Translarna 250 mg - granulato per sospensione orale - uso orale - bustina - 250mg - 30 bustine

Posologia Ataluren deve essere somministrato per via orale ogni giorno in 3 dosi. La prima dose deve essere assunta al mattino, la seconda a mezzogiorno e la terza alla sera. Gli intervalli di somministrazione raccomandati sono di 6 ore tra la dose del mattino e quella di mezzogiorno, di 6 ore tra la dose di mezzogiorno e quella della sera e di 12 ore tra la dose della sera e la prima dose del giorno successivo. La dose raccomandata è di 10 mg/kg di peso corporeo al mattino, 10 mg/kg di peso corporeo a mezzogiorno e 20 mg/kg di peso corporeo alla sera (per una dose giornaliera totale di 40 mg/kg di peso corporeo). Translarna è disponibile in bustine da 125 mg, 250 mg o 1.000 mg. La tabella seguente fornisce informazioni sul(i) dosaggio(i) delle bustine da usare nella preparazione della dose raccomandata per intervallo di peso corporeo.

Intervallo di peso (kg)		Numero di bustine
		Mattina			Mezzogiorno			Sera
		Bustine da 125 mg	Bustine da 250 mg	Bustine da 1.000 mg	Bustine da 125 mg	Bustine da 250 mg	Bustine da 1.000 mg	Bustine da 125 mg	Bustine da 250 mg	Bustine da 1.000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

Dimenticanza o ritardo nell’assunzione della dose In caso di ritardo nella somministrazione di ataluren di meno di 3 ore dopo le dosi del mattino o di mezzogiorno o di meno di 6 ore dopo la dose serale, la dose deve essere assunta senza variazioni del programma per le dosi successive. In caso di ritardo superiore a 3 ore dopo la dose del mattino o di mezzogiorno o superiore a 6 ore dopo la dose serale, la dose non deve essere assunta e i pazienti devono riprendere la normale frequenza di somministrazione. In caso di dimenticanza di una dose, i pazienti non devono assumere una dose doppia o aggiuntiva. È importante somministrare la dose corretta. Un aumento della dose al di sopra della dose raccomandata può essere associato a un’efficacia ridotta. Popolazioni particolari Anziani La sicurezza e l’efficacia di ataluren nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici con peso corporeo ≥12 kg sono trattati secondo le raccomandazioni di dosaggio in base all’intervallo del peso corporeo (vedere la tabella di dosaggio sopra). La dose raccomandata è la stessa per tutte le fasce di età, ovvero 10 mg/kg di peso corporeo al mattino, 10 mg/kg di peso corporeo a mezzogiorno e 20 mg/kg di peso corporeo alla sera (per una dose giornaliera totale di 40 mg/kg di peso corporeo). La sicurezza e l’efficacia di Translarna nei bambini < 12 kg e di età compresa tra 6 mesi e 2 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Translarna deve essere somministrato per via orale dopo averlo mescolato in sospensione con liquidi o cibo semisolido. Le bustine devono essere aperte solo al momento della preparazione della dose. L’intero contenuto di ogni bustina deve essere mescolato con almeno 30 ml di liquido (acqua, latte, succo di frutta), o 3 cucchiai di cibo semisolido (yogurt o purea di mele). La dose preparata deve essere mescolata bene prima della somministrazione. La quantità di liquidi o cibo semisolido può essere aumentata in base alle preferenze del paziente. I pazienti devono assumere la dose intera. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Pazienti privi di mutazione nonsenso I pazienti devono presentare una mutazione nonsenso nel gene della distrofina nell’ambito della loro condizione patologica di base, stabilita mediante analisi genetiche. I pazienti che non presentano una mutazione nonsenso non devono ricevere ataluren. Insufficienza renale È stato riportato un aumento dell’esposizione ad ataluren e del metabolita di ataluren in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min). La tossicità del metabolita non è nota. L’esposizione più alta ad ataluren è stata associata ad una potenziale diminuzione dell’efficacia. Pertanto i pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale devono essere trattati con ataluren solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio potenziale e devono essere controllati attentamente per una possibile tossicità del metabolita ed una diminuzione dell’efficacia. È opportuno considerare una dose inferiore di ataluren. Non si deve iniziare il trattamento in pazienti con eGFR <30 ml/min non precedentemente trattati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Alterazioni del profilo lipidico Poiché per alcuni pazienti in sperimentazioni cliniche sono state riferite alterazioni del profilo lipidico (aumento di trigliceridi e colesterolo), si raccomanda il monitoraggio annuale di colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne dovuta a mutazione nonsenso (nmDMD) che ricevono ataluren, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente. Ipertensione in caso di uso di corticosteroidi sistemici concomitanti Poiché per alcuni pazienti in sperimentazioni cliniche è stata riferita ipertensione con l’uso concomitante di corticosteroidi sistemici, si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna sistolica e diastolica a riposo ogni 6 mesi nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren insieme a corticosteroidi, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente. Monitoraggio della funzionalità renale Poiché negli studi controllati in pazienti con nmDMD sono stati osservati piccoli aumenti della creatinina sierica media, azoto ureico ematico (blood urea nitrogen, BUN) e cistatina C, si raccomanda il monitoraggio di creatinina sierica, BUN e cistatina C ogni 6-12 mesi nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente. Potenziali interazioni con altri medicinali Particolare attenzione deve essere prestata quando ataluren viene somministrato contemporaneamente a medicinali che sono induttori di uridina difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A9, o substrati del trasportatore di anioni organici OAT1 o OAT3 (vedere paragrafo 4.5). Aminoglicosidi È stato dimostrato che gli aminoglicosidi riducono l’attività readthrough di ataluren in vitro. È stato inoltre osservato che ataluren aumenta la nefrotossicità degli aminoglicosidi per via endovenosa. La somministrazione concomitante di questi medicinali con ataluren deve essere evitata (vedere paragrafo 4.3). Poiché non è noto il meccanismo in base al quale ataluren aumenta la nefrotossicità degli aminoglicosidi per via endovenosa, l’uso concomitante di altri medicinali nefrotossici durante la terapia con ataluren non è raccomandato. Se questo non fosse possibile (ad es. in caso di trattamento dello stafilococco meticillino-resistente, MRSA, con vancomicina), si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Aminoglicosidi Ataluren non deve essere somministrato contemporaneamente ad aminoglicosidi per via endovenosa, e ciò sulla base di casi di riduzione della funzionalità renale osservati in una sperimentazione clinica in pazienti con fibrosi cistica dovuta a mutazione nonsenso (nmCF) (vedere paragrafo 4.3). Si sono verificati aumenti della creatinina sierica in diversi pazienti con nmCF trattati con ataluren e aminoglicosidi per via endovenosa insieme ad altri antibiotici per le riacutizzazioni della fibrosi cistica. Gli aumenti della creatinina sierica si sono risolti in tutti i casi con la sospensione dell’aminoglicoside per via endovenosa e la continuazione o la sospensione di Translarna. Tali evidenze indicano che la somministrazione concomitante di Translarna e di aminoglicosidi per via endovenosa può potenziare l’effetto nefrotossico degli aminoglicosidi. Di conseguenza se è necessario il trattamento con aminoglicosidi per via endovenosa, il trattamento con Translarna deve essere sospeso e può essere ripreso 2 giorni dopo la fine della somministrazione dell’aminoglicoside. L’effetto della somministrazione concomitante di ataluren con altri medicinali nefrotossici non è noto. La disidratazione può essere un fattore contribuente in alcuni di questi casi. I pazienti devono mantenere un’idratazione adeguata durante l’assunzione di ataluren (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di ataluren In base a studi in vitro, ataluren è un substrato di UGT1A9. La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore degli enzimi metabolici, tra cui UGT1A9, ha diminuito l’esposizione di ataluren del 29%. Il significato di questi risultati per gli esseri umani non è noto. Deve essere prestata attenzione quando ataluren viene somministrato in concomitanza con medicinali che sono induttori di UGT1A9 (es. rifampicina). Effetto di ataluren sulla farmacocinetica di altri medicinali In base a studi in vitro, ataluren ha il potenziale di inibire UGT1A9, il trasportatore 1 di anioni organici (OAT1), il trasportatore 3 di anioni organici (OAT3) ed il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B3 (OATP1B3). La co-somministrazione di ataluren con micofenolato mofetile in soggetti sani non ha influenzato l’esposizione del suo metabolita attivo, l’acido micofenolico (un substrato di UGT1A9). Nessun aggiustamento della dose è richiesto quando ataluren è co-somministrato con medicinali che sono substrati di UGT1A9. In uno studio clinico volto a valutare il potenziale di inibizione di ataluren nei confronti del sistema di trasporto OATP1B3 utilizzando una singola dose di 80 mg di telmisartan, un substrato selettivo di OATP1B3 in vitro, ataluren ha aumentato l’esposizione a telmisartan del 28%. Questo effetto è considerato clinicamente non rilevante. Tuttavia, l’entità di questo effetto può essere maggiore per la dose di 40 mg di telmisartan. Pertanto, deve essere prestata attenzione quando ataluren viene somministrato in concomitanza con medicinali che sono substrati di OAT1 o OATP1B3 dato il rischio di aumento della concentrazione di questi medicinali (es. oseltamivir, aciclovir, captopril, furosemide, bumetanide, valsartan, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Inoltre, dovrebbe essere prestata attenzione anche quando ataluren viene somministrato in concomitanza con substrati di OAT3 (ad esempio ciprofloxacina), soprattutto i substrati di OAT3 con una finestra terapeutica ristretta. In uno studio clinico, il grado di esposizione alla ciprofloxacina è stato del 32% più elevato in presenza di ataluren. In uno studio clinico separato, il grado di esposizione ad adefovir è stato superiore del 60% in presenza di ataluren. Occorre prestare attenzione quando ataluren viene somministrato insieme ad adefovir. In base a studi in vitro non si prevede che ataluren sia un inibitore né del trasporto mediato dalla p-glicoproteina (p-gp) né del metabolismo mediato dal citocromo P450. Analogamente, non si prevede che ataluren in vivo sia un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. La somministrazione concomitante di corticosteroidi (deflazacort, prednisone o prednisolone) con ataluren non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ataluren. Non è stata osservata alcuna alterazione clinicamente significativa delle concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi con la somministrazione concomitante di ataluren. Questi dati non indicano alcuna interazione farmaco-farmaco evidente tra i corticosteroidi e ataluren e non è necessario alcun adeguamento della dose. Medicinali che influiscono sul trasporto mediato dalla p-gp In vitro, ataluren non è un substrato della p-gp. È probabile che i medicinali che inibiscono la p-gp non incidano sulla farmacocinetica di ataluren.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ataluren si basa su dati aggregati di 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 48 settimane, condotti in un totale di 232 pazienti di sesso maschile con nmDMD, trattati alla dose raccomandata di 40 mg/kg/giorno (10, 10, 20 mg/kg; n=172) o a una dose di 80 mg/kg/giorno (20, 20, 40 mg/kg; n=60), rispetto a pazienti trattati con placebo (n=172). Le reazioni avverse più comuni nei 2 studi controllati con placebo sono state vomito, diarrea, nausea, cefalea, dolore all’addome superiore e flatulenza, tutte manifestatesi in ≥ 5% di tutti i pazienti trattati con ataluren. In entrambi gli studi, 1/232 (0,43%) pazienti trattati con ataluren ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa di stitichezza e 1/172 (0,58%) pazienti trattati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa di progressione della malattia (perdita della capacità di deambulare). È stato condotto uno studio in aperto che includeva pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (n = 14) per valutare la farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) e la sicurezza di ataluren. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni è stata riportata una maggiore frequenza di malessere (7,1%), piressia (42,9%), infezione all’orecchio (28,6%) ed eruzione cutanea (21,4%), rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 5 anni. Tuttavia, in generale, queste condizioni sono riferite più frequentemente nei bambini più piccoli. I dati di sicurezza derivati da 28 settimane di terapia hanno mostrato un profilo di sicurezza di ataluren simile nei pazienti di 2-5 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 5 anni. Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve o moderata e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento nei pazienti trattati con ataluren in questi 2 studi. Elenco tabulare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riferite nei pazienti con nmDMD trattati con la dose giornaliera raccomandata di 40 mg/kg/giorno di ataluren nei 2 studi controllati con placebo sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse segnalate in > 1 paziente nel gruppo 40 mg/kg/giorno con una frequenza superiore rispetto a quella del gruppo placebo sono presentate in base alla Classificazione MedDRA per sistemi e organi, al termine preferito e alla frequenza. Le fasce di frequenza vengono definite come segue: molto comune (≥ 1/10) e comune (≥ 1/100, < 1/10). Tabella 1. Reazioni avverse segnalate in > 1 dei pazienti con nmDMD trattati con ataluren con una frequenza superiore rispetto a placebo nei 2 studi controllati con placebo (analisi aggregata)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Calo dell’appetito, ipertrigliceridemia	Alterazione del profilo lipidico (aumento di trigliceridi e colesterolo)
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, epistassi
Patologie gastrointestinali	Vomito	Nausea, dolore all’addome superiore, flatulenza, fastidio all’addome, stitichezza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea eritematosa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore agli arti, dolore toracico di tipo muscoloscheletrico
Patologie renali e urinarie		Ematuria, enuresi	Alterazione degli esami di funzionalità renale (aumento della creatinina, azoto ureico ematico, cistatina C)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia, calo ponderale

In uno studio di estensione in aperto di 48 settimane condotto su pazienti con nmDMD, i pazienti deambulanti o non deambulanti hanno mostrato un profilo di sicurezza simile. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine Descrizione delle reazioni avverse selezionate (anomalie di laboratorio) Lipidi sierici È stato osservato un aumento di lipidi sierici, ovvero, colesterolo e trigliceridi. Sono stati riferiti casi in cui tale aumento a valori elevati anormali era stato osservato già dopo 4 settimane. Esami della funzionalità renale Durante gli studi randomizzati, controllati con placebo su pazienti con nmDMD, sono stati osservati piccoli aumenti della creatinina sierica media, del BUN e della cistatina C. I valori hanno teso a stabilizzarsi nelle fasi iniziali dello studio e non sono aumentati ulteriormente con la continuazione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: Italia Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza Non esistono dati adeguati relativi all’uso di ataluren in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva solo a dosi che hanno comportato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di ataluren durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se ataluren/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ataluren/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ataluren. Fertilità I dati non clinici hanno escluso qualsiasi pericolo per l’essere umano in base a uno studio standard sulla fertilità di maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Translarna 125 mg granulato per sospensione orale Ogni bustina contiene 125 mg di ataluren. Translarna 250 mg granulato per sospensione orale Ogni bustina contiene 250 mg di ataluren. Translarna 1.000 mg granulato per sospensione orale Ogni bustina contiene 1.000 mg di ataluren. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polidestrosio (E1200) Macrogol Polossamero Mannitolo (E421) Crospovidone Idrossietilcellulosa Aroma artificiale di vaniglia: maltodestrina, aromi artificiali e glicole propilenico. Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato

I volontari sani che ricevevano un’unica dose orale di 200 mg/kg di ataluren hanno manifestato sintomi lievi e passeggeri di cefalea, nausea, vomito e diarrea. Non sono state osservate reazioni avverse gravi in questi soggetti. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica di supporto compresa la consulenza con un operatore sanitario e la attenta osservazione del quadro clinico del paziente.