Treprostinil Dr 2,5 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Treprostinil Dr. Reddy’s è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l’utilizzo cronico del catetere venoso centrale incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Negli adulti Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi della IPA migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso ≥30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. L'interruzione brusca o una riduzione importante e improvvisa della dose di treprostinil può causare un effetto rebound in ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con treprostinil e di ri-iniziare l'infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l'interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l'infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di un paio d'ore, la ripresa dell'infusione di treprostinil può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di treprostinil. Negli anziani Negli studi clinici effettuati su treprostinil non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Nei bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva concentrazione di plasma - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Danno renale Poiché non sono stati eseguiti studi clinici sui pazienti con danno renale, non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento di pazienti con danno renale. Poiché il treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con danno renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento di esposizione sistemica. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno 1 ora alla nuova dose di treprostinil, si può iniziare il trattamento con epoprostenolo ad una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Treprostinil Dr. Reddy’s è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea Treprostinil Dr. Reddy’s non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre questa è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione ∇ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula: Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/ concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = peso corporeo del paziente espresso in kg Treprostinil Dr. Reddy’s è disponibile in concentrazioni da 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea treprostinil viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di Treprostinil Dr. Reddy’s usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil Dr. Reddy’s non diluito sull’arco di 72 ore alla temperatura di 37°C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula:

Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) =	Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006*
	Treprostinil Dr. Reddy’s dosaggio del flaconcino (mg/ml)

*Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0,000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea : Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di Treprostinil Dr. Reddy’s da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue:

Velocità di infusione sottocutanea (ml/h)	=	1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006	=	0,005 ml/h
		1 mg/ml

Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di Treprostinil Dr. Reddy’s da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue:

Velocità di infusione sottocutanea (ml/h)	=	40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006	=	0,031 ml/h
		5 mg/ml

La Tabella 1 fornisce indicazioni per la velocità di erogazione dell’infusione sottocutanea di Treprostinil Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Treprostinil Dr. Reddy’s ad una concentrazione di 2,5 mg/ml di treprostinil.

	Peso del paziente (kg)
Dose (ng/kg/min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	,0011	0,013	0,013	0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0.051
22,5	0,014	0,016	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0.051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0.051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0.051	0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0.053	0,056	0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0.054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
32,5	0,022	0,023	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0.055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0.055	0,059	0,066	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0.054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034	0,038	0,043	0,048	0.053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036	0,041	0,046	0.051	0,056	0,061	0,066	0,071	0,077	0,082	0,087	0,092	0,097	0,102

Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiata ogni tre giorni Somministrazione per infusione endovenosa continua Treprostinil Dr. Reddy’s è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile. Può anche essere somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato, preferibilmente, in una grande vena. L’uso della infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere sezione 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del medicinale, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via endovenosa Treprostinil Dr. Reddy’s dovrà essere: 1) piccola e leggera 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all’ora 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore 4) accurata entro ± 6% o superiore della dose oraria 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Treprostinil Dr. Reddy’s deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per vie endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di medicinali per via endovenosa.Quando si utilizzano una pompa per infusione ed un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Treprostinil Dr. Reddy’s diluito deve essere non oltre 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h) e della dose (ng/kg/min) e peso (kg) del paziente, la concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula:

Fase 1
Concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso (ml/h)	=	Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006
		Velocità di infusione endovenosa (ml/h)

La quantità di Treprostinil Dr. Reddy’s necessaria per ottenere la concentrazione richiesta diluita di Treprostinil Dr. Reddy’s per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la seguente formula:

Fase 2
Quantità di Treprostinil Dr. Reddy’s (ml)	=	Concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s diluito endovenoso (mg/ml)	x	Volume totale di soluzione di Treprostinil Dr. Reddy’s diluita nel serbatoio (ml)
		Dosaggio del flaconcino di Treprostinil Dr. Reddy’s (mg/ml)

La quantità calcolata di Treprostinil Dr. Reddy’s viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l’infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, ad una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h ed un serbatorio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso diluito si calcola come segue:

Fase 1
Concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso (mg/ml)	=	5 ng/lg/min x 60 kg x 0,00006	=	0,018 mg/ml (18000 ng/ml)
		1 ml/h

La quantità di Treprostinil Dr. Reddy’s (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Dr. Reddy’s diluito di 0,018 mg/ml ed un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue:

Fase 2
Quantità di Treprostinil Dr. an=2> =	0,018 mg/ml	x	50 ml	=	0,9 ml
	1 mg/ml

La concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Treprostinil Dr. Reddy’s 1 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg, ad una dose di 30 mg/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h ed un serbatorio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso diluito si calcola come segue:

Fase 1
Concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso (mg/ml)	=	30 ng/lg/min x 75 kg x 0,00006	=	0,0675 mg/ml (67500 ng/ml)
		2 ml/h

La quantità di Treprostinil Dr. Reddy’s (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Dr. Reddy’s diluito di 0,0675 mg/ml ed un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue:

Fase 2
Quantità di Treprostinil Dr. Reddy’s (ml)	=	0,0675 mg/ml	x	100 ml	=	2,7 ml
		2,5 mg/ml

La concentrazione di Treprostinil Dr. Reddy’s endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Treprostinil Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Treprostinil Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml per il volume (ml) di Treprostinil Dr. Reddy’s da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettive 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.Tabella 2

Volume (ml) di Treprostinil Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 mg (velocità di infusione 2 ml/h)
	Peso del paziente (kg)
Dose (ng/kg/min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,150	0,180	0,210	0,240	0,270	0,300	0,330	0,360	0,390	0,420	0,450	0,480	0,510	0,540	0,570	0,60
6,25	0,188	0,225	0,263	0,300	0,338	0,375	0,413	0,450	0,488	0,525	0,600	0,638	0,675	0,540	0,7125	0,75
7,5	0,225	0,270	0,315	0,360	0,405	0,450	0,495	0,540	0,585	0,630	0,675	0,720	0,765	0,810	0,855	0,900
8,75	0,263	0,315	0,368	0,420	0,473	0,525	0,578	0,630	0,683	0,735	0,788	0,840	0,893	0,945	0,998	1,050
10	0,300	0,360	0,420	0,480	0,540	0,600	0,660	0,720	0,780	0,840	0,900	0,960	1,020	1,080	1,140	1,200
11,25	0,334	0,405	0,473	0,540	0,608	0,675	0,743	0,810	0,878	0,945	1,013	1,080	1,148	1,215	1,283	1,350
12,5	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
13,75	0,413	0,495	0,578	0,660	0,743	0,825	0,908	0,990	1,073	1,155	1,238	1,320	1,403	1,485	1,568	1,650
15	0,450	0,540	0,630	0,720	0,810	0,900	0,990	1,080	1,170	1,260	1,350	1,440	1,530	1,620	1,710	1,800
16,25	0,448	0,585	0,683	0,780	0,878	0,975	1,073	1,170	1,268	1,365	1,463	1,560	1,658	1,755	1,853	1,950
17,5	0,525	0,630	0,735	0,840	0,945	1,050	1,155	1,260	1,365	1,470	1,575	1,680	1,785	1,890	1,995	2,100
18,75	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
20	0,600	0,720	0,840	0,960	1,080	1,200	1,320	1,440	1,560	1,680	1,800	1,920	2,040	2,160	2,280	2,400
21,25	0,638	0,765	0,893	1,020	1,148	1,275	1,403	1,530	1,658	1,785	1,913	2,040	2,168	2,295	2,423	2,550
22,5	0,675	0,810	1,945	1,080	1,215	1,350	1,485	1,620	1,755	1,890	2,025	2,160	2,295	2,430	2,565	2,700
23,75	0,713	0,855	1,998	1,140	1,283	1,425	1,568	1,710	1,853	1,995	2,138	2,280	2,423	2,565	2,708	2,850
25	0,750	1,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000
27,5	0,825	0,990	1,155	1,320	1,485	1,650	1,815	1,980	2,145	2,310	2,475	2,640	2,805	2,970	3,135	3,300
30	0,900	1,080	1,260	1,440	1,620	1,800	1,980	2,160	2,340	2,520	2,700	2,880	3,060	3,240	3,420	3,600
32,5	0,975	1,170	1,365	1,560	1,755	1,950	2,145	2,340	2,535	2,730	2,925	3,120	3,315	3,510	3,705	3,900
35	1,050	1,260	1,470	1,680	1,890	2,100	2,310	2,520	2,730	2,940	3,150	3,360	3,570	3,780	3,950	4,200
37,5	1,125	1,330	1,575	1,800	2,023	2,250	2,473	2,700	2,925	3,150	3,373	3,600	3,825	4,050	4,275	4,500
40	1,200	1,440	1,680	1,920	2,160	2,400	2,640	2,880	3,120	3,360	3,600	3,600	3,840	4,080	4,320	4,560
42,5	1,275	1,530	1,785	2,040	2,295	2,550	2,805	3,060	3,315	3,570	3,825	4,080	4,335	4,590	4,845	5,100

Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente ad utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di istruzione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente non venga giudicato competente a modificare infusioni, modificare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni ed essere in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere addestrati sulle comuni tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di treprostinil e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico. Queste devono includere le normali azioni richieste per l’erogazione del medicinale, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno legate al catetere Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per ridurre al minimo il rischio di infezioni al circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono in linea con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semimpermeabile (sostituita ogni sette giorni). - la medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’esame del sito. - non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di treprostinil - la durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Uso di un filtro in linea di 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni che sono potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da microrganismi Gram-negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un’interconnessine luer lock è bagnata al momento di cambiare la linea di infusione o il raccordo chiuso. Quindi: - va scoraggiata l’immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - al momento di sostituire il dispositivo a raccordo chiuso, non ci deve essere acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - la linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome veno-occlusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all’ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave on angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile. Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l’infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate della dose di treprostinil possono causare un rebound nell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con treprostinil, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di sindrome veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m²) smaltiscono il treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA classe funzionale IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con danno epatico e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Poiché il treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con danno renale al fine di prevenire rischi relativi al possibile aumento di esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (per esempio gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la C_max e l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (per esempio rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato treprostinil per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno catetere-correlata di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici dovrebbero essere consapevoli della gamma di possibili microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l’infusione continua sottocutanea di treprostinil non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente nell’utilizzo del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). Sodio Un flaconcino da 20 ml di Treprostinil Dr. Reddy’s da 2,5 mg/ml contiene 55,2 mg di sodio. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil e inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione a treprostinil (sia la C_max e l’AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e Erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil.

Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza post-commercializzazione con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Capogiri	Comune
Patologie vascolari	Vasodilatazione, vampate	Molto comune
	Ipertensione	Comune
	Evento emorragico§	Comune
	Tromboflebite*	Non nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea	Molto comune
	Vomito	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Molto comune
	Prurito	Comune
	Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare)	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla mandibola	Molto comune
	Mialgia, artralgia, dolore alle estremità	Comune
	Dolore osseo	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore nella sede di infusione, reazione, sanguinamento e ematoma nella sede di infusione	Molto comune
	Edema	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Non nota
Infezioni e infestazioni	Infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia**	Non nota
	Infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea	Non nota
	Cellulite	Non nota
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca ad alta portata	Non nota

* Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica ** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali § Vedere paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’ alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l’uomo. Treprostinil va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne potenzialmente fertili Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono treprostinil devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione (vedere paragrafo 6.3 per tempi e condizioni di validità).

Ogni ml contiene 2,5 mg di treprostinil, come treprostinil sodico. Ciascun flaconcino da 20 ml di soluzione contiene 50 mg di treprostinil, come treprostinil sodico (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipiente con effetto noto: Sodio: 55,2 mg per flaconcino da 20 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Sodio citrato diidrato Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Metacresolo Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l’assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.