ) e il t_max della digossina sono rimasti invariati; la C_max è diminuita fino al 22%. Non è atteso che questo cambiamento possa comportare conseguenze cliniche. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrata con dulaglutide. Anti-ipertensivi La co-somministrazione di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo stato stazionario non ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o C_max di lisinopril. Sono stati osservati prolungamenti statisticamente significativi del t_max di lisinopril di circa 1 ora nei giorni 3 e 24 dello studio. Quando una singola dose di dulaglutide e metoprololo è stata co-somministrata, l'AUC e la C_max del metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il t_max di metoprololo sia stato ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non erano clinicamente rilevanti; quindi, non è necessario nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo quando somministrati con dulaglutide. Warfarin A seguito di co-somministrazione di dulaglutide, l’esposizione di S- e R-warfarin e la C_max di Rwarfarin sono rimasti invariati, mentre la C_max di S-warfarin è diminuita del 22%. L’AUC_INR è aumentato del 2%, che è improbabile che sia clinicamente significativo, e non è stato osservato alcun effetto sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INR_max). Il tempo di risposta del rapporto internazionale normalizzato (tINR_max) era ritardato di 6 ore, in linea con il prolungamento del t_max di circa 4 e 6 ore per l’S- e l’R-warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è necessario nessun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato insieme a dulaglutide. Contraccettivi orali La co-somministrazione di dulaglutide con un contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg/ etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed etinilestradiolo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative nella C_max del 26% e del 13% e prolungamenti del t_max di 2 e 0,30 ore per norelgestromina ed etinilestradiolo, rispettivamente. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide. Metformina A seguito di co-somministrazione di una dose multipla di dulaglutide con metformina allo stato stazionario (formula a rilascio immediato [IR]),l’AUC_τ di metformina è aumentata fino al 15% e la C_max è diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti del t_max. Questi cambiamenti sono in linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all'interno della variabilità della farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Non è raccomandato nessun aggiustamento della dose di metformina IR quando somministrato con dulaglutide. Sitagliptin L'esposizione a sitagliptin non è stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di dulaglutide. A seguito di co-somministrazione con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’ AUC_(0-τ) e la C_max di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il t_max di sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la co-somministrazione con dulaglutide rispetto al solo sitagliptin. Sitagliptin può produrre fino all’ 80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La cosomministrazione di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la C_max di dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il t_max mediano è aumentato di circa 24 ore. Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere paragrafo 5.1). La maggiore esposizione può aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio nel sangue.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi registrativi completati di fase II e di fase III, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell’intera durata degli studi clinici di fase II e di fase III e delle segnalazioni post-marketing e sono elencate nella Tabella 1 secondo la terminologia MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di frequenza decrescente (molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100, < 1/10, non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100, raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000, molto raro: < 1/10.000 e non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide

Classificazione per Sistemi e Organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità	Reazione anafilattica#
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia* (quando usato in combinazione con insulina, glimepiride, metformina† o metformina più glimepiride)	Ipoglicemia* (quando usato in monoterapia o in combinazione con metformina e pioglitazone)	Disidratazione
Patologie gastrointestinali	Nausea, diarrea, vomito†, dolore addominale†	Diminuzione dell'appetito, dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione		Pancreatite acuta	Ostruzione intestinale non meccanica
Patologie epatobiliari			Colelitiasi, colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo				Angioedema#
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento	Reazioni al sito di iniezione
Esami diagnostici		Tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado (AVB)

^# Dalle segnalazioni post-marketing. * Ipoglicemia sintomatica documentata con glicemia ≤3,9 mmol/L † Soltanto per la dose di dulaglutide1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza più bassa. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipoglicemia Quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg è stata utilizzata in monoterapia o in combinazione con la sola metformina o con metformina e pioglitazone, le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi/paziente/anno, e non è stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa. Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg di dulaglutide somministrata in combinazione con una sulfonilurea e metformina sono state pari, rispettivamente, a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi/paziente/anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati di 0,00 e 0,01 eventi/paziente/anno, rispettivamente, per ciascun dosaggio. L’incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutide somministrata solo con sulfonilurea è stata pari a 11,3% e il tasso è stato di 0,90 eventi/paziente/anno e non si sono verificati episodi di ipoglicemia severa. L’incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutide somministrata in associazione ad insulina glargine è stata pari a 35,3% e il tasso è stato di 3,38 eventi/paziente/anno. L’incidenza di eventi di ipoglicemia severa è stata pari a 0,7% e il tasso è stato di 0,01 eventi/paziente/anno. Quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg è stata somministrata in combinazione con insulina prandiale, le incidenze sono state, rispettivamente, di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e 31,06 eventi/paziente/anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi/paziente/anno. Reazioni avverse gastrointestinali La segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e 13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di intensità lieve o moderata, mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante. Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane, la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive. Pancreatite acuta L'incidenza di pancreatite acuta in studi clinici di fase II e III è stata 0,07% per dulaglutide rispetto a 0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base. Enzimi pancreatici Dulaglutide è associata con aumenti medi degli enzimi pancreatici (lipasi e / o amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4) rispetto al valore basale. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.Aumento della frequenza cardiaca Sono stati osservati piccoli incrementi medi della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto (bpm) e una incidenza dell’1,3% e 1,4% di tachicardia sinusale, con un concomitante aumento dal basale ≥ 15 bpm, con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente. Blocco AV di primo grado/prolungamento dell’intervallo PR Sono stati osservati piccoli aumenti medi rispetto al valore basale dell'intervallo PR da 2 a 3 msec ed una incidenza dell’1,5% e del 2,4% del blocco AV di primo grado con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente. Immunogenicità Negli studi clinici, il trattamento con dulaglutide era associato con una incidenza dell’1,6% di comparsa, in corso di trattamento, di anticorpi anti-farmaco, indicando che le modifiche strutturali nel GLP-1 e nelle parti modificate della IgG4 nella molecola di dulaglutide, insieme con l'elevata omologia con GLP-1 e IgG4 nativi, minimizza il rischio di risposta immunitaria contro dulaglutide. I pazienti con anticorpi anti-farmaco avevano generalmente titoli bassi, e anche se il numero di pazienti che sviluppano anticorpi anti-farmaco era basso, l'esame dei dati di fase III non ha rivelato un evidente impatto di anticorpi anti-farmaco sui cambiamenti dell’HbA1c. Nessuno dei pazienti con ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide. Ipersensibilità Negli studi clinici di fase II e di fase III, sono stati riportati eventi di ipersensibilità sistemica (ad esempio, orticaria, edema) nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Dopo la commercializzazione di dulaglutide, sono stati riportati raramente casi di reazione anafilattica. Reazioni al sito di iniezione Sono stati riportati eventi avversi nel sito di iniezione nell’1,9% dei pazienti trattati con dulaglutide. Sono stati riportati eventi avversi nel sito di iniezione potenzialmente immuno-mediati (ad esempio, eruzione cutanea, eritema) nello 0,7% dei pazienti e sono risultati generalmente lievi. Interruzione del trattamento a causa di un evento avversoNegli studi della durata di 26 settimane, l'incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) per dulaglutide contro il 3,7% per il placebo. Per l’intera durata dello studio (fino a 104 settimane), l'incidenza di interruzione del trattamento con dulaglutide a causa di eventi avversi è stata del 5,1% (0,75 mg) e dell’8,4% (1,5 mg). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all’interruzione di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente, sono state nausea (1,0%, 1,9%), diarrea (0,5%, 0,6%) e vomito (0,4%, 0,6%), e sono state generalmente riportate entro le prime 4-6 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza I dati relativi all’uso di dulaglutide in donne in gravidanza non ci sono o sono in quantità limitata. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento al seno Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilità L'effetto di dulaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Nel ratto, non vi è stato alcun effetto diretto sull'accoppiamento o sulla fertilità in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Durante l’uso: Trulicity può essere conservato non refrigerato fino a un massimo di 14 giorni ad una temperatura non superiore a 30°C

Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile Ogni penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile Ogni penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. *Prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio citrato Acido cidrico, anidro Mannitolo Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

Gli effetti del sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.