Triumeq 50mg/600mg/300mg - compressa rivestita con film - uso orale flacone hdpe 1 flacone 30 compresse

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia Adulti e adolescenti (peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata di Triumeq negli adulti e adolescenti è di una compressa una volta al giorno. Triumeq non deve essere somministrato agli adulti o adolescenti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg poiché è una compressa a dose fissa e tale dose non può essere ridotta. Triumeq è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritto ai pazienti che necessitano di aggiustamenti della dose. Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir, abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi. In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni di questi medicinali. Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Triumeq, deve prenderla appena possibile solo se mancano più di 4 ore all’assunzione della dose successiva prevista. Se l'assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito. Anziani I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all’età stessa come la diminuzione della funzionalità renale e l’alterazione dei parametri ematologici. Compromissione renale Triumeq non è raccomandato per l’impiego nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, pertanto l’impiego di Triumeq non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6) è richiesto uno stretto controllo, incluso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se fattibile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Triumeq non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore a 12 anni. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Triumeq può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8. Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8)Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8) e condividono alcune caratteristiche comuni come febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo. Clinicamente non è possibile determinare se una HSR con Triumeq sia causata da abacavir o da dolutegravir. Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più comunemente con abacavir; tra queste reazioni alcune erano pericolose per la vita e in rari casi avevano un esito fatale quando non gestite in maniera appropriata. Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è maggiore nei pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701. Tuttavia, HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non presentano questo allele. Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue: - la presenza o meno dell’allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata prima di iniziare la terapia; - Triumeq non deve mai essere iniziato nei pazienti con positività per la presenza dell’allele HLA-B*5701 e nemmeno nei pazienti con negatività per l’allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSR ad abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir; - se si sospetta una HSR, Triumeq deve essere interrotto immediatamente anche in assenza di allele HLA-B*5701. Un ritardo nella sospensione del trattamento con Triumeq dopo l’insorgenza di ipersensibilità provoca una reazione immediata e pericolosa per la vita. Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina; - dopo l’interruzione del trattamento con Triumeq per motivi di sospetta HSR, Triumeq o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir non devono mai più essere ripresi; - la riassunzione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta HSR ad abacavir può provocare un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della manifestazione iniziale e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte; - per evitare la riassunzione di abacavir e dolutegravir, i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere informati di smaltire le compresse rimanenti di Triumeq. Descrizione clinica delle HSR Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, ed erano caratterizzate da rash, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse reazioni epatiche severe. L’HSR ad abacavir è stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l’esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia. In quasi tutte le HSR ad abacavir si verificheranno febbre e/o rash. Altri segni e sintomi che sono stati osservati nell'ambito della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione di reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir. Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell’HSR sono andati incontro anche a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate). La riassunzione di abacavir in tali pazienti deve avvenire in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza solida che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica La tollerabilità e l’efficacia di Triumeq non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Triumeq non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, tra cui l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Pazienti con epatite cronica B o C I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di associazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si deve fare riferimento alle relative informazioni dei singoli medicinali. Triumeq contiene lamivudina che è attiva contro il virus dell’epatite B. Abacavir e dolutegravir sono privi di tale attività. Lamivudina in monoterapia non è generalmente considerata un trattamento adeguato per l’epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza al virus dell’epatite B è elevato. Se Triumeq viene impiegato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B è pertanto necessario in genere un altro antivirale. Si deve fare riferimento alle linee guida per il trattamento. Se Triumeq viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può provocare una riacutizzazione dell’epatite. Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C (vedere "Pazienti con epatite cronica B o C" precedentemente in questo paragrafo nonché il paragrafo 4.8). Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. È stata segnalata disfunzione mitocondriale nei neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Infarto miocardico Studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto miocardico e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti su pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di casi di infarto miocardico e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire un nesso causale fra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico che spieghi un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Triumeq, si devono intraprendere azioni per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia). Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere avvisati che Triumeq o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Resistenza ai farmaci Poiché per i pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l’uso di Triumeq non è raccomandato nei pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi. Interazioni farmacologiche Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed erba di S. Giovanni, l’uso di Triumeq non è raccomandato nei pazienti che assumono questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Triumeq non deve essere co-somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda l’assunzione di Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda l’assunzione di Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l’assunzione di integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio (vedere paragrafo 4.5). Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene somministrata in concomitanza con dolutegravir. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45 - 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.L’associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Triumeq non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi anche con Triumeq. Nessuna interazione farmacologica clinicamente significativa è attesa tra dolutegravir, abacavir e lamivudina. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein - BCRP). La co-somministrazione di Triumeq e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali antiacidi (vedere Tabella 1). Abacavir è metabolizzato da UGT (UGT2B7) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina e fenitoina) o inibitori (ad esempio acido valproico) degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi può alterare l’esposizione ad abacavir. Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE1 e MATE2-K). È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori farmacologici) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1). Dolutegravir è un inibitore degli OCT2 e MATE1; tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano uguali con o senza co-somministrazione di dolutegravir sulla base di un’analisi di uno studio incrociato che indica che dolutegravir non ha alcun effetto sull’esposizione a lamivudina in vivo. Lamivudina è anche un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico. Sebbene abacavir e lamivudina siano substrati delle BCRP e P-gp in vitro, data l'elevata biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di abacavir o di lamivudina. Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. In vitro abacavir è stato un inibitore di MATE1; le conseguenze cliniche non sono note. In vitro lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note. Nella Tabella 1 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir, abacavir, lamivudina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max” concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). La tabella non deve essere considerata esaustiva ma rappresentativa delle classi studiate. Tabella 1: Interazioni farmacologiche

Medicinali per area terapeutica	Interazione: variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati / Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno per i pazienti in trattamento con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati, Triumeq non è raccomandato per i pazienti che prendono etravirina senza co-somministrazione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir (vedere di seguito nella tabella).
	AUC ↓ 71%
	Cmax ↓ 52%
	Ct ↓ 88%
	Etravirina ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 7%
	Ct ↑ 28%
	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Darunavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 25%
	Cmax ↓ 12%
	Ct ↓ 36%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Efavirenz/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz, la co-somministrazione di efavirenz con Triumeq non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 57%
	Cmax ↓ 39%
	Ct ↓ 75%
	Efavirenz ↔ (controlli storici)
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nevirapina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ (non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione)	La co-somministrazione con nevirapina può diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir a causa dell’induzione enzimatica e non è stata studiata. L’effetto di nevirapina sull’esposizione a dolutegravir è probabilmente simile o inferiore a quello di efavirenz. Poiché la dose di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina, la co-somministrazione di nevirapina con Triumeq non è raccomandata.
Rilpivirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 12%
	Cmax ↑ 13%
	Cτ ↑ 22%
	Rilpivirina ↔
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Triumeq è somministrato in associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
	AUC ↑ 1%
	Cmax ↓ 3%
	Cτ ↓ 8%
	Tenofovir ↔
Emtricitabina, didanosina, stavudina, zidovudina.	Interazione non studiata	L’uso di Triumeq non è raccomandato in associazione a medicinali contenenti emtricitabina perché sia lamivudina (in Triumeq) sia emtricitabina sono analoghi della citidina (ossia vi è un rischio di interazione intracellulare) (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 91%
	Cmax ↑ 50%
	Ct ↑ 180%
	Atazanavir ↔ (controlli storici)
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 62%
	Cmax ↑ 34%
	Ct ↑ 121%
	Atazanavir ↔
	Ritonavir ↔
Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59%	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir, la co- somministrazione di tipranavir/ritonavir con Triumeq non è raccomandata.
	Cmax ↓ 47%
	Ct ↓ 76%
	Tipranavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir↓	Fosamprenavir/ritonavir diminuiscono le concentrazioni di dolutegravir, ma sulla base di dati limitati ciò non è risultato in una diminuzione dell’efficacia negli studi di fase III. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 35%
	Cmax ↓ 24%
	Ct ↓ 49%
	Fosamprenavir↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 4%
	Cmax ↔ 0%
	C24 ↓ 6%
Lopinavir+ritonavir/ Abacavir	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
	Abacavir
	AUC ↓ 32%
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 22%
	Cmax ↓ 11%
	Ct ↓ 38%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Altri agenti antivirali
Daclatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante. Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 33%
	Cmax ↑ 29%
	Ct ↑ 45%
	Daclatasvir ↔
Medicinali anti-infettivi
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir	Interazione non studiata	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Triumeq a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose)	Lamivudina:
	AUC ↑43%
	Cmax ↑7%
	Trimetoprim:
	AUC ↔
	Sulfametossazolo:
	AUC ↔
	(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Antimicobatterici
Rifampicina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co- somministrato con rifampicina, la co-somministrazione di rifampicina con Triumeq non è raccomandata.
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 43%
	Ct ↓ 72%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Rifabutina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 5%
	Cmax ↑ 16%
	Cτ ↓ 30%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina, Triumeq non è raccomandato nei pazienti che assumono carbamazepina.
	AUC ↓ 49%
	Cmax ↓ 33%
	Ct ↓ 73%
Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoina/Dolutegravir Oxcarbazepina/Dolutegravir	Dolutegravir↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici, Triumeq non è raccomandato nei pazienti che assumono questi induttori metabolici.
	(non studiata, diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Antistaminici (antagonisti dei recettori H2 dell’istamina)
Ranitidina	Interazione non studiata	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Improbabile interazione clinicamente significativa
Cimetidina	Interazione non studiata	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Improbabile interazione clinicamente significativa
Citotossici
Cladribina/Lamivudina	Interazione non studiata	L’uso concomitante di Triumeq con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
	In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
Oppioidi
Metadone/Abacavir (da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni)	Abacavir:	L'aggiustamento della dose di metadone può non essere necessario nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una modifica graduale della dose di metadone.
	AUC ↔
	Cmax ↓35%
	Metadone:
	CL/F ↑22%
Retinoidi
Composti retinoidi (ad esempio Isotretinoina)	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
	Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogensi (componente abacavir).
Varie
Alcol
Etanolo/Dolutegravir Etanolo/Lamivudina	Interazione non studiata (inibizione dell’alcol deidrogenasi)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etanolo/Abacavir (0,7 g/kg singola dose/600 mg singola dose)	Abacavir:
	AUC ↑ 41%
	Etanolo:
	AUC ↔
Sorbitolo
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina	Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale	Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Triumeq con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata.
	Lamivudina:
	AUC ↓ 14%; 32%; 36%
	Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.
Bloccanti del canale del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir	Fampridina ↑	La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co- somministrazione non è stata studiata. La co-somministrazione di fampridina con Triumeq è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiacidi ed integratori
Antiacidi contenenti magnesio/alluminio/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di Triumeq (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 74%
	Cmax ↓ 72%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di Triumeq (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 39%
	Cmax ↓ 37%
	C24 ↓ 39%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di ferro/Dolutegravir	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57%
	C24 ↓ 56%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici (contenenti calcio, ferro e magnesio) /Dolutegravir	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 33%
	Cmax ↓ 35%
	C24 ↓ 32%
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 6%
	Cτ ↑ 17%
Antidiabetici
Metformina/Dolutegravir	Metformina ↑	Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
	Dolutegravir ↔
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno:
	metformina
	AUC ↑ 79%
	Cmax ↑ 66%
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno:
	metformina
	AUC ↑ 145%
	Cmax ↑ 111%
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni/Dolutegravir	Dolutegravir↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con l’erba di S. Giovanni, Triumeq non è raccomandato.
	(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)/Dolutegravir	Effetto di dolutegravir:	Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Triumeq.
	EE ↔
	AUC ↑ 3%
	Cmax ↓ 1%
	Effetto di dolutegravir:
	NGMN ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↓ 11%

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente e considerate possibilmente o probabilmente correlate a dolutegravir e abacavir/lamivudina sono state nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%). Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per verificare la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un’ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. L’evento avverso più severo possibilmente correlato al trattamento con dolutegravir e abacavir/lamivudina, osservato in singoli pazienti, è stato una reazione di ipersensibilità che comprendeva rash ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4 e Descrizione di reazioni avverse selezionate in questo paragrafo). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Triumeq dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse associate all’associazione di dolutegravir + abacavir/lamivudina in un’analisi di dati aggregati da: studi clinici dalla fase IIb alla fase IIIb o dall’esperienza post marketing; reazioni avverse al trattamento con dolutegravir, abacavir e lamivudina dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, quando usati con altri antiretrovirali.

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune:	neutropenia¹, anemia¹, trombocitopenia¹
Molto raro:	aplasia specifica della serie rossa¹
Disturbi del sistema immunitario:
Comune:	ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Non comune:	sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune:	anoressia¹
Non comune:	ipertrigliceridemia, iperglicemia
Molto raro:	acidosi lattica¹
Disturbi psichiatrici:
Molto comune:	insonnia
Comune:	sogni anormali, depressione, ansia¹, incubi, disturbi del sonno
Non comune:	idea suicida o tentato suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche)
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	cefalea
Comune:	capogiri, sonnolenza, letargia¹
Molto raro:	neuropatia periferica¹, parestesia¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune:	tosse¹, sintomatologia nasale¹
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	nausea, diarrea
Comune:	vomito, flatulenza, dolore addominale, dolore addominale superiore, distensione addominale, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia
Raro:	pancreatite¹
Patologie epatobiliari:
Non comune:	epatite
Raro:	insufficienza epatica acuta¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune:	rash, prurito, alopecia¹
Molto raro:	eritema multiforme¹, sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune:	artralgia¹, disturbi muscolari¹ (inclusa mialgia¹)
Raro:	rabdomiolisi¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	affaticamento
Comune:	astenia, febbre¹, malessere¹
Esami diagnostici:
Comune:	aumenti della CPK, aumenti delle ALT/AST
Raro:	aumenti dell’amilasi¹
1 Questa reazione avversa è stata identificata dagli studi clinici o dall’esperienza post-marketing per dolutegravir, abacavir o lamivudina quando usati con altri antiretrovirali o dall’esperienza post-marketing con Triumeq.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) che sono state osservate più comunemente con abacavir. La reazione di ipersensibilità osservata con ciascuno di questi medicinali (descritta di seguito) ha in comune alcune caratteristiche come febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo. Il tempo di insorgenza è stato tipicamente di 10-14 giorni per le reazioni associate sia ad abacavir e dolutegravir, sebbene le reazioni ad abacavir possano verificarsi in ogni momento durante la terapia. Il trattamento con Triumeq deve essere interrotto immediatamente se una HSR non può essere esclusa in base a una valutazione clinica e la terapia con Triumeq o altri medicinali contenenti abacavir o dolutegravir non deve mai più essere ripresa. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli sulla gestione del paziente in caso di una sospetta HSR a Triumeq. Ipersensibilità a dolutegravir I sintomi includevano rash, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Ipersensibilità ad abacavir I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati dagli studi clinici o dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di letargia e malessere. Cute: Rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) Tratto gastrointestinale: Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Tratto respiratorio: Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria Varie: Febbre, letargia, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria: Cefalea, parestesia Ematologia: Linfopenia Fegato/pancreas: Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica Apparato muscoloscheletrico: Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata Urologia: Creatinina elevata, insufficienza renale I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale. La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati tolleranti ad abacavir). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezioni da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 96 settimane. Nello studio SINGLE si è osservato un cambiamento medio rispetto al basale di 12,6 mmol/L dopo 96 settimane di trattamento. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare. Sono stati anche segnalati aumenti asintomatici della creatin-fosfochinasi (CPK) con la terapia con dolutegravir soprattutto in associazione all’esercizio fisico. Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di fase III di dolutegravir è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Popolazione pediatrica Non vi sono dati provenienti da studi clinici sugli effetti di Triumeq nella popolazione pediatrica. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni). Sulla base dei limitati dati disponibili con il singolo componente dolutegravir usato in associazione agli altri agenti antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni), non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta. Le singole preparazioni di abacavir e lamivudina sono state studiate separatamente e come backbone di due nucleosidici in associazione alla terapia antiretrovirale per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naïve alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull’uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati). Non sono stati osservati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle caratterizzate nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Triumeq. Le donne in età fertile che assumono Triumeq devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con questo medicinale. Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. I dati preliminari di uno studio di sorveglianza hanno suggerito un aumento dell'incidenza di difetti del tubo neurale (0,9%) nei neonati di madri esposte a dolutegravir (un componente di Triumeq) al momento del concepimento rispetto alle madri esposte a terapie antiretrovirali non a base di dolutegravir (0,1%). L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (momento in cui i tubi neurali sono chiusi), questo rischio potenziale riguarda le donne esposte a dolutegravir al momento del concepimento e all'inizio della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir, Triumeq non deve essere usato durante il primo trimestre, eccetto nei casi in cui non esistano alternative. Oltre 1000 esiti di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre in donne in gravidanza non mostrano evidenza di aumento del rischio di malformazioni e difetti a livello fetale/neonatale. Tuttavia, poiché il meccanismo attraverso il quale dolutegravir può interferire nella gravidanza umana non è noto, la sicurezza d’uso durante il secondo e il terzo trimestre non può essere confermata. Triumeq deve essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza solo quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto. In studi di tossicologia riproduttiva animale con dolutegravir, non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta. Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza trattate con i singoli principi attivi abacavir e lamivudina in associazione indica che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 400 esiti di esposizione dal primo trimestre di gravidanza). Per quanto riguarda lamivudina, una grande quantità di dati (più di 3000 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Una quantità moderata di dati (più di 600 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni con l’uso di abacavir. Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha dimostrato di essere cancerogeno in modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta. Per le pazienti con infezione concomitante da epatite B che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Triumeq e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite legata alla sospensione di lamivudina. Disfunzione mitocondriale Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se dolutegravir venga escreto nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di dolutegravir nel latte. Nel ratto in allattamento che aveva ricevuto una singola dose orale di 50 mg/kg al 10°giorno dopo il parto, dolutegravir è stato rilevato nel latte in concentrazioni generalmente più alte di quelle nel sangue. Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dolutegravir (come sodio), 600 mg di abacavir (come solfato) e 300 mg di lamivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone (K29/32) Sodio amido glicolato Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcool polivinilico - parzialmente idrolizzato Biossido di titanio Macrogol Talco Ossido di ferro nero Ossido di ferro rosso

Non sono stati identificati sintomi o segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con dolutegravir abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse. Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Triumeq. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.