Trevicta 350 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato uso intramuscolare siringa preriempita 1,750 ml (200 mg/ml) 1 siringa preriempita + 2 aghi

Posologia I pazienti trattati adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (preferibilmente per quattro o più mesi) e per i quali non è richiesto un aggiustamento della dose, possono passare a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale. La terapia con TREVICTA deve essere iniziata al posto della successiva somministrazione programmata di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (± 7 giorni). La dose di TREVICTA deve basarsi sulla precedente dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile moltiplicata per 3,5 - come riportato nella tabella seguente: Dosi di TREVICTA per pazienti trattati adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile

Se l’ultima dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile è	Iniziare TREVICTA alla dose seguente
50 mg	175 mg
75 mg	263 mg
100 mg	350 mg
150 mg	525 mg

Non è stata studiata una dose di TREVICTA equivalente alla dose di 25 mg di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. Dopo la dose iniziale, TREVICTA deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare una volta ogni 3 mesi (± 2 settimane, vedere anche paragrafo “Dose dimenticata”).Se necessario, l’aggiustamento della dose di TREVICTA può essere fatto ogni 3 mesi, con incrementi nel range 175-525 mg in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente. Data la natura del rilascio prolungato di TREVICTA, la risposta del paziente a un aggiustamento della dose potrebbe non risultare evidente per diversi mesi (vedere paragrafo 5.2). Se il paziente resta sintomatico, deve essere gestito secondo la pratica clinica. Passaggio da altri medicinali antipsicotici I pazienti non devono passare direttamente da altri antipsicotici poiché paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale deve essere iniziato solo dopo che il paziente è stato stabilizzato con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. Passaggio da TREVICTA ad altri medicinali antipsicotici Se si interrompe TREVICTA devono essere considerate le sue caratteristiche di rilascio prolungato. Passaggio da TREVICTA a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile Per passare da TREVICTA a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, quest’ultimo deve essere somministrato al posto della successiva dose di TREVICTA programmata, utilizzando una dose divisa per 3,5 - come riportato nella tabella seguente. Non è necessario seguire la posologia iniziale descritta nel foglio illustrativo di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. La somministrazione di quest’ultimo deve poi continuare a intervalli mensili come descritto nel foglio illustrativo. Dosi di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile per pazienti che passano da TREVICTA

Se l’ultima dose di TREVICTA è	Iniziare paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile 3 mesi dopo, alla dose seguente
175 mg	50 mg
263 mg	75 mg
350 mg	100 mg
525 mg	150 mg

Passaggio da TREVICTA a paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno Per passare da TREVICTA a paliperidone compresse a rilascio prolungato, la somministrazione giornaliera di paliperidone compresse a rilascio prolungato deve iniziare 3 mesi dopo l’ultima dose di TREVICTA e il trattamento deve continuare come descritto nella tabella sottostante. Questa riporta i regimi raccomandati di conversione della dose che consentono ai pazienti precedentemente stabilizzati con dosi diverse di TREVICTA di ottenere una simile esposizione a paliperidone compresse a rilascio prolungato. Dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato per pazienti che passano da TREVICTA*

Ultima dose di TREVICTA (settimana 0)	Numero della settimana dopo l’ultima dose di TREVICTA
	Dalla settimana 12 alla settimana 18 inclusa	Dalla settimana 19 alla settimana 24 inclusa	Dalla settimana 25 in avanti
	Dose giornaliera di paliperidone compresse a rilascio prolungato
175 mg	3 mg	3 mg	3 mg
263 mg	3 mg	3 mg	6 mg
350 mg	3 mg	6 mg	9 mg
525 mg	6 mg	9 mg	12 mg

* Tutte le dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato in unica somministrazione giornaliera devono essere personalizzate per il singolo paziente, prendendo in considerazione variabili come il motivo per lo switching, la risposta al precedente trattamento con paliperidone, la gravità dei sintomi psicotici e/o la propensione agli effetti collaterali. Dose dimenticata Finestra posologica TREVICTA deve essere assunto ogni 3 mesi. Per evitare di perdere una dose di TREVICTA è possibile praticare l’iniezione ai pazienti fino a 2 settimane prima o 2 settimane dopo il termine stabilito di 3 mesi. Dose dimenticata

Se è stata saltata la dose programmata e il tempo trascorso dall’ultima iniezione è	Azione
> 3½ mesi fino a 4 mesi	L’iniezione deve essere effettuata il più presto possibile e poi si deve riprendere la cadenza trimestrale.
da 4 mesi a 9 mesi	Il regime raccomandato per iniziare di nuovo il trattamento è riportato nella tabella sottostante.
> 9 mesi	Ricominciare il trattamento utilizzando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile come descritto nel foglio illustrativo del prodotto. TREVICTA può essere ripreso dopo che il paziente è stato trattato adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, preferibilmente per quattro o più mesi.

Regime raccomandato per iniziare di nuovo il trattamento dopo una mancata assunzione di TREVICTA da 4 a 9 mesi

Se l’ultima dose di TREVICTA era	Somministrare paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, due dosi a distanza di una settimana (nel muscolo deltoide)		Poi somministrare TREVICTA (nel muscolo deltoidea o nel gluteo)
	Giorno 1	Giorno 8	1 mese dopo il giorno 8
175 mg	50 mg	50 mg	175 mg
263 mg	75 mg	75 mg	263 mg
350 mg	100 mg	100 mg	350 mg
525 mg	100 mg	100 mg	525 mg

^a Vedere anche Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari sulla scelta dell’ago per le iniezioni nel deltoide in base al peso corporeo. Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza nei soggetti di età > 65 anni non sono state stabilite. In generale, la posologia di TREVICTA raccomandata per i pazienti anziani con funzione renale normale è la stessa dei pazienti adulti più giovani con funzione renale normale. Tuttavia, poiché i pazienti anziani potrebbero presentare una ridotta funzione renale, vedere il paragrafo Compromissione renale qui di seguito per le raccomandazioni sulla posologia in pazienti affetti da compromissione renale. Compromissione renale TREVICTA non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 mL/min) la dose deve essere aggiustata e il paziente deve essere stabilizzato usando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e successivamente passare a TREVICTA. TREVICTA non è raccomandato in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 mL/min). Compromissione epatica TREVICTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. In base all’esperienza con paliperidone orale, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Dal momento che paliperidone non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave, in tali pazienti si raccomanda cautela (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TREVICTA in bambini e adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione TREVICTA è destinato solo ad un uso intramuscolare. Non deve essere somministrato in nessun altro modo. Ciascuna iniezione deve essere praticata solo da un operatore sanitario che somministra l’intera dose in una singola iniezione. TREVICTA deve essere iniettato lentamente e in profondità nel muscolo deltoide o nel gluteo. In caso di fastidio a livello della sede di iniezione, all’iniezione successiva deve essere considerato il passaggio dal gluteo al deltoide (e viceversa) (vedere paragrafo 4.8). TREVICTA deve essere somministrato utilizzando esclusivamente gli aghi a parete sottile forniti nella confezione di TREVICTA. Gli aghi presenti nella confezione di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile o altri aghi disponibili in commercio non devono essere utilizzati per somministrare TREVICTA (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Il contenuto della siringa preriempita deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di materiale estraneo o di cambiamenti di colore prima della somministrazione. È importante agitare la siringa vigorosamente tenendo la punta verso l’alto e flettendo il polso per almeno 15 secondi per garantire una sospensione omogenea. TREVICTA deve essere somministrato entro i successivi 5 minuti. Se passano più di 5 minuti prima che l’iniezione sia praticata, agitare di nuovo vigorosamente per almeno 15 secondi per risospendere di nuovo il medicinale (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Somministrazione nel muscolo deltoide L’ago specifico per la somministrazione di TREVICTA nel muscolo deltoide è determinato dal peso del paziente. • Per un peso ≥ 90 kg, si deve usare l’ago da 1½ pollici, 22 G (0,72 mm x 38,1 mm). • Per un peso < 90 kg, si deve usare l’ago da 1 pollice, 22 G (0,72 mm x 25,4 mm). TREVICTA deve essere somministrato al centro del muscolo deltoide. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate tra i due muscoli deltoidi. Somministrazione nel gluteo L’ago da usare per la somministrazione di TREVICTA nel gluteo è quello da 1½ pollici, 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) indipendentemente dal peso corporeo. TREVICTA deve essere somministrato nel quadrante superiore esterno del gluteo. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate tra i due muscoli gluteali. Somministrazione incompleta Per evitare una somministrazione incompleta di TREVICTA, la siringa pre-riempita deve essere agitata vigorosamente per almeno 15 secondi entro i 5 minuti prima della somministrazione per garantire una sospensione omogenea (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Tuttavia, nel caso la dose non sia iniettata completamente, la quota di dose rimasta nella siringa non deve essere re-iniettata, e non si deve somministrare un’altra dose poiché è difficile stimare la quantità effettivamente iniettata. Il paziente deve essere monitorato attentamente e gestito in modo clinicamente appropriato fino alla successiva iniezione trimestrale programmata di TREVICTA.

Ipersensibilità al principio attivo, al risperidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico grave TREVICTA non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici gravi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Intervallo QT Prestare cautela quando si prescrive paliperidone in pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento del tratto QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Sindrome neurolettica maligna Con paliperidone è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi di SNM, il trattamento con paliperidone deve essere interrotto, tenendo in considerazione la natura del rilascio prolungato di TREVICTA. Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali I medicinali con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare l’interruzione di qualsiasi antipsicotico, incluso paliperidone, tenendo presente la natura del rilascio prolungato di TREVICTA. Si richiede cautela nei pazienti che assumono entrambi, psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e paliperidone in concomitanza, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o entrambi i medicinali. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Con paliperidone sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. I pazienti con una storia clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/ neutropenia farmaco-indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione l’interruzione di TREVICTA al primo segno di declino clinicamente significativo del WBC in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con una neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1 x 10⁹/L) devono interrompere TREVICTA e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Deve essere tenuta in considerazione la natura del rilascio prolungato di TREVICTA. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche in pazienti che in precedenza hanno tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.8). Iperglicemia e diabete mellito Con paliperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente, compreso coma diabetico e chetoacidosi. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida utilizzate per gli antipsicotici. I pazienti trattati con TREVICTA devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un peggioramento del controllo glicemico. Aumento di peso Con l’uso di TREVICTA è stato riportato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso deve essere monitorato regolarmente. Uso in pazienti con tumori prolattina-dipendenti Studi in colture cellulari suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene negli studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con un tumore preesistente che potrebbe essere prolattina-dipendente. Ipotensione ortostatica Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfabloccante. Negli studi clinici di TREVICTA lo 0,3% dei soggetti ha riportato una reazione avversa correlata a ipotensione ortostatica. TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (es., insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare, oppure condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia). Convulsioni TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva. Insufficienza renale Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 mL/min fino a < 80 mL/min), la dose deve essere aggiustata, il paziente deve essere stabilizzato impiegando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e poi passare a TREVICTA. TREVICTA non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 mL/min). (Vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Non ci sono dati disponibili in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Si raccomanda cautela nell’utilizzare paliperidone in tali pazienti. Pazienti anziani con demenza TREVICTA non è stato studiato in pazienti anziani affetti da demenza. TREVICTA non è raccomandato per trattare pazienti anziani con demenza a causa del rischio aumentato di mortalità globale e di reazioni avverse cerebrovascolari. L’esperienza con risperidone citata di seguito è considerata valida anche per paliperidone. Mortalità globale In una metanalisi di 17 studi clinici controllati, pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, hanno mostrato un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Tra quelli trattati con risperidone la mortalità è stata del 4%, rispetto al 3,1% del placebo. Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti su pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo e olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. Morbo di Parkinson e Demenza con corpi di Lewy I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere TREVICTA a pazienti affetti da Morbo di Parkinson o da Demenza con corpi di Lewy (DLB) poiché entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, così come mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Priapismo È stato riportato che i farmaci antipsicotici (compreso paliperidone) con effetti di blocco alfaadrenergico inducono priapismo. I pazienti devono essere informati che qualora il priapismo non si risolva entro 4 ore, devono cercare assistenza medica con urgenza. Regolazione della temperatura corporea Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere TREVICTA a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea centrale, come ad es., esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante di medicinali ad attività anticolinergica, o essere soggetti a disidratazione. Tromboembolismo venoso Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con i farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con TREVICTA e devono essere intraprese misure preventive. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi di sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Somministrazione Prestare attenzione ad evitare di iniettare inavvertitamente TREVICTA in un vaso sanguigno. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alfa 1a-adrenergici, come TREVICTA (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali con effetto antagonista sui recettori alfa 1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1-bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica.Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio

Si raccomanda cautela nel prescrivere TREVICTA con medicinali di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT, come ad es., gli antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici (ad es., fluorochinoloni), alcuni altri antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es., meflochina). Questo elenco è indicativo e non esaustivo. Potenziale capacità di TREVICTA di influire su altri medicinali Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicinali che vengono metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450. Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali ad azione centrale, ad es., ansiolitici, gran parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei, etc. o con l’alcol. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se questa associazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nella fase terminale del Morbo di Parkinson in, deve essere prescritta la dose minima efficace di ciascun trattamento. A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando TREVICTA è somministrato con altri medicinali che possiedono tale potenziale, come ad es. altri antipsicotici,triciclici. Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in associazione con altri medicinali ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (cioè fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, etc.). La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato allo stato stazionario (12 mg una volta al giorno) con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (da 500 a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica del valproato allo stato stazionario. Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra TREVICTA e litio, tuttavia un’interazione farmacocinetica è improbabile. Potenziale capacità di altri medicinali di influire su TREVICTA Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere coinvolti in minima parte nel metabolismo di paliperidone, ma non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La co-somministrazione di paliperidone orale con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della C_max e della AUC medie di paliperidone allo stato stazionario. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone probabilmente come risultato dell'induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce solo un effetto minimo sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante la co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario aumentata. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario diminuita. Deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione di TREVICTA. La co-somministrazione di una singola dose di compressa di paliperidone orale a rilascio prolungato da 12 mg con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento di circa il 50% della C_max e della AUC di paliperidone, probabilmente in conseguenza a un aumentato assorbimento orale. Dal momento che non è stato osservato alcun effetto sulla clearance sistemica, non ci si aspetterebbe un'interazione clinicamente significativa tra compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico e TREVICTA iniezione intramuscolare. Questa interazione non è stata studiata con TREVICTA. Uso concomitante di TREVICTA con risperidone o paliperidone orale Poiché paliperidone è il principale metabolita attivo di risperidone, deve essere usata cautela quando TREVICTA è co-somministrato con risperidone o paliperidone per via orale per lunghi periodi di tempo. I dati di sicurezza che riguardano l'uso concomitante di TREVICTA con altri antipsicotici sono limitati. Uso concomitante di Trevicta con psicostimolanti L'uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con paliperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche ad uno o ad entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco riportate più frequentemente in ≥ 5% dei pazienti in due studi clinici controllati in doppio cieco di TREVICTA sono state aumento di peso, infezione delle alte vie respiratorie, ansia, cefalea, insonnia e reazione al sito di iniezione. Tabella delle reazioni avverse Quelle che seguono sono tutte le reazioni avverse riportate con paliperidone, per categoria di frequenza stimata, negli studi clinici di paliperidone palmitato. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto rara (< 1/10.000); e non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa al farmaco
	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Non nota a
Infezioni ed infestazioni		infezione delle alte vie respiratorie, infezione delle vie urinarie, influenza	polmonite, bronchite, infezione del tratto respiratorio, sinusite, cistite, infezione dell’orecchio, tonsillite, onicomicosi, cellulite	infezione dell’occhio, dermatite da acari, ascesso sottocutaneo
Patologie del sistema emolinfopoietico			diminuzione della conta dei globuli bianchi, trombocitopenia, anemia	neutropenia, aumento della conta degli eosinofili	agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario			ipersensibilità		reazione anafilattica
Patologie endocrine		iperprolattinemiab		secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperglicemia, aumento di peso, diminuzione di peso, appetito ridotto,	diabete mellitod, iperinsulinemia, aumento dell’appetito, anoressia, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue	chetoacidosi diabetica, ipoglicemia, polidipsia	intossicazione da acqua
Disturbi psichiatrici	insonniae	agitazione, depressione, ansia	disturbi del sonno, mania, diminuzione della libido, nervosismo, incubi	catatonia, stato confusionale, sonnambulismo, appiattimento affettivo, anorgasmia	Disturbo dell’alimentazione correlato al sonno
Patologie del sistema nervoso		parkinsonismoc, acatisiac, sedazione/ sonnolenza, distoniac, capogiri, discinesiac, tremore, cefalea	discinesia tardiva, sincope, iperattività psicomotoria, instabilità posturale, disturbo dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia	sindrome neurolettica maligna, ischemia cerebrale, non reattività agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsionie, disturbi dell’equilibrio, coordinazione anormale	coma diabetico, barcollamento
Patologie dell’occhio			visione offuscata, congiuntivite, secchezza oculare	glaucoma, disturbi del movimento oculare, roteazione degli occhi, fotofobia, aumento della lacrimazione, iperemia oculare	sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			vertigini, tinnito, dolore all’orecchio
Patologie cardiache		tachicardia	blocco atrioventricolare, disturbo della conduzione, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, sindrome tachicardica ortostatica, bradicardia, elettrocardiogramma anormale, palpitazioni	fibrillazione atriale, aritmia sinusale
Patologie vascolari		ipertensione	ipotensione, ipotensione ortostatica	trombosi venosa, rossore del viso	embolia polmonare, ischemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse, congestione nasale	dispnea, dolore faringolaringeo, epistassi, congestione del tratto respiratorio, sibili	sindrome da apnea del sonno, congestione polmonare, rantoli	iperventilazione, polmonite da aspirazione, disfonia
Patologie gastrointestinali		dolore addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, mal di denti	fastidio addominale, gastroenterite, disfagia, bocca secca, flatulenza	pancreatite, gonfiore della lingua, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite	ostruzione intestinale, ileo
Patologie epatobiliari		aumento delle transaminasi	aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici		ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			orticaria, prurito, rash, alopecia, eczema, pelle secca, eritema, acne	eruzione da farmaco, ipercheratosi, forfora	angioedema, alterazione del colore della cute, dermatite seborroica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore muscoloscheletrico, lombalgia, artralgia	aumento della creatina fosfochinasi ematica, spasmi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare, dolore al collo	rabdomiolisi, gonfiore articolare	postura anomala
Disturbi renali e urinari			incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria	ritenzione urinaria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali					sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		amenorrea, galattorrea,	disfunzione erettile, disturbi eiaculatori, disturbi mestrualie, ginecomastia, disfunzione sessuale, dolore mammario	fastidio mammario, ingorgo mammario, ingrossamento mammario, perdite vaginali	priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		piressia, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione	edema facciale, edemae, aumento della temperatura corporea, andatura anomala, dolore toracico, fastidio toracico, malessere, indurimento	ipotermia, brividi, sete, sindrome da sospensione del farmaco, ascesso al sito di iniezione, cellulite al sito di iniezione, cisti al sito di iniezione, ematoma al sito di iniezione	diminuzione della temperatura corporea, necrosi al sito di iniezione, ulcera al sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			caduta

^a La frequenza di queste reazioni avverse è definita come “non nota” in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da segnalazioni spontanee post marketing per i quali la frequenza non può essere stabilita sia da studi clinici su risperidone (qualsiasi formulazione) o paliperidone orale e/o report post marketing ^b Fare riferimento a ‘iperprolattinemia’ sotto. ^c Fare riferimento a ‘sintomi extrapiramidali’ sotto. ^d In studi clinici controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,32% dei pazienti trattati con paliperidone iniettabile a somministrazione mensile rispetto ad una percentuale dello 0,39% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,65% di tutti i pazienti trattati con paliperidone palmitato a somministrazione mensile. ^e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; Convulsione include: convulsioni a tipo grande male; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico; Disturbi mestruali include: mestruazioni ritardate, mestruazioni irregolari, oligomenorrea. Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di risperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle reazioni avverse di questi due composti (includendo sia le formulazioni orali sia quelle iniettabili) sono reciprocamente pertinenti. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazione anafilattica Raramente, durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l'iniezione con paliperidone palmitato a somministrazione mensile in pazienti che in precedenza avevano tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni al sito di iniezione Negli studi clinici di TREVICTA il 5,3% dei soggetti ha riportato una reazione avversa relativa al sito di iniezione. Nessuno di questi eventi era grave né ha portato all’interruzione. In base al giudizio degli sperimentatori, indurimento, arrossamento e gonfiore erano assenti o lievi in ≥ 95% delle valutazioni. Il dolore nel sito di iniezione valutato dai soggetti sulla base di una scala visuo-analogica era basso e nel tempo è diminuito di intensità. Sintomi extrapiramidali (EPS) Negli studi clinici di TREVICTA acatisia, discinesia, distonia, parkinsonismo e tremore sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6% e 1,4% dei soggetti. Gli EPS includevano una analisi aggregata dei seguenti termini: parkinsonismo (include disturbo extrapiramidale, sintomi extrapiramidali, fenomeno on-off, morbo di Parkinson, crisi parkinsoniana, ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia, sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (include discinesia, corea, disturbo del movimento, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia (include distonia, spasmo cervicale, emprostotono, crisi oculogira, distonia oromandibolare, risus sardonicus, tetania, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi linguale, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo linguale e trisma), e tremore. Aumento di peso Nello studio di sospensione randomizzato a lungo termine, è stato riportato un aumento anomalo ≥ 7% del peso corporeo dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco nel 10% dei soggetti nel gruppo TREVICTA e nell’1% dei soggetti nel gruppo placebo. Al contrario, una diminuzione anomala di peso (≥ 7%) dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata riportata nell’1% dei soggetti nel gruppo TREVICTA e nell’8% dei soggetti nel gruppo placebo. La variazione di peso media dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata +0,94 kg per il gruppo TREVICTA e -1,28 kg per il placebo. Iperprolattinemia Durante la fase in doppio cieco dello studio di sospensione, randomizzato a lungo termine, incrementi di prolattina oltre il range di riferimento (> 13,13 ng/mL nei maschi e > 26,72 ng/mL nelle femmine) sono stati osservati in percentuale maggiore in uomini e donne del gruppo TREVICTA rispetto al gruppo placebo (9% vs. 3% e 5% vs. 1%, rispettivamente). Nel gruppo TREVICTA la variazione media dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata +2,90 ng/mL per gli uomini (vs. -10,26 ng/mL nel gruppo placebo) e +7,48 ng/ml per le donne (vs. -32,93 ng/mL nel gruppo placebo). Una donna (2,4%) nel gruppo TREVICTA ha sviluppato una reazione avversa di amenorrea, mentre tra le donne del gruppo placebo, e tra gli uomini di entrambi i gruppi, non sono state osservate reazioni avverse potenzialmente correlate alla prolattina. Effetti di classe Con la somministrazione di antipsicotici possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco e torsione di punta. Con i medicinali antipsicotici sono stati riportati casi ditromboembolismo venoso, comprendenti casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.*

Gravidanza Non ci sono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. Paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare e paliperidone somministrato per via orale non si sono dimostrati teratogeni in studi condotti sugli animali, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti a paliperidone durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza dopo il parto che potrebbero variare per gravità e durata. Ci sono state segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. TREVICTA non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di chiara necessità. Dato che paliperidone è stato rinvenuto nel plasma fino a 18 mesi dopo una singola dose di TREVICTA, deve essere data opportuna considerazione alla lunga durata d’azione di TREVICTA, poiché l’esposizione materna a TREVICTA prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Allattamento Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che sono possibili effetti sul neonato allattato al seno nei casi in cui vengano somministrate dosi terapeutiche a donne in allattamento. Dato che paliperidone è stato rinvenuto nel plasma fino a 18 mesi dopo una singola somministrazione di TREVICTA, deve essere data opportuna considerazione alla lunga durata d’azione di TREVICTA, poiché i neonati allattati al seno possono essere a rischio anche con somministrazioni di TREVICTA molto precedenti all’allattamento. TREVICTA non deve essere usato durante il periodo di allattamento. Fertilità Non sono stati osservati effetti rilevanti negli studi non-clinici.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

175 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 273 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 175 mg di paliperidone. 263 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 410 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 263 mg di paliperidone. 350 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 546 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 350 mg di paliperidone. 525 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 819 mg di paliperidone palmitato equivalenti a 525 mg di paliperidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polisorbato 20 Polietilen glicole 4000 Acido citrico monoidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi In generale, i segni e i sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di paliperidone, cioè sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono stati riportati torsione di punta e fibrillazione ventricolare in un paziente in una condizione di sovradosaggio con paliperidone orale. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano utilizzati più farmaci. Gestione Nel valutare le esigenze di trattamento ed il recupero devono essere considerate la natura di rilascio prolungato del farmaco e la lunga emivita di eliminazione di paliperidone. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone. Devono essere impiegate misure generali di supporto; stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il monitoraggio cardiovascolare deve essere iniziato immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi devono essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.