1. Indicazioni terapeutiche
Trobalt è indicato come trattamento aggiuntivo delle crisi parziali farmaco–resistenti con o senza generalizzazione secondaria nei pazienti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia, quando altre associazioni appropriate di farmaci si siano dimostrate inadeguate o non siano state tollerate.
2. Posologia
Posologia Trobalt deve essere titolato, in base alla risposta del singolo paziente, al fine di ottimizzare il bilancio tra efficacia e tollerabilità. La dose iniziale totale massima giornaliera è di 300 mg (100 mg tre volte al giorno). In seguito, la dose giornaliera totale viene aumentata di un massimo di 150 mg ogni settimana, in base alla risposta individuale del paziente ed alla tollerabilità. Una dose di mantenimento efficace è attesa tra 600 mg al giorno e 1.200 mg al giorno. La dose di mantenimento totale massima è di 1.200 mg al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 1.200 mg al giorno non sono state stabilite. Se i pazienti dimenticano una o più dosi, si raccomanda che assumano una singola dose non appena lo ricordino. Dopo aver assunto una dose dimenticata, devono passare almeno 3 ore prima della dose successiva e poi deve essere ripristinato lo schema posologico normale. Quando si interrompe Trobalt, la dose deve essere ridotta gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale La retigabina ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via renale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min; vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale e di mantenimento di Trobalt nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min; vedere paragrafo 5.2). La dose giornaliera iniziale totale è di 150 mg, e si raccomanda che, durante il periodo di titolazione, la dose giornaliera totale sia aumentata di 50 mg ogni settimana, fino ad una dose totale massima di 600 mg al giorno. I pazienti con malattia renale allo stadio finale, sottoposti ad emodialisi, devono assumere le tre dosi giornaliere come di consueto il giorno della dialisi. Inoltre, una singola dose supplementare è raccomandata immediatamente dopo l’emodialisi. Se si verifica la comparsa improvvisa di crisi epilettiche verso la fine della dialisi, si può prendere in considerazione un’ulteriore dose supplementare all’inizio delle successive sedute di dialisi. Insufficienza epatica Non è richiesta alcuna riduzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child–Pugh da 5 a 6; vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale e di mantenimento di Trobalt nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child–Pugh ≥7; vedere paragrafo 5.2). La dose giornaliera iniziale totale è di 150 mg, e si raccomanda che, durante il periodo di titolazione, la dose giornaliera totale sia aumentata di 50 mg ogni settimana, fino ad una dose totale massima di 600 mg al giorno. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di retigabina in bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora confermate. Non sono disponibili dati. Anziani (di età pari o superiore ai 65 anni) Vi sono solo dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di retigabina nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Nei pazienti anziani si raccomanda una riduzione della dose iniziale e di mantenimento di Trobalt. La dose giornaliera iniziale totale è di 150 mg al giorno e durante il periodo di titolazione la dose giornaliera totale deve essere aumentata di un massimo di 150 mg ogni settimana, in base alla risposta individuale del paziente ed alla tollerabilità. Non sono raccomandate dosi superiori a 900 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Trobalt deve essere assunto ogni giorno per via orale suddiviso in tre dosi. Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere, e non masticate, schiacciate o divise.
3. Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4. Avvertenze
Disturbi oculari Negli studi clinici a lungo termine con Trobalt sono state segnalate alterazioni della pigmentazione (alterazione della colorazione) dei tessuti oculari, compresa la retina, a volte ma non sempre in associazione con alterazioni della pigmentazione della cute, delle labbra o delle unghie (vedere il paragrafo successivo e il paragrafo 4.8). La prognosi a lungo termine di tali eventi non è al momento nota, ma alcune segnalazioni sono state associate ad alterazioni della funzione visiva. Deve essere condotto un esame oftalmologico completo (comprendente acuità visiva, esame con lampada a fessura, e fondoscopia con pupilla dilatata) al basale e successivamente almeno ogni 6 mesi nel corso del trattamento. Se vengono rilevate pigmentazione retinica o alterazioni visive, il trattamento con Trobalt deve essere continuato solo dopo una attenta rivalutazione del bilancio beneficio – rischio. Trobalt deve essere interrotto a meno che non sia disponibile nessun altra opzione terapeutica adatta. Se viene proseguito il trattamento, il paziente deve essere monitorato più strettamente. Disturbi della cute Negli studi clinici a lungo termine con Trobalt sono state segnalate alterazioni della pigmentazione (alterazione della colorazione) della cute, delle labbra o delle unghie, a volte ma non sempre in associazione con alterazioni della pigmentazione dei tessuti oculari (vedere il paragrafo precedente e il paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano queste alterazioni, il trattamento con Trobalt deve essere continuato solo dopo una attenta rivalutazione del bilancio beneficio – rischio. Ritenzione urinaria Negli studi clinici controllati con la retigabina, sono state riportate ritenzione urinaria, disuria ed esitazione urinaria, generalmente entro le prime 8 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Trobalt deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di ritenzione urinaria, e si raccomanda che i pazienti siano avvertiti del rischio di questi possibili effetti. Intervallo QT Uno studio in volontari sani sulla conduzione cardiaca ha dimostrato che la retigabina titolata a 1.200 mg al giorno ha prodotto un effetto di prolungamento del QT. Un aumento medio dell’intervallo QT corretto individualmente (QTcI) fino a 6,7 ms (limite superiore del 95% IC one–sided 12,6 ms) è stato osservato entro 3 ore dalla dose. Deve essere prestata cautela quando Trobalt è prescritto insieme a medicinali noti per aumentare l’intervallo QT e nei pazienti con intervallo QT lungo noto, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia ventricolare, ipopotassiemia o ipomagnesemia e nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni che iniziano il trattamento. In questi pazienti si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con Trobalt e in quei pazienti con un intervallo QT corretto > 440ms al basale, si deve eseguire un ECG al raggiungimento della dose di mantenimento. Disturbi psichiatrici Negli studi clinici controllati con la retigabina sono stati riportati stato confusionale, disturbi psicotici e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti generalmente si presentavano entro le prime 8 settimane di trattamento e frequentemente hanno portato all’interruzione del trattamento nei pazienti interessati. Si raccomanda che i pazienti siano avvertiti riguardo al rischio di questi possibili effetti. Rischio di suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una meta–analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per Trobalt. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se emergono segni di ideazione e comportamento suicidari.Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di eventi del sistema nervoso centrale, ritenzione urinaria e fibrillazione atriale. Trobalt deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione e si raccomanda una dose iniziale e di mantenimento ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Crisi convulsive da interruzione Come per altri farmaci antiepilettici, Trobalt deve essere interrotto gradualmente per minimizzare potenziali crisi convulsive da rebound. Si raccomanda che la dose di Trobalt sia ridotta nel corso di un periodo di almeno 3 settimane, a meno che problemi di sicurezza richiedano un interruzione improvvisa.
5. Interazioni
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. Altri farmaci antiepilettici Dati in vitro indicano un basso potenziale per interazioni con altri medicinali antiepilettici (vedere paragrafo 5.2). Il potenziale di interazione farmacologica è stato quindi valutato sulla base di una analisi aggregata degli studi clinici e anche se non sia considerata robusta quanto studi specifici di interazione clinica, i risultati supportano i dati in vitro. Sulla base di questi dati aggregati, la retigabina non ha causato effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche minime dei seguenti farmaci antiepilettici: – carbamazepina, clobazam, clonazepam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina, pregabalin, topiramato, valproato, zonisamide. Inoltre, sulla base di dati aggregati, non vi sono stati effetti clinicamente significativi dei seguenti farmaci antiepilettici sulla farmacocinetica di retigabina: – lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, valproato. Inoltre, questa analisi non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo degli induttori (fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale) sulla clearance della retigabina. Tuttavia, dati allo stato stazionario (steady state) in un numero limitato di pazienti in studi più piccoli di fase II hanno indicato che: – la fenitoina può ridurre l’esposizione sistemica a retigabina del 35 % – la carbamazepina può ridurre l’esposizione sistemica a retigabina del 33 % Interazione con digossina I dati di uno studio in vitro hanno mostrato che il metabolita N–acetil di retigabina (NAMR) ha inibito il trasporto di digossina mediato dalla P–glicoproteina in modo dipendente dalla concentrazione. In base ad uno studio condotto su volontari sani, dosi terapeutiche di Trobalt (600–1200 mg al giorno) hanno determinato un minore incremento (8–18%) dell’AUC della digossina, a seguito di una singola dose orale di digossina. L’aumento non sembra essere dipendente dalla dose di Trobalt e non è considerato clinicamente rilevante. Non vi è stato alcun cambiamento significativo della Cmax di digossina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di digossina. Interazione con anestetici Trobalt può aumentare la durata dell’anestesia indotta da alcuni anestetici (ad esempio tiopentale sodico; vedere paragrafo 5.1). Interazione con alcol La somministrazione concomitante di etanolo (1,0 g/kg) con la retigabina (200 mg) ha avuto come risultato un aumento della visione confusa nei volontari sani. Si raccomanda che i pazienti siano avvertiti riguardo i possibili effetti sulla visione se assumono Trobalt con alcol. Esami di laboratorio La retigabina ha dimostrato di interferire con gli esami di laboratorio della bilirubina sia sierica che urinaria, ciò può dar luogo a risultati falsamente elevati. Contraccettivi orali Con dosi di retigabina fino a 750 mg al giorno, non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di retigabina sulla farmacocinetica dei componenti della pillola contraccettiva orale, estrogeno (etinil estradiolo) o progestinico (noretindrone). Inoltre, non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della pillola contraccettiva orale combinata a basso dosaggio sulla farmacocinetica di retigabina.
6. Effetti indesiderati
Nei dati di sicurezza aggregati di tre studi multicentrici, randomizzati, doppio–cieco, controllati con placebo, le reazioni avverse sono state generalmente di intensità da lieve a moderata, e sono state riportate più comunemente durante le prime 8 settimane di trattamento. Vi è stata un’evidente correlazione con la dose per capogiri, sonnolenza, stato confusionale, afasia, anomalie del coordinamento, tremore, disturbi dell’equilibrio, compromissione della memoria, disturbi dell’andatura, visione offuscata e stipsi. Le reazioni avverse segnalate che più di frequente hanno portato all’interruzione del trattamento sono state capogiro, sonnolenza, affaticamento e stato confusionale. Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione: Molto comune: ≥1/10 Comune: da ≥1/100 a <1/10 Non comune: da ≥1/1.000 a <1/100 Raro: da ≥1/10.000 a <1/1.000 Molto raro: <1/10.000. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Aumento del peso | |
| Aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | | Stato confusionale | |
| Disturbi psicotici |
| Allucinazioni |
| Disorientamento |
| Ansia |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Amnesia¹ | Ipocinesia |
| Sonnolenza¹ | Afasia | |
| | Anomalie del coordinamento¹ |
| Vertigini¹ |
| Parestesia |
| Tremore¹ |
| Disturbi dell’equilibrio¹ |
| Compromissione della memoria¹ |
| Disfasia |
| Disartria |
| Disturbi dell’attenzione |
| Disturbi dell’andatura1 |
| Mioclono |
| Patologie dell’occhio | Alterazioni della pigmentazione (alterazione della colorazione) dei tessuti oculari, compresa la retina, sono state osservate dopo diversi anni di trattamento. Alcune di queste segnalazioni sono state associate ad alterazioni visive | Diplopia | |
| | Visione offuscata |
| Patologie gastrointestinali | | Nausea | Disfagia |
| Stipsi | |
| Dispepsia | |
| Secchezza della bocca |
| Patologie epatobiliari | | Aumento dei valori dei test di funzionalità epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Colorazione blu–grigia di unghie, labbra, cute è stata osservata, generalmente alle dosi più alte e dopo diversi anni di trattamento | | Rash cutaneo |
| | Iperidrosi |
| Patologie renali e urinarie | | Disuria | Ritenzione urinaria |
| Esitazione urinaria | Nefrolitiasi |
| Ematuria | |
| Cromaturia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Astenia | |
| | Malessere |
| Edema periferico |
¹ I dati dei pazienti anziani indicano una aumentata probabilità di sviluppare alcuni eventi a carico del sistema nervoso centrale. Descrizione di effetti indesiderati selezionati Effetti indesiderati correlati ad alterazioni correlate allo svuotamento vescicale, inclusa la ritenzione urinaria, sono stati riportati nel 5% dei pazienti trattati con la retigabina in un insieme di dati aggregati di sicurezza (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte degli eventi si presentava nelle prime 8 settimane di trattamento, e non era evidente una correlazione con la dose. Nei pazienti trattati con la retigabina, nell’insieme di dati aggregati, stato confusionale è stato riportato nel 9% dei pazienti, allucinazioni nel 2% dei pazienti e disturbi psicotici nell’1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte degli eventi si presentava nelle prime 8 settimane di trattamento, ed era evidente una correlazione con la dose solo per lo stato confusionale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza Rischi correlati a farmaci antiepilettici in generale Si deve richiedere il parere di uno specialista nel caso di donne che siano potenzialmente fertili. La necessità di un trattamento con farmaci antiepilettici deve essere riconsiderata nel caso una donna stia pianificando una gravidanza. L’improvvisa interruzione della terapia con farmaci antiepilettici nelle donne in trattamento per epilessia deve essere evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro. Il rischio di malformazioni congenite è aumentato da 2 a 3 volte nei nati da madri trattate con farmaci antiepilettici in confronto con l’incidenza attesa nella popolazione in generale, che è di circa il 3%. I difetti riportati più frequentemente sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia con più farmaci antiepilettici è associata ad un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, e pertanto una monoterapia deve essere utilizzata ogniqualvolta possibile. Rischi correlati a Trobalt Non vi sono dati adeguati sull’uso di retigabina nelle donne in gravidanza. Studi nell’animale sono insufficienti relativamente alla tossicità riproduttiva, in quanto i livelli plasmatici raggiunti in questi studi sono stati inferiori a quelli raggiunti nell’uomo alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 5.3). In uno studio sullo sviluppo in ratti le cui madri erano state trattate con la retigabina durante la gravidanza, vi è stato un ritardo nello sviluppo della risposta all’allarme uditivo nella prole (vedere paragrafo 5.3). Il significato clinico di questo dato non è noto. Trobalt non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.Allattamento Non è noto se la retigabina sia escreta nel latte materno. Studi nell’animale hanno mostrato escrezione di retigabina e/o dei suoi metaboliti nel latte materno. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con Trobalt deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Trobalt per la madre. Fertilità Negli studi nell’animale non vi sono stati effetti sulla fertilità correlati al trattamento con retigabina. Tuttavia, i livelli plasmatici raggiunti in questi studi sono stati inferiori a quelli raggiunti nell’uomo alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, l’effetto di retigabina sulla fertilità non è stato definito.
8. Conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
9. Principio attivo
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di retigabina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Ipromellosa Magnesio stearato Cellulosa microcristallina. Rivestimento della compressa Compresse da 50 mg: Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Indigotina carminio lacca di alluminio (E132) Carminio (E120) Lecitina (di SOIA) Gomma xantana
11. Sovradosaggio
Sintomi e segni L’esperienza di sovradosaggio con la retigabina è limitata. Casi di sovradosaggio con la retigabina oltre i 2.500 mg al giorno sono stati segnalati durante gli studi clinici. Oltre agli effetti indesiderati osservati alle dosi terapeutiche, i sintomi da sovradosaggio con la retigabina hanno incluso agitazione, comportamento aggressivo e irritabilità. Non sono state segnalate sequele. In uno studio in volontari si è manifestata aritmia cardiaca (arresto cardiaco/asistolia o tachicardia ventricolare), in due soggetti, entro 3 ore dalla somministrazione di una singola dose da 900 mg di retigabina. Le aritmie si sono risolte spontaneamente ed entrambi i volontari si sono ristabiliti senza sequele. Gestione In caso di sovradosaggio, si raccomanda che al paziente sia somministrata una appropriata terapia di supporto come clinicamente indicato, incluso il monitoraggio elettrocardiografico (ECG). Ulteriori trattamenti devono essere raccomandati dal centro nazionale antiveleni, ove disponibile. E’ stato osservato che l’emodialisi riduce le concentrazioni plasmatiche di retigabina e NAMR di circa il 50%.