Torisel 30 mg concentrato e diluente per soluzione per infusione - uso endovenoso 1 flaconcino di 1,2 ml di concentrato + 1 flaconcino di 2,2 ml di diluente

Questo medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di medicinali antineoplastici. Posologia I pazienti devono essere trattati con 25 mg-50 mg di difenidramina (o simile antistaminico) per via endovenosa circa 30 minuti prima dell’inizio di ciascuna dose di temsirolimus (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Torisel deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile. Carcinoma a cellule renali La dose raccomandata di temsirolimus per il RCC avanzato è di 25 mg somministrati per infusione endovenosa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana. Il trattamento delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus. Se non risulta possibile gestire una reazione sospetta con il differimento di dose, si può ridurre progressivamente la dose di temsirolimus di 5 mg/settimana. Linfoma a cellule mantellari La dose raccomandata di temsirolimus per il MCL è di 175 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana per 3 settimane, seguita da dosi settimanali di 75 mg, infuse in un tempo di 30-60 minuti. La dose iniziale di 175 mg è stata associata ad una significativa incidenza di eventi avversi ed ha richiesto una riduzione/differimento del dosaggio nella maggior parte dei pazienti. Il contributo delle dosi iniziali da 175 mg all’ottenimento dell’efficacia non è attualmente noto. Il trattamento delle sospette reazioni avverse può richiedere la temporanea interruzione e/o la riduzione della dose della terapia di temsirolimus in accordo alle linee guida riportate nelle tabelle seguenti. Se una sospetta reazione avversa non è gestibile con differimento e/o terapia medica ottimale, la dose di temsirolimus deve essere ridotta secondo la seguente tabella di riduzione del dosaggio. Livelli di riduzione della dose

Livello di riduzione della dose	Dose iniziale 175 mg	Dose di mantenimentoa 75 mg
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg
a Nello studio clinico per il MCL, sono state consentite fino a due riduzioni di dose per paziente.

Modifiche della dose di temsirolimus in base ai valori settimanali di ANC e conta delle piastrine

ANC	Piastrine	Dose di temsirolimus
≥1,0 x 109/l	≥50 x 109/l	100% della dose pianificata
<1,0 x 109/l	<50 x 109/l	Da valutarea
a Dopo il recupero ad un ANC ≥1,0 x 109/l (1000 cellule/mm³) e piastrine ≥50 x 109/l (50.000 cellule/mm³), le dosi devono essere modificate al vicino livello di dosaggio più basso in base alla tabella qui sopra. Se il paziente non riesce a mantenere un ANC >1,0 x 109/l e piastrine >50 x 109/l al nuovo livello di dose ridotto, quando le conte sono state recuperate, deve essere somministrata la dose vicina più bassa.
Abbreviazione: ANC = conta assoluta dei neutrofili.

Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcuno specifico aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale. Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da severa insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con RCC avanzato e compromissione epatica da lieve a moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti affetti da RCC ed insufficienza epatica severa, la dose raccomandata per i soggetti con valori di base delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l è di 10 mg per via endovenosa una volta a settimana infusi in un tempo di 30-60 minuti (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con MCL e compromissione epatica lieve non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Temsirolimus non deve essere usato in pazienti con MCL e compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Per le indicazioni RCC e MCL non vi è un uso significativo di temsirolimus nella popolazione pediatrica. Sulla base dei dati disponibili temsirolimus non deve essere usato nella popolazione pediatrica per il trattamento di neuroblastoma, rabdomiosarcoma o glioma di alto grado, per motivi di efficacia (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Torisel è esclusivamente per uso endovenoso. La soluzione diluita deve essere somministrata per infusione endovenosa. Il flaconcino di concentrato deve essere prima diluito con 1,8 ml del solvente fornito per ottenere una concentrazione di temsirolimus di 10 mg/ml. La quantità necessaria della miscela di temsirolimus-solvente (10 mg/ml) deve essere aspirata e iniettata rapidamente in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. Per le istruzioni sulla diluizione e preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al temsirolimus, ai suoi metaboliti (compreso sirolimus), al polisorbato 80, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Uso di temsirolimus in pazienti con MCL con insufficienza epatica moderata o severa.

L’incidenza e la gravità degli eventi avversi è dose-dipendente. I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg a settimana per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull’eventualità di ridurre/ritardare la dose. Popolazione pediatrica L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Pazienti anziani Sulla base dei risultati di uno studio di Fase 3 sul RCC, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse edema, diarrea e polmonite. Sulla base dei risultati di uno studio di Fase 3 sul MCL, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, capogiri, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite. Compromissione renale/insufficienza renale L’eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Temsirolimus non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi. Casi di insufficienza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stavano assumendo temsirolimus per il RCC avanzato e/o con insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Si deve usare cautela quando si trattano pazienti con compromissione epatica. Temsirolimus è metabolizzato prevalentemente attraverso il fegato. In uno studio di Fase 1 in aperto, a dosi scalari, condotto su 110 soggetti con carcinoma avanzato e funzione epatica normale o insufficiente, le concentrazioni di temsirolimus e del suo metabolita sirolimus sono aumentate nei pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina. Si raccomanda una valutazione dei livelli di AST e bilirubina sia prima di iniziare il trattamento con temsirolimus che in seguito ad intervalli periodici. Nei pazienti con moderata e severa insufficienza epatica è stato osservato un aumentato tasso di eventi fatali. Tra gli eventi fatali sono stati inclusi anche i casi dovuti a progressione della malattia; ad ogni modo non può essere esclusa una relazione casuale. Sulla base dello studio di Fase 1, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus nei pazienti con RCC con conta piastrinica di base ≥ 100 x 10⁹/l ed insufficienza epatica da lieve a moderata (bilirubina totale sino a 3 volte il limite normale superiore [ULN] con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe A o B di Child-Pugh). Per i pazienti con RCC ed insufficienza epatica severa (bilirubina totale maggiore di 3 volte l’ULN, con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe C di Child-Pugh), la dose raccomandata per i pazienti con valore di base delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l è 10 mg per via endovenosa una volta a settimana, infusi in un tempo di 30-60 minuti (vedere paragrafo 4.2). Sanguinamento intracerebrale I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi) e/o sottoposti a terapia anticoagulante potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus. Trombocitopenia, neutropenia e anemia Nello studio clinico per il MCL sono stati osservati casi di trombocitopenia e/o neutropenia di grado 3 e 4 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus con neutropenia di base possono essere a rischio di contrarre neutropenia febbrile. Sono stati segnalati casi di anemia nel RCC e nel MCL (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dell’emocromo prima di iniziare la terapia con temsirolimus e periodicamente in seguito. Infezioni I pazienti possono essere immunodepressi e devono essere attentamente monitorati nell’eventualità della comparsa di infezioni, incluse infezioni opportunistiche. Tra i pazienti che ricevono 175 mg alla settimana per il trattamento di MCL, le infezioni (incluse le infezioni di Grado 3 e 4) sono risultate sostanzialmente aumentate rispetto a quelle riscontrate con le dosi più basse e rispetto a quelle riscontrate con la chemioterapia convenzionale. Sono stati segnalati casi di polmonite da pneumocystis jiroveci (PCP), alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con temsirolimus, molti dei quali in terapia anche con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. Deve essere presa in considerazione la profilassi della PCP per i pazienti che necessitano di uso concomitante di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori sulla base degli attuali standard terapeutici. Cataratta Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone-α (IFN-α). Ipersensibilità/reazioni da infusione Ipersensibilità/reazioni da infusione (comprese alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali) incluse e non limitate a vampate, dolore al torace, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità ed anafilassi, sono state associate con la somministrazione di temsirolimus (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono insorgere molto precocemente alla prima infusione, ma potrebbero insorgere anche con le infusioni successive. I pazienti devono essere monitorati subito durante la prima infusione e devono essere disponibili cure di supporto appropriate. L’infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con reazioni da infusione gravi e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere fatta prima di continuare la terapia con temsirolimus nei pazienti con reazioni gravi o pericolose per la vita. Se un paziente nonostante la premedicazione manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di temsirolimus, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, si può ricominciare il trattamento dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H₁ (difenidramina o un antistaminico simile) e un antagonista dei recettori H₂ (20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di temsirolimus. Potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi; tuttavia, l’efficacia dei corticosteroidi in tale contesto non è stata studiata. L’infusione può essere ripresa ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti) e deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui temsirolimus è stato aggiunto per la prima volta alla soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H₁ ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico. Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus. Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito I pazienti devono essere informati che il trattamento con temsirolimus può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici. Nello studio clinico RCC, uno studio clinico di Fase 3 per il RCC, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Nello studio clinico MCL, uno studio clinico di Fase 3 per il MCL, l’11% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o l’introduzione di una terapia con, insulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria. Patologia polmonare interstiziale Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti esiti fatali, in pazienti cui era stato somministrato temsirolimus per via endovenosa una volta a settimana. Alcuni pazienti risultavano asintomatici o avevano sintomi minimi con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre. Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con temsirolimus o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a valutazione radiografica di base, mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace, prima di iniziare la terapia con temsirolimus. Può essere presa in considerazione una valutazione di follow-up periodica. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi respiratori clinici; i pazienti devono essere avvisati di riferire tempestivamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. Se si manifestano sintomi respiratori clinicamente significativi, la somministrazione di temsirolimus può essere sospesa fino a dopo la risoluzione dei sintomi e il miglioramento dei referti radiografici relativi a polmonite. Nella diagnosi differenziale si deve tenere conto delle infezioni opportunistiche quali la PCP. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e/o antibiotici. Per i pazienti che necessitano dell’uso di corticosteroidi deve essere presa in considerazione la profilassi della PCP sulla base degli attuali standard terapeutici. Iperlipemia L’uso di temsirolimus è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Nello studio clinico RCC di fase 1, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Nello studio clinico MCL, il 9,3% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti. Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con temsirolimus. L’associazione nota tra temsirolimus e iperlipemia può predisporre all’infarto miocardico. Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite L’uso di temsirolimus è stato associato ad una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di temsirolimus nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela. Tumori maligni L’immunosoppressione può comportare il possibile sviluppo di linfoma o di altri tumori maligni, soprattutto a carico della cute. Come d’abitudine nei pazienti a maggior rischio di cancro della cute, si deve limitare l’esposizione alla luce solare e ultravioletta (UV) indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con un fattore di protezione elevato. Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di Grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in 2 pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di Fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e/o calcio-antagonisti Deve essere prestata attenzione quando temsirolimus viene somministrato contemporaneamente ad ACE inibitori (ad es. ramipril) e/o calcio-antagonisti (ad es. amlodipina). Si può verificare un aumento del rischio di edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) nei pazienti che assumono temsirolimus in concomitanza ad un ACE inibitore e/o un calcio-antagonista (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita delle sostanze farmacologiche attive, temsirolimus e il suo metabolita, sirolimus. Pertanto, nei pazienti con RCC, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5-7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5. Nei pazienti con MCL, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus (vedere paragrafo 4.5). Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e il nefazodone) sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica delle sostanze farmacologiche attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4. Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, succo di pompelmo) deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono una dose di temsirolimus di 25 mg e deve essere evitato in pazienti che ricevono dosi maggiori di 25 mg (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Durante il trattamento con temsirolimus la vaccinazione può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con temsirolimus. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillo di Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e tifo TY21a. Informazioni sull’Eccipiente Etanolo Dopo la prima diluizione del concentrato con 1,8 ml del solvente fornito, la miscela di concentrato-solvente contiene il 35% in volume di etanolo (alcool), cioè fino a 0,693 g per dose da 25 mg di temsirolimus, equivalente a 18 ml di birra o a 7 ml di vino per dose. Pazienti che assumono la dose più alta da 175 mg di temsirolimus, per il trattamento iniziale del MCL, assumono fino a 4,85 g di etanolo (equivalente a 122 ml di birra o a 49 ml di vino per dose). Di seguito è riportato un esempio di esposizione all'etanolo sulla base di una singola dose giornaliera massima (vedere paragrafo 4.2): • La somministrazione della dose più alta di 175 mg di temsirolimus per il trattamento iniziale del MCL a un adulto del peso di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 69,32 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcool nel sangue (BAC) di circa 11,5 mg/100 ml. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml. La quantità di etanolo in questo medicinale non sembra avere effetto su adulti e adolescenti e i suoi effetti nei bambini non sono evidenti. Potrebbero verificarsi alcuni effetti, come la sonnolenza, nei neonati e nei bambini piccoli. L’etanolo contenuto in questo medicinale deve essere valutato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti che potrebbero essere maggiormente a rischio di insorgenza di effetti avversi associati all’etanolo: • Donne in gravidanza o che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6) • Pazienti che soffrono di alcoolismo. Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può modificare l’effetto di altre medicine. La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo può portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attività metabolica bassa o immatura. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Glicole propilenico Torisel contiene glicole propilenico (vedere paragrafo 2). Di seguito è riportato un esempio di esposizione al glicole propilenico sulla base di una singola dose giornaliera massima (vedere paragrafo 4.2): la somministrazione della dose più alta di 175 mg di temsirolimus per il trattamento iniziale del MCL a un adulto del peso di 70 kg comporterebbe un'esposizione di 50,33 mg/kg/giorno di glicole propilenico. Il monitoraggio clinico, inclusa la misurazione del gap osmolare e/o anionico, è richiesto nei pazienti con insufficienze epatica e/o renale che ricevono una dose ≥50 mg/kg/giorno di glicole propilenico. Sono stati riportati vari effetti avversi attribuiti al glicole propilenico, come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. La somministrazione prolungata di prodotti contenenti glicole propilenico, così come la co-somministrazione con altri substrati dell’alcool deidrogenasi (ad es. etanolo), aumenta il rischio di accumulo di glicole propilenico e tossicità, specialmente nei pazienti con insufficienza epatica o renale. Dosi di glicole propilenico di ≥1 mg/kg/giorno possono indurre gravi effetti avversi nei neonati, mentre dosi di ≥50 mg/kg/giorno possono indurre effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età, pertanto la somministrazione deve essere esclusivamente considerata caso per caso. La somministrazione di ≥50 mg/kg/giorno di glicole propilenico a donne in gravidanza o in allattamento deve essere esclusivamente considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.6).

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di Grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in 2 pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di Fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e/o calcio-antagonisti Una maggiore incidenza di edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) è stata osservata in pazienti che hanno assunto temsirolimus o altri inibitori di mTOR in combinazione con un ACE inibitore (ad es. ramipril) e/o un calcio-antagonista (ad es. amlodipina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di temsirolimus con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla concentrazione massima (C_max) né sull’area sotto la curva concentrazione vs. tempo (AUC) del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la C_max del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo temsirolimus. Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.4). Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di temsirolimus 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla C_max né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a 3,1, e la AUC totale (temsirolimus + sirolimus) è aumentata di un fattore pari a 2,3, in confronto al trattamento con il solo temsirolimus. L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti. L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25 mg. Pertanto, sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (es. nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus. Deve essere evitato il trattamento concomitante di temsirolimus con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 (es. diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone) deve essere somministrato solo con cautela nei pazienti che ricevono 25 mg e deve essere evitato nei pazienti che ricevono dosi di temsirolimus maggiori di 25 mg. Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP3A4/5 La concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è stata modificata se somministrata in concomitanza con 25 mg di temsirolimus in 23 soggetti sani. Sono stati valutati gli effetti dell’inibizione del CYP2D6 su 36 pazienti affetti da MCL, compresi 4 metabolizzatori deboli, dopo somministrazione di temsirolimus a dosi singole di 175 mg e 75 mg. L’analisi della farmacocinetica di popolazione basata su un campionamento sparso non ha evidenziato effetti di interazione clinicamente significativi sull’AUC e sulla C_max del substrato del CYP2D6 desipramina. Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando il temsirolimus è somministrato in concomitanza con agenti metabolizzati dal CYP2D6. L’effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75 mg sui substrati CYP3A4/5 non è stato studiato. Tuttavia, gli studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano seguiti da un modello farmacocinetico su base fisiologica indicano che le concentrazioni nel sangue raggiunte dopo una dose di temsirolimus da 175 mg determinano, con molta probabilità, una correlata inibizione del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di una dose di temsirolimus da 175 mg con medicinali che sono metabolizzati prevalentemente attraverso il CYP3A4/5 e che hanno un ristretto indice terapeutico. Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina-P In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P (P-gp) con un valore IC₅₀ pari a 2mcM. L’effetto dell’inibizione della P-gp in vivo non è stato studiato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia recenti dati preliminari provenienti da uno studio di Fase 1 sull’associazione di lenalidomide (alla dose di 25 mg) e temsirolimus (alla dose di 20 mg) sembrano confermare i risultati in vitro e suggerire un aumentato rischio di eventi avversi. Pertanto, quando temsirolimus è co-somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina-P (P-gp) (ad es. digossina, vincristina, colchicina, dabigatran, lenalidomide e paclitaxel) si deve monitorare attentamente l’insorgenza di eventi avversi correlati alla co-somministrazione di tali medicinali. Agenti anfifilici Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti. La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni più gravi osservate con temsirolimus negli studi clinici sono reazioni di ipersensibilità/da infusione (incluse alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali), iperglicemia/intolleranza al glucosio, infezioni, patologia polmonare interstiziale (polmonite), iperlipemia, emorragia intracranica, insufficienza renale, perforazione intestinale, complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite, trombocitopenia, neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), embolia polmonare. Le reazioni avverse (di ogni grado) osservate in almeno il 20% dei pazienti negli studi di registrazione relativi a RCC e a MCL includono anemia, nausea, rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash pustolare), riduzione dell’appetito, edema, astenia, affaticamento, trombocitopenia, diarrea, piressia, epistassi, infiammazione delle mucose, stomatite, vomito, iperglicemia, ipercolesterolemia, disgeusia, prurito, tosse, infezioni, polmonite, dispnea. Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti che hanno ricevuto la combinazione di temsirolimus ed IFN-a. Sulla base dei risultati degli studi di fase 3, i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, inclusi edema facciale, polmonite, versamento pleurico, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, ageusia, capogiri, infezioni delle alte vie respiratorie, mucosite e rinite. Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il RCC avanzato, ma non negli studi clinici per il MCL includono: anafilassi, rallentata cicatrizzazione delle ferite, insufficienza renale con esiti fatali ed embolia polmonare. Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il MCL, ma non negli studi clinici per il RCC avanzato includono: trombocitopenia e neutropenia (inclusa neutropenia febbrile). Vedere il paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni riguardanti reazioni avverse gravi, incluse le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni. La possibilità che si manifestino effetti indesiderati dopo la dose settimanale di temsirolimus di 175 mg per MCL, per es. infezioni di Grado 3 o 4 o trombocitopenia, è associata ad una più alta incidenza di quella osservata con la dose settimanale di temsirolimus di 75 mg o con la chemioterapia convenzionale. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti con RCC e MCL negli studi di fase 3 sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 1), in base alla classificazione per sistemi e organi, per frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici RCC (studio 3066K1-304) e MCL (studio 3066K1-305)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse	Numero di casi per tutti i gradi	Numero dei casi di grado 3 e 4
			n (%)	n (%)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezioni virali e batteriche (incluse infezioni, infezioni virali, cellulite, herpes zoster, herpes orale, influenza, herpes simplex, herpes zoster oftalmico, infezioni da herpes virus, infezioni batteriche, bronchite*, ascesso, infezioni delle ferite, infezioni delle ferite post-operatorie)	91 (28,3)	18 (5,6)
		Polmonitea (incluso polmonite interstiziale)	35 (10,9)	16 (5,0)
	Comune	Sepsi* (incluso shock settico)	5 (1,6)	5 (1,6)
		Candidiasi (incluse candidiasi orale ed anale) e infezioni fungine/infezioni fungine della pelle	16 (5,0)	0 (0,0)
		Infezioni del tratto urinario (incluso cistite)	29 (9,0)	6 (1,9)
		Infezioni delle alte vie respiratorie	26 (8,1)	0 (0,0)
		Faringite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Sinusite	10 (3,1)	0 (0,0)
		Rinite	7 (2,2)	0 (0,0)
		Follicolite	4 (1,2)	0 (0,0)
	Non comune	Laringite	1 (0,3)	0 (0,0)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	46 (14,3)	30 (9,3)
		Trombocitopenia**	97 (30,2)	56 (17,4)
		Anemia	132 (41,1)	48 (15)
	Comune	Leucopenia **	29 (9,0)	10 (3,1)
		Linfopenia	25 (7,8)	16 (5,0)
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni di ipersensibilità / ipersensibilità al medicinale	24 (7,5)	1 (0,3)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia	63 (19,6)	31 (9,7)
		Ipercolesterolemia	60 (18,7)	1 (0,3)
		Ipertrigliceridemia	56 (17,4)	8 (2,5)
		Riduzione dell’appetito	107 (33,3)	9 (2,8)
		Ipocaliemia	44 (13,7)	13 (4,0)
	Comune	Diabete mellito	10 (3,1)	2 (0,6)
		Disidratazione	17 (5,3)	8 (2,5)
		Ipocalcemia	21 (6,5)	5 (1,6)
		Ipofosfatemia	26 (8,1)	14 (4,4)
		Iperlipidemia	4 (1,2)	0 (0,0)
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia	45 (14,0)	1 (0,3)
	Comune	Depressione	16 (5,0)	0 (0,0)
		Ansia	28 (8,7)	0 (0,0)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusia	55 (17,1)	0 (0,0)
		Mal di testa	55 (17,1)	2 (0,6)
	Comune	Capogiri	30 (9,3)	1 (0,3)
		Parestesia	21 (6,5)	1 (0,3)
		Sonnolenza	8 (2,5)	1 (0,3)
		Ageusia	6 (1,9)	0 (0,0)
	Non comune	Emorragia intracranica	1 (0,3)	1 (0,3)
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite (inclusi congiuntivite, disturbi della lacrimazione)	16 (5,0)	1 (0,3)
	Non comune	Emorragia oculare***	3 (0,9)	0 (0,0)
Patologie cardiache	Non comune	Versamento pericardico	3 (0,9)	1 (0,3)
Patologie vascolari	Comune	Tromboembolismo venoso (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi venosa)	7 (2,2)	4 (1,2)
		Tromboflebite	4 (1,2)	0 (0,0)
		Ipertensione	20 (6,2)	3 (0,9)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispneaa	79 (24,6)	27 (8,4)
		Epistassi **	69 (21,5)	1 (0,3)
		Tosse	93 (29,0)	3 (0,9)
	Comune	Malattia polmonare interstizialea,****	16 (5,0)	6 (1,9)
		Versamento pleuricoa,b	19 (5,9)	9 (2,8)
	Non comune	Embolia polmonarea	2 (0,6)	1 (0,3)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea	109 (34,0)	5 (1,6)
		Diarrea	109 (34,0)	16 (5,0)
		Stomatite	67 (20,9)	3 (0,9)
		Vomito	57 (17,8)	4 (1,2)
		Stipsi	56 (17,4)	0 (0,0)
		Dolore addominale	56 (17,4)	10 (3,1)
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusi emorragia anale, rettale, emorroidale, emorragia dalla bocca e dalle labbra, sanguinamento gengivale)	16 (5,0)	4 (1,2)
		Gastrite **	7 (2,1)	2 (0,6)
		Disfagia	13 (4,0)	0 (0,0)
		Distensione addominale	14 (4,4)	1 (0,3)
		Stomatite aftosa	15 (4,7)	1 (0,3)
		Dolore orale	9 (2,8)	1 (0,3)
		Gengivite	6 (1,9)	0 (0,0)
	Non comune	Perforazione intestinalea/duodenale	2 (0,6)	1 (0,3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash, rash generalizzato, rash macular, rash papulare)	138 (43,0)	16 (5,0)
		Prurito (incluso prurito generalizzato)	69 (21,5)	4 (1,2)
		Secchezza della pelle	32 (10,0)	1 (0,3)
	Comune	Dermatite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Rash esfoliativo	5 (1,6)	0 (0,0)
		Acne	15 (4,7)	0 (0,0)
		Patologie delle unghie	26 (8,1)	0 (0,0)
		Ecchimosi***	5 (1,6)	0 (0,0)
		Petecchie***	4 (1,2)	0 (0,0)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia	50 (15,6)	2 (0,6)
		Dolore alla schiena	53 (16,5)	8 (2,5)
	Comune	Mialgia	19 (5,9)	0 (0,0)
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renalea	5 (1,6)	0 (0,0)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	133 (41,4)	31 (9,7)
		Edema (inclusi edema generalizzato, edema facciale, edema periferico, edema scrotale, edema genitale)	122 (38,0)	11 (3,4)
		Asteniaa	67 (20,9)	16 (5,0)
		Infiammazione delle mucose	66 (20,6)	7 (2,2)
		Piressia	91 (28,3)	5 (1,6)
		Dolore	36 (11,2)	7 (2,2)
		Brividi	32 (10,0)	1 (0,3)
		Dolore al torace	32 (10,0)	1 (0,3)
	Non comune	Rallentata cicatrizzazione delle ferite	2 (0,6)	0 (0,0)
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento della creatinina nel sangue	35 (10,9)	4 (1,2)
	Comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi	27 (8,4)	5 (1,6)
	Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi	17 (5,3)	2 (0,6)

^a Un caso fatale ^b Si è verificato un evento fatale di versamento pleurico nel braccio a dose bassa (175/25 mg) dello studio MCL * Reazioni per la maggior parte di Grado 3 e oltre del NCI-CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL ** Reazioni per la maggior parte di tutti i gradi della scala NCI-CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL *** Reazioni tutte di Grado 1 e 2 osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL **** La malattia polmonare interstiziale viene definita da un insieme di Termini Preferiti correlati: malattia polmonare interstiziale (n = 6), polmonite^a (n = 7), alveolite (n = 1), alveolite allergica (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1) e polmonite eosinofila (n = 0). Le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 2). Tabella 2: Reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Raro	Polmonite da Pneumocystis jiroveci
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni del tipo edema angioneurotico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Rabdomiolisi

Descrizione di reazioni avverse specifiche Esperienza post-marketing Reazioni del tipo edema angioneurotico sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori. Sono stati segnalati casi di PCP, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio di Fase 1/2, a 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra18 e 21 anni) è stato somministrato temsirolimus a dosi diverse all’interno di un intervallo compreso tra i 10 mg/m² ai 150 mg/m² (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse riportate nella più alta percentuale di pazienti erano di tipo ematologico (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), di tipo metabolico (ipercolesterolemia, iperlipemia, iperglicemia, aumento dei livelli plasmatici di aspartato amino transferasi sierica [AST] e di alanino amino transferasi sierica [ALT]) e al livello dell’apparato digerente (mucosite, stomatite, nausea e vomito). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Poiché il rischio correlato alla potenziale esposizione al farmaco nella fase iniziale di una gravidanza non è noto, le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Torisel. Uomini che hanno partner in età potenzialmente fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal punto di vista medico durante l’utilizzo di Torisel (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del temsirolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. In studi sulla riproduzione condotti su animali, temsirolimus ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e peso ridotto del feto (con ritardo associato nella ossificazione scheletrica) nei ratti e nei conigli. Effetti teratogenici (onfalocele) sono stati osservati nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Torisel non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il rischio per l’embrione sia giustificato dal beneficio atteso per la madre. Il contenuto di etanolo di questo prodotto deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Torisel contiene glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4). Il glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione o lo sviluppo in animali o nell'uomo, tuttavia, può raggiungere il feto. La somministrazione di ≥50 mg/kg/giorno di glicole propilenico a donne in gravidanza deve essere esclusivamente considerata caso per caso. Allattamento Non è noto se il temsirolimus sia escreto nel latte materno umano. L’escrezione del temsirolimus nel latte non è stata studiata negli animali. Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus, è escreto nel latte dei ratti che allattano. A causa della possibilità di reazioni avverse dovute al temsirolimus in neonati allattati al seno, deve essere interrotto l’allattamento al seno durante la terapia. Il contenuto di etanolo in questo prodotto deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.4). Torisel contiene glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4). Il glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione o lo sviluppo in animali o nell'uomo, tuttavia, ed è stato ritrovato nel latte materno e potrebbe essere assorbito oralmente dal lattante. La somministrazione di ≥50 mg/kg/ giorno di glicole propilenico a donne in allattamento deve essere esclusivamente considerata caso per caso. Fertilità Nei maschi di ratto, sono state riportate diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di temsirolimus. Dopo la prima diluizione del concentrato con 1,8 ml di solvente, la concentrazione di temsirolimus è pari a 10 mg/ml (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti con effetti noti Etanolo • Un flaconcino di concentrato contiene 474 mg di etanolo anidro che è equivalente a 394,6 mg/ml (39,46% w/v). • 1,8 ml del solvente fornito contiene 358 mg di etanolo anidro che è equivalente a 199,1 mg/ml (19,91% w/v). Glicole propilenico • Un flaconcino di concentrato contiene 604 mg di glicole propilenico che è equivalente a 503,3 mg/ml (50,33% w/v). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Concentrato Etanolo anidro dl-α-Tocoferolo (E 307) Glicole propilenico (E 1520) Acido citrico (E 330) Solvente Polisorbato 80 (E 433) Macrogol 400 Etanolo anidro

Non si dispone di alcun trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di temsirolimus. Sebbene temsirolimus sia stato somministrato senza problemi di sicurezza a pazienti con cancro del rene con dosi ripetute per via endovenosa fino a 220 mg/m², nel MCL, due somministrazioni di 330 mg di temsirolimus alla settimana in un paziente hanno comportato emorragia rettale di Grado 3 e diarrea di Grado 2.