Treosulfan in associazione con fludarabina è indicato nell’ambito di un regime di condizionamento, prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT), in pazienti adulti con patologie maligne e non maligne e in pazienti pediatrici di età superiore a un mese con patologie maligne.

2. Posologia

La somministrazione di treosulfan deve essere eseguita sotto la supervisione di un medico esperto nel regime di condizionamento seguito da alloHSCT. Posologia Adulti con patologia maligna Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina. La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 10 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30 g/m²; • Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²; • Treosulfan deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -4, -3, -2 (regime FT₁₀). Adulti con patologia non maligna Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina, con o senza tiotepa. La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 42 g/m²; • Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²; • Treosulfan deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -6, -5, -4 (regime FT₁₄). • Tiotepa 5 mg/kg due volte al giorno, somministrato in due infusioni endovenose nell’arco di 2-4 ore il giorno -2 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose in alcun sottogruppo della popolazione anziana. Compromissione renale ed epatica Non è necessario un aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata; tuttavia, treosulfan è controindicato in pazienti con compromissione severa (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina, con tiotepa (regime intensificato; regime FT_10-14TT) o senza tiotepa (regime FT_10-14). La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 10-14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30-42 g/m²; La dose di treosulfan deve essere adattata alla BSA del paziente, come riportato di seguito (vedere paragrafo 5.2):

Superficie corporea (m²)	Dose di treosulfan (g/m²)
≤ 0,5	10,0
> 0,5 - 1,0	12,0
> 1,0	14,0

• Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -7, -6, -5, -4, -3) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²; • Treosulfan deve essere somministrato prima di fludarabina; • Tiotepa (regime intensificato 5 mg/kg due volte al giorno), somministrato in due infusioni endovenose nell’arco di 2-4 ore il giorno -2 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La sicurezza e l’efficacia di treosulfan nei bambini al di sotto di 1 mese di età non sono state ancora stabilite. Modo di somministrazione Treosulfan è per uso endovenoso come infusione della durata di due ore. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Nella manipolazione di treosulfan, si devono evitare l’inalazione, il contatto cutaneo o il contatto con le mucose. Il personale in gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione di citotossici. La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura, per evitare lo stravaso (vedere paragrafo 4.4).Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

3. Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo • Malattia infettiva attiva non controllata • Severa compromissione cardiaca, polmonare, epatica e renale concomitante • Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione delle rotture del DNA • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Somministrazione di vaccini vivi

4. Avvertenze

Mielosoppressione Una profonda mielosoppressione con pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento a base di treosulfan e si verifica in tutti i pazienti. Si raccomanda pertanto di monitorare frequentemente il quadro emocromocitometrico fino al recupero del sistema ematopoietico. Durante le fasi di neutropenia severa (la durata mediana del periodo neutropenico è 14-17,5 giorni negli adulti e 21-24 giorni nei pazienti pediatrici) aumenta il rischio of infezione. Si deve pertanto considerare un trattamento antinfettivo profilattico o empirico (infezioni batteriche, virali, micotiche). Una terapia di supporto con fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF), piastrine e/o eritrociti deve essere somministrata come indicato. Tumori maligni secondari I tumori maligni secondari sono complicanze accertate nei sopravvissuti a lungo termine dopo alloHSCT. Non è nota la quantità di treosulfan che contribuisce alla loro comparsa. Il possibile rischio di tumori maligni secondari deve essere spiegato al paziente. Sulla base dei dati nell’uomo, treosulfan è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo. Mucosite La mucosite orale (anche di alto grado di severità) è un effetto indesiderato molto comune del regime di condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda l'uso della profilassi per la mucosite (ad es. antimicrobici topici, protettivi con effetto barriera, ghiaccio e igiene orale adeguata). Vaccini L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato. Fertilità Treosulfan può compromettere la fertilità. Pertanto, si raccomanda agli uomini trattati con treosulfan di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con treosulfan. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali si verificano con frequenza comune nelle pazienti in premenopausa (vedere paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica Crisi convulsive Vi sono state segnalazioni isolate di crisi convulsive in neonati (≤ 4 mesi d'età) con immunodeficienze primarie, dopo il regime di condizionamento con treosulfan in associazione a fludarabina o ciclofosfamide. Pertanto, i neonati di età ≤ 4 mesi devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni avverse neurologiche. Sebbene non possa essere dimostrato un nesso causale con treosulfan, l'uso della profilassi con clonazepam per i bambini di età inferiore a 1 anno può essere considerato. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Vi è stata un'associazione significativa tra età e tossicità respiratoria nei pazienti pediatrici trattati con il condizionamento a base di treosulfan. I bambini di età inferiore a un anno (principalmente patologie non maligne, in particolare immunodeficienze) hanno manifestato maggiore tossicità respiratoria di grado III/IV, probabilmente dovuta a infezioni polmonari esistenti prima dell'inizio del regime di condizionamento. Dermatite da pannolino Dermatite da pannolino può verificarsi nei bambini piccoli a causa dell’escrezione di treosulfan nelle urine. Pertanto, i pannolini devono essere cambiati spesso fino a 6-8 ore dopo ogni infusione di treosulfan. Stravaso Treosulfan è considerato un irritante. La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura. In caso di sospetto stravaso, adottare le misure di sicurezza generali. Nessuna misura specifica si è dimostrata raccomandabile.

5. Interazioni

Non è stata osservata alcuna interazione di treosulfan nella chemioterapia ad alto dosaggio. Dettagliati studi in vitro non hanno completamente escluso potenziali interazioni tra elevate concentrazioni plasmatiche di treosulfan e substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp. Pertanto, i medicinali con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina) che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp non devono essere somministrati durante il trattamento con treosulfan. Non è noto l’effetto di treosulfan sulla farmacocinetica di fludarabina.

6. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Una profonda mielosoppressione/pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento e si verifica in tutti i pazienti. Il quadro emocromocitometrico viene di solito ripristinato dopo HSCT. Le reazioni avverse più comunemente osservate (adulti/pazienti pediatrici) dopo il condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT comprendono: infezioni (13,1%/11,4%), patologie gastrointestinali (nausea [39,5%/30,7%], stomatite [36,0%/69,3%], vomito [22,5%/43,2%], diarrea [15,6%/33,0%], dolore addominale [10,4%/17%]), stanchezza (15,1%/2,3%), neutropenia febbrile (11,3%/1,1%), edema (7,8%/0%), eruzione cutanea (7,2%/12,5%) e aumenti di alanina transaminasi (ALT [5,1%/9,1%]), aspartato transaminasi (AST [4,4%/8,0%]), gammaglutamiltransferasi (γGT [3,7%/2,3%]) e bilirubina (18,8%/5,7%). Adulti Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da 5 sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 564 pazienti), in cui treosulfan in associazione a fludarabina è stato studiato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti adulti. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in 3 giorni consecutivi. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Tutte le reazioni avverse /Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed infestazioni*	Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)	Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche), sepsi^a
	Comune Sepsi^a	Non nota Shock settico^c
	Non nota Shock settico^c	Non nota Shock settico^c
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)*	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario*	Comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune Appetito ridotto	Comune Appetito ridotto
	Non comune Iperglicemia	Non comune Iperglicemia
	Non nota Acidosi^b, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico	Non nota Acidosi^b, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico
Disturbi psichiatrici	Comune Insonnia	Raro Stato confusionale
	Non comune Stato confusionale
	Non nota Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Comune Cefalea, capogiro	Raro Cefalea, neuropatia sensitiva periferica
	Non comune Neuropatia sensitiva periferica	Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, sincope
	Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, disturbo extrapiramidale, sincope, parestesia	Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, sincope
Patologie dell'occhio	Non nota Occhio secco
Patologie cardiache*	Comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale)	Non comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale)
Patologie cardiache*	Non nota Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, effusione pericardica	Non nota Arresto cardiaco, infarto miocardico
Patologie vascolari	Comune Ipertensione, rossore	Non comune Ipertensione
	Non comune Ematoma, ipotensione	Non nota Embolia, emorragia
	Non nota Embolia, emorragia	Non nota Embolia, emorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Dispnea, epistassi	Non comune Dispnea, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea
	Non comune Polmonite, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea, tosse, dolore della laringe, singhiozzo	Raro Epistassi, polmonite
	Non nota Dolore orofaringeo, ipossia, disfonia	Non nota Ipossia
Patologie gastrointestinali*	Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale	Comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, dolore addominale
	Comune Dolore orale, gastrite, dispepsia, stipsi, disfagia	Non comune Vomito, dolore orale, disfagia, emorragia dalla bocca, dolore esofageo o gastrointestinale
	Non comune Emorragia dalla bocca, distensione dell’addome, dolore esofageo o gastrointestinale, bocca secca	Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica
	Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica, esofagite, infiammazione anale, ulcerazione della bocca
Patologie epatobiliari*	Non comune Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità	Raro Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità
Patologie epatobiliari*	Non nota Insufficienza epatica, epatomegalia, dolore epatico	Non nota Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema, eritrodisestesia palmoplantare, prurito, alopecia	Non comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema
	Non comune Eritema multiforme, dermatite acneiforme, eruzione cutanea, iperidrosi	Non nota Necrosi cutanea
	Non nota Eritema generalizzato, dermatite, necrosi o ulcera cutanea, iperpigmentazione cutanea^d, cute secca	Non nota Necrosi cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune Dolore agli arti, dolore dorsale, dolore osseo, artralgia, mialgia	Raro Dolore agli arti, dolore osseo
	Non nota Debolezza muscolare	Raro Dolore agli arti, dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria	Non comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria
Patologie renali e urinarie	Non nota Insufficienza renale, cistite^c, disuria	Non comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Condizioni asteniche (stanchezza, astenia, letargia)	Comune Stanchezza
	Comune Edema, piressia^e, brividi	Raro Dolore toracico non cardiaco, edema, piressia^e
	Non comune Dolore toracico non cardiaco, dolore
	Non nota Reazione in sede di iniezione, sensazione di freddo
Esami diagnostici	Molto comune Bilirubina aumentata	Comune Bilirubina aumentata, transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata
	Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata, peso diminuito, peso aumentato	Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata
	Non nota Creatinina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica (LDH) aumentata	Non nota LDH ematica aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito ^a Infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con neutropenia di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,0 x 10⁹/L) e sepsi ^b L'acidosi può essere una conseguenza del rilascio di acido metansolfonico attraverso l’attivazione/scissione di treosulfan nel plasma ^c Casi clinici (> 2) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti ^d Pigmentazione bronzea ^e Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/L Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni L'incidenza complessiva di infezioni è stata del 13,1% (74/564). Il tipo più frequente è stata l'infezione polmonare (12/74 [16,2%]). I patogeni comprendevano batteri (ad es. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virus (ad es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV], herpes) e funghi (ad es. candida). Il tasso di infezione inferiore è stato osservato nei pazienti trattati con il regime posologico di 10 g/m² di treosulfan al giorno, dal giorno -4 a -2 (7,7%). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Uno dei 564 pazienti adulti (0,2%) ha sviluppato un tumore maligno secondario (cancro della mammella). Alcuni ulteriori casi di tumori maligni secondari dopo condizionamento a base di treosulfan sono stati segnalati da altri sperimentatori. Dopo la terapia a lungo termine con dosi convenzionali di treosulfan per via orale in pazienti con tumori solidi, leucemia mieloide acuta è stata osservata nell’1,4% dei 553 pazienti. Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie ematologiche sono state osservate in 67 dei 564 pazienti adulti (11,9%). La reazione avversa più frequente è stata neutropenia febbrile (11,3%). L'incidenza minima è stata notata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (4,1%). La durata mediana (percentili 25%/75%) della neutropenia è stata di 14 (12, 20) giorni con la dose di treosulfan 10 g/m² e 17,5 (14, 21) giorni con la dose di treosulfan 14 g/m². Patologie cardiache Patologie cardiache sono state osservate in 25 pazienti (4,4%). Le reazioni avverse più frequenti sono state aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale (1,2%), tachicardia sinusale (0,9%), tachicardia sopraventricolare (0,4%) ed extrasistole ventricolare (0,4%). Si sono verificati casi isolati di arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e infarto miocardico. La frequenza minima di patologie cardiache è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (2,7%). Patologie gastrointestinali Patologie gastrointestinali sono state osservate in 357 pazienti (63,3%). Le reazioni avverse più frequenti segnalate sono state nausea (39,5%), stomatite (36%), vomito (22,5%), diarrea (15,6%) e dolore addominale (10,4%). La frequenza minima di queste reazioni avverse è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (rispettivamente 20,4%, 30,3%, 13,1%, 5,0% e 5,5%). Patologie epatobiliari L'incidenza complessiva di malattia veno-occlusiva epatica (VOD) è stata dello 0,9% (5/564). VOD si è verificata solo con il regime posologico di 14 g/m²/die di treosulfan. Nessuno di questi casi è stato fatale o potenzialmente letale. Popolazione pediatrica Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da due sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 88 pazienti; età mediana 8 anni [intervallo 0-17 anni), in cui treosulfan in associazione a fludarabina (e per lo più con tiotepa supplementare) è stato somministrato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti pediatrici con patologie maligne o non maligne. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in tre giorni consecutivi. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Tutte le reazioni avverse /Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed infestazioni*	Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)	Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)*	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento^a	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento^a
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia	Molto comuneMielosoppressione, pancitopenia
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Non nota Neutropenia febbrile	Non nota Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non nota Alcalosi, squilibrio elettrolitico, ipomagnesiemia	Non nota Alcalosi
Patologie del sistema nervoso*	Non nota Cefalea, parestesia, crisi convulsiva	Non nota Parestesia
Patologie dell'occhio	Non nota Emorragia della congiuntiva, occhio secco
Patologie vascolari	Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione	Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Dolore orofaringeo, epistassi	Non nota Ipossia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota Ipossia	Non nota Ipossia
Patologie gastrointestinali*	Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale	Molto comuneStomatite/mucosite, nausea
	Comune Disfagia, dolore orale	Comune Disfagia, diarrea, vomito, dolore addominale
	Non nota Colite neutropenica, infiammazione anale, dispepsia, proctite, dolore gastrointestinale, stipsi	Non nota Colite neutropenica
Patologie epatobiliari	Non nota Malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, epatotossicità	Non nota Malattia veno-occlusiva epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Prurito	Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eritema
	Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, eritema, dolore cutaneo, iperpigmentazione cutanea^b, alopecia
	Non nota Ulcera cutanea, eritema multiforme, orticaria, dermatite bollosa, dermatite acneiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite da pannolino^a
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale, cistite non infettiva	Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Non nota Eritema dello scroto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Piressia^c
	Non nota Brividi, stanchezza, dolore
Esami diagnostici	Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, bilirubina aumentata	Comune Bilirubina aumentata
	Non nota γGT aumentata	Non comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate
	Non nota γGT aumentata	Non nota γGT aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito ^a Casi clinici (> 1) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti ^b Pigmentazione bronzea ^c Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/L Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni L'incidenza complessiva di infezioni in 88 pazienti pediatrici è stata dell’11,4% (10/88) e quindi paragonabile a quella osservata negli adulti. La frequenza è stata più elevata nella fascia di età pediatrica 12-17 anni (6/35 [17,1%]) rispetto ai bambini più piccoli (4/53 [7,5%]). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cinque casi di tumore maligno secondario (sindrome mielodisplastica, leucemia linfoblastica acuta, sarcoma di Ewing) sono stati segnalati da altri sperimentatori dopo il condizionamento a base di treosulfan. Tutti i cinque pazienti pediatrici erano stati sottoposti ad alloHSCT per immunodeficienze primarie, ossia malattie che comportano di per sé un maggiore rischio di neoplasie. Patologie del sistema emolinfopoietico La durata mediana (percentili 25%/75%) della neutropenia è stata di 21 (16, 26) giorni nei pazienti pediatrici con patologie maligne e di 24 (17, 26) giorni nei pazienti con patologie non maligne. Patologie del sistema nervoso Crisi convulsiva nel contesto di un'infezione dell’encefalo è stata segnalata in uno degli 88 pazienti pediatrici. Una segnalazione derivata da uno studio avviato da sperimentatore, eseguito nei bambini con immunodeficienze primarie, riporta quattro casi di crisi convulsive verificatisi dopo altri regimi di condizionamento a base di treosulfan (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

7. Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Gli uomini e le donne in età fertile sessualmente attivi devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di treosulfan in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Treosulfan è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se treosulfan sia escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con treosulfan. Fertilità Treosulfan può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Gli uomini devono chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile. Come noto per altri agenti di condizionamento alchilanti, treosulfan può causare soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali nelle donne in premenopausa.

8. Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

9. Principio attivo

Trecondi 1 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 1 g di treosulfan. Trecondi 5 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 5 g di treosulfan. Dopo la ricostituzione secondo il paragrafo 6.6, 1 mL della soluzione per infusione contiene 50 mg di treosulfan.

10. Eccipienti

Non presenti.

11. Sovradosaggio

Il principale effetto tossico di treosulfan è costituito da profonda mieloablazione e pancitopenia. Inoltre, possono verificarsi acidosi, tossicità cutanea, nausea, vomito e gastrite. In assenza di trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la dose raccomandata di treosulfan costituisce un sovradosaggio. Non è noto alcun antidoto specifico al sovradosaggio treosulfan. Lo stato ematologico deve essere attentamente monitorato e devono essere istituite energiche misure di supporto, come indicato dal punto di vista medico.

Le informazioni pubblicate in questa pagina riportano informazioni farmaceutiche (Foglietto Illustrativo e Caratteristiche principali del Farmaco), sono da intendersi a solo scopo illustrativo; non intendono e non devono sostituirsi alle opinioni del medico. Per informazioni complete e sempre aggiornate su questo farmaco si consiglia di consultare il portale dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).