Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione consultare il paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Pazienti Adulti TOMUDEX La dose di Tomudex è calcolata sulla base della superficie corporea. La dose raccomandata è di 3 mg/m², diluita in 50 – 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o di soluzione di destrosio (glucosio) 5% e somministrata per via endovenosa in un’unica breve infusione. Si raccomanda di somministrare l’infusione nell’arco di 15 minuti. Nel flacone contenente la soluzione di Tomudex non devono essere aggiunti altri farmaci. In assenza di tossicità, il trattamento può essere ripetuto ogni 3 settimane. Dosi superiori ai 3 mg/m², non sono raccomandate in quanto sono state associate con un’aumentata incidenza di tossicità letale o pericolosa per la vita. Prima di iniziare la terapia e prima di ogni trattamento successivo dovrà essere eseguito un esame ematologico completo includendo formula leucocitaria e piastrine, transaminasi epatiche, bilirubina e creatinina sierica. Prima del trattamento la conta totale dei leucociti dovrà essere superiore a 4000/mm³, quella dei neutrofili superiore a 2000/mm³ e quella delle piastrine superiore a 100.000/mm³. In caso di tossicità la somministrazione della dose successiva dovrà essere ritardata fino a che i segni degli effetti tossici siano regrediti. In particolare segni di tossicità gastrointestinale (diarrea o mucosite) e di tossicità ematologica (neutropenia o trombocitopenia) dovranno essere completamente risolti prima di intraprendere il successivo trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni di tossicità dovrà essere controllato il quadro ematologico almeno settimanalmente per l’eventuale comparsa di tossicità ematologica. Sulla base del più grave grado di tossicità gastrointestinale ed ematologica osservato durante il precedente trattamento, a condizione che tale tossicità sia completamente risolta, per i successivi trattamenti con Tomudex si raccomanda di ridurre le dosi come segue: *riduzione del 25%: nei pazienti con tossicità ematologica (neutropenia o trombocitopenia) di grado 3 OMS o con tossicità gastrointestinale (diarrea o mucosite) di grado 2 OMS; *riduzione del 50%: nei pazienti con tossicità ematologica (neutropenia e trombocitopenia) di grado 4 OMS o con tossicità gastrointestinale (diarrea o mucosite) di grado 3 OMS. Una volta che la dose è stata ridotta, tutti i trattamenti successivi dovranno essere somministrati alla dose ridotta. Il trattamento con Tomudex dovrà essere sospeso in caso di tossicità gastrointestinale (diarrea o mucosite) di grado 4 OMS o in caso di tossicità gastrointestinale di grado 3 OMS associata a tossicità ematologica di grado 4 OMS. I pazienti con tale tossicità dovranno essere trattati prontamente con misure standard di supporto inclusi idratazione per via endovenosa e supporto per il midollo osseo. Inoltre, i dati preclinici suggeriscono di prendere in considerazione la somministrazione di acido folinico. Dall’esperienza clinica con altri farmaci analoghi dell’acido folico, l’acido folinico può essere somministrato alla dose di 25 mg/m², per via endovenosa ogni 6 ore fino alla risoluzione dei sintomi. Un ulteriore uso di Tomudex in questi pazienti non è consigliato. E’ essenziale osservare lo schema di riduzione della dose in quanto la potenziale tossicità letale o pericolosa per la vita aumenta se la dose non è ridotta o il trattamento non è sospeso come appropriato. CISPLATINO Quando utilizzato in associazione con il Tomudex, il cisplatino deve essere somministrato dopo ogni infusione di Tomudex. La dose raccomandata di cisplatino e’ 80mg/m², per infusione endovenosa in 1–2 ore. In caso di tossicità, la successiva dose deve essere sospesa fino a quando i segni degli effetti tossici non regrediscono, come con Tomudex. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima e dopo aver ricevuto cisplatino e possono richiedere una terapia anti–emetica. Per queste e altre raccomandazioni sullaposologia e il modo di somministrazione del cisplatino, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per questo medicinale. Pazienti Anziani Dose e somministrazione come per gli adulti. Comunque, come gli altri citotossici, Tomudex deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere sezione 4.4: Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Popolazione Pediatrica L’uso di Tomudex non è raccomandato nei bambini in quanto tollerabilità ed efficacia non sono state valutate in questo gruppo di pazienti. Pazienti con insufficienza renale: per i pazienti con valori anormali di creatininemia, la clearance della creatinina dovrà essere valutata o calcolata all’inizio della terapia e prima di ogni successivo trattamento. Per i pazienti con valori normali di creatininemia, che potrebbero non correlare bene con la clearance della creatinina per fattori legati all’età o a perdita di peso, deve essere seguito lo stesso approccio. Se la clearance della creatinina è uguale o inferiore a 65 ml/min è consigliata la seguente riduzione di dose:

Aggiustamento del dosaggio in presenza di insufficienza renale
Clearance della creatinina	percentuale della dose di 3 mg/m²,	Intervallo tra le dosi
> 65 ml/min	dose piena	ogni 3 settimane
da 55 a 65 ml/min	75%	ogni 4 settimane
da 25 a 54 ml/min	50%	ogni 4 settimane
< 25 ml/min	nessun trattamento	––––––––––

Vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni per i pazienti con insufficienza renale grave. Pazienti con insufficienza epatica: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Tuttavia, dato che una parte di farmaco viene escreta per via fecale (vedere sezione 5.2: Proprietà farmacocinetiche) e che i pazienti con insufficienza epatica usualmente rappresentano un gruppo a prognosi infausta, in caso di insufficienza epatica lieve o moderata è necessario somministrare il trattamento con cautela (vedere sezione 4.4:Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Tomudex non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave, ittero o insufficienza epatica scompensata e il suo uso in questi pazienti non è consigliato.

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Tomudex non deve essere utilizzato in donne in gravidanza o in allattamento e in donne potenzialmente a rischio di gravidanza durante il trattamento. La gravidanza deve essere esclusa prima che venga iniziato il trattamento con Tomudex (vedere il paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento). Tomudex è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 25 ml/min). E’ controindicata la somministrazione di medicinali contenenti acido folinico, acido folico o vitamine insieme a Tomudex (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

Tomudex deve essere somministrato solo da un medico esperto in chemioterapia antitumorale e nel trattamento di tossicità ad essa correlata, o comunque sotto la sua supervisione. I pazienti sottoposti alla terapia devono essere controllati adeguatamente in modo da individuare e trattare prontamente i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse, (in particolare la diarrea) (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Come per altri agenti citotossici di questo tipo è necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con funzione midollare depressa, cattive condizioni generali o precedentemente esposti a radioterapia. I pazienti anziani sono più vulnerabili agli effetti tossici di Tomudex. Siccome la funzionalità renale tende a diminuire con l’età e la clearance plasmatica del raltitrexed è ridotta con la compromissione della funzionalità renale, vi è rischio di accumulo di raltitrexed nei pazienti anziani. Deve essere posta la massima attenzione per assicurare un adeguato monitoraggio delle reazioni avverse, specialmente dei segni di tossicità gastro–intestinale (diarrea o mucosite) e mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia, infezioni) e la dose deve essere ridotta e/o ritardata in modo appropriato. Una parte di Tomudex viene escreta per via fecale (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche) quindi, i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere trattati con cautela. Non è raccomandato il trattamento con Tomudex in pazienti con compromissione epatica grave. La gravidanza deve essere evitata durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento se uno dei partner assume Tomudex (vedere il paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento). Tomudex è un agente citotossico e deve essere maneggiato secondo le normali procedure adottate per questo tipo di agenti (vedere il paragrafo 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione).

Acido folinico, acido folico o preparati vitaminici non devono essere somministrati immediatamente prima o durante la somministrazione di Tomudex in quanto possono interferire con la sua azione. Raltitrexed è principalmente escreto immodificato attraverso i reni. Pertanto, la concomitante somministrazione di farmaci nefrotossici, come il cisplatino, potrebbe comportare una ritardata clearance del raltitrexed. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere attentamente monitorata. Tomudex si lega alle proteine per il 93% e, nonostante possa potenzialmente interagire con quei farmaci che hanno un elevato legame con le proteine, non è stata osservata in vitro alcuna interazione di sostituzione competitiva con la warfarina. I dati disponibili suggeriscono che la secrezione tubulare attiva può contribuire all’escrezione renale di raltitrexed, indicando una potenziale interazione con altri farmaci secreti attivamente quali gli antiinfiammatori non steroidei (FANS). Comunque, la revisione dei dati di tollerabilità degli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nei pazienti trattati con Tomudex che avevano ricevuto contemporaneamente FANS, warfarina e altri farmaci comunemente prescritti.

Come altri farmaci citotossici, Tomudex può essere associato ad alcune reazioni avverse. Queste prevalentemente includono effetti reversibili sul sistema emopoietico, sugli enzimi epatici e sul tratto gastrointestinale. La tabella 1 in basso elenca le possibili reazioni avverse al farmaco che si verificano al trattamento con Tomudex In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a ≤1/100); raro (≥1/10.000 a ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Carcinoma avanzato del colon retto Tabella 1 Eventi avversi secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza nei pazienti trattati con Tomudex nel carcinoma del colon retto in stadio avanzato

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa al farmaco
Infezioni & infestazioni	Comune	Cellulite
		Sepsi
		Sindrome simil – influenzale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Leucopenia (neutropenia in particolare) a, b
		Anemia a
	Comune	Trombocitopenia a, b
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Anoressia
	Comune	Disidratazione
Patologie del Sistema Nervoso	Comune	Emicrania
		Ipertonia (di solito crampi muscolari)
		Alterazioni del gusto
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea c
		Diarrea d,e
		Vomito c,e
		Costipazione
		Dolore addominale
	Comune	Stomatite
		Dispepsia
		Ulcerazioni della bocca
	Frequenza non nota	Sanguinamento gastrointestinale f,g
Patologie epatobiliari	Comune	Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea
	Comune	Alopecia
		Prurito
		Sudorazione
	Non comune	Desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Astenia h
		Febbre h
		Mucosite
	Comune	Edema periferico
		Dolore
		Malessere
Esami diagnostici	Molto comune	Innalzamento delle GOT i
		Innalzamento delle GPT i
	Comune	Calo del peso
		Aumento delle fosfatasi alcaline

^aLa leucopenia (in particolare la neutropenia), l’anemia e la trombocitopenia, da sole o in combinazione, sono di solitoda lievi a moderate e si manifestano la prima o seconda settimana dal trattamento con recupero entro la terza settimana. ^bPossono manifestarsi grave (OMS grado 3 e 4) leucopenia (in particolare la neutropenia) e trombocitopenia di grado 4 della OMS che possono essere pericolose per la vita o fatali in particolare se associate a segni di tossicità gastrointestinale. ^cNausea e Vomito di solito sono lievi (OMS di grado 1 e 2), e si manifestano la prima settimana dal trattamento con Tomudex, e rispondono agli antiemetici. ^dLa Diarrea è di solito da lieve a moderata (OMS di grado 1 e 2) e può manifestarsi in qualsiasi momento dopo la somministrazione di Tomudex. Tuttavia, può manifestarsi grave diarrea (OMS di grado 3 e 4) che può anche essere associata a concomitante soppressione ematologica soprattutto con leucopenia (in particolare neutropenia). In funzione del grado di tossicità il trattamento successivo può richiedere l’interruzione oppure la riduzione del dosaggio (consultare il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). ^eLa Diarrea e il vomito possono essere gravi e se non trattati possono causare disidratazione, ipovolemia e compromissione renale. ^fda rapporti spontanei. ^gEmorragia gastrointestinale che può essere associata a mucosite e/o trombocitopenia. ^hDopo la prima settimana di trattamento di Tomudex, l’astenia e la febbre sono state di solito da lievi a moderate ed erano reversibili. Può manifestarsi grave astenia che può essere associata a malessere e a una sindrome simil influenzale. i L’innalzamento delle GOT e GPT normalmente è asintomatica e autolimitante se non associata a progressione della patologia maligna di base. Mesotelioma Pleurico Maligno (in associazione con Cisplatino) Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco manifestatesi nei pazienti trattati con Tomudex in combinazione con cisplatino nel mesotelioma pleurico maligno in stadio avanzato suddiviso secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza

Classificazione per sistemi e organo	Frequenza		Reazione avversa al farmaco
Infezioni e infestazioni	Molto comune		Infezioni con neutropenia
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune		Neutropenia
	Comune		Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune		Anoressia
	Comune		Disidratazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune		Tosse, dispnea, dolore al torace (non cardiaco né pleurico), dolore pleurico
Patologie del Sistema Nervoso		Molto comune	Emicrania
			Capogiri
			Neuropatia sensoria
Patologie dell’occhio		Molto comune	Tinnito
		Comune	Perdita dell’udito
Patologie gastrointestinali		Molto comune	Nausea
			Vomito
			Stipsi
			Diarrea
			Stomatite/faringite
		Comune	Dolore addominale
			Gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Molto comune	Alopecia
		Comune	Sudorazione, eritema cutaneo/desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Comune	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Molto comune	Affaticamento
			Edema
			Febbre con neutropenia
		Comune	Calo del peso corporeo

La maggior parte di queste reazioni avverse al farmaco sono state di gravita’ da lieve a moderata (CTC grado 1 o 2). Reazioni avverse al farmaco di grado 3 o 4 sono state riscontrate nel 5% o più dei pazienti e sono: nausea, vomito, affaticamento e dispnea. Anomalie negli esami di laboratorio di grado 3 o 4 riscontrate nel 5% o più dei pazienti sono state neutropenia (16%) e leucopenia (7%).

Fertilità Gli studi sulla fertilità nei ratti indicano che il raltitrexed può causare la compromissione della fertilità maschile. La fertilità ritornava normale dopo 3 mesi dall’interruzione della terapia. Gravidanza Si deve evitare la gravidanza se uno dei partner riceve Tomudex. Si raccomanda inoltre di evitare il concepimento per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Tomudex non deve essere utilizzato durante la gravidanza o in donne potenzialmente a rischio di gravidanza durante il trattamento (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con Tomudex. Allattamento Tomudex non deve essere somministrato a donne in allattamento.

Non conservare al di sopra di 25°C. Tenere il flaconcino nell’astuccio di cartone per proteggere il prodotto dalla luce.

Ciascun flaconcino contiene: principio attivo: raltitrexed 2 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Mannitolo Sodio fosfato dibasico dodecaidrato Sodio idrossido

Non sono disponibili antidoti clinicamente sperimentati. Nel caso di somministrazione accidentale di sovradosaggio, i dati preclinici suggeriscono di prendere in considerazione la somministrazione di acido folinico che, dall’esperienza clinica con altri farmaci della stessa classe, può essere somministrato alla dose di 25 mg/m², per via endovenosa ogni 6 ore. Se aumenta l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Tomudex e quella di acido folinico, l’efficacia di quest’ultimo nel contrastare gli effetti tossici può diminuire. Le manifestazioni da sovradosaggio possono facilmente essere rappresentate da una forma di reazione avversa più grave di quanto atteso dalla somministrazione del farmaco. I pazienti devono quindi essere attentamente controllati per l’insorgenza di tossicità gastrointestinale ed ematologica. Per il trattamento di tali tossicità devono essere utilizzati un trattamento sintomatico e misure standard di supporto.