Tobramicina Teva 300 mg/5 ml soluzione per nebulizzatore 14 buste (56 fiale da 5ml confezione monodose)

Tobramicina Teva è destinata all’uso tramite inalazione e non all’uso parenterale. Posologia La dose giornaliera raccomandata per adulti e bambini è di una fiala due volte al giorno per 28 giorni, con un intervallo tra le dosi il più vicino possibile alle 12 ore e non inferiore alle sei ore. Dopo il completamento dei 28 giorni di trattamento, i pazienti devono interrompere l’uso di Tobramicina Teva per i successivi 28 giorni. I pazienti devono quindi rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28 giorni di interruzione della terapia. Il dosaggio non viene stabilito in base al peso, quindi tutti i pazienti devono ricevere una fiala di Tobramicina Teva 300 mg due volte al giorno. Schema di dosaggio di tobramicina negli studi clinici controllati

Ciclo 1		Ciclo 2		Ciclo 3
28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni
Tobramicina 300 mg 2 volte/giorno più terapia standard	Solo terapia standard	Tobramicina 300 mg 2 volte/giorno più terapia standard	Solo terapia standard	Tobramicina 300 mg due volte al giorno più terapia standard	Solo terapia standard

I dati provenienti dagli studi clinici controllati, condotti per un periodo di sei mesi utilizzando gli schemi posologici sopra riportati, hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare è stato mantenuto rispetto al basale durante il periodo di 28 giorni di interruzione della terapia. Sono state inoltre valutate la sicurezza e l’efficacia per un periodo fino a 96 settimane (12 cicli). La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 6 anni, nei pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <25% o >75% del previsto o nei pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia. La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con Tobramicina Teva deve essere proseguito su base ciclica fino a quando il medico ritenga che il paziente possa ricavare benefici clinici dal mantenimento della tobramicina nello schema di trattamento. Qualora si verifichi un deterioramento clinico dello stato polmonare, deve essere presa in considerazione l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. I dati degli studi clinici hanno indicato che risultati microbiologici in vitro indicanti resistenza al farmaco non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente. Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) Per questa popolazione non ci sono dati sufficienti per poter fornire una raccomandazione a favore di, o contro, un aggiustamento del dosaggio. Pazienti con danno renale Non ci sono dati in questa popolazione per poter fornire una raccomandazione a favore di, o contro, un aggiustamento della dose di Tobramicina Teva. Si prega di fare riferimento anche alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4 e alle informazioni sull’escrezione al paragrafo 5.2. Pazienti con compromissione epatica Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione epatica. Dal momento che la tobramicina non è metabolizzata, non si prevede che una compromissione epatica possa influenzare l’esposizione alla tobramicina. Pazienti sottoposti a trapianto di organi Non esistono dati adeguati circa l’uso di Tobramicina Teva in pazienti sottoposti a trapianto di organi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tobramicina nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione L’intero contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un’inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile manuale e reperibile in commercio, PARI LC PLUS, con un compressore adeguato. Il compressore, una volta attaccato al nebulizzatore, deve emettere un flusso pari a 4-6 L/min e/o una contropressione di 110-217 kPa. È importante attenersi alle istruzioni del produttore riguardo l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore. Tobramicina Teva viene inalata mentre il paziente è seduto o in posizione eretta e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. L’uso di una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Durante il trattamento con la tobramicina, è importante che il paziente prosegua la sua terapia standard di fisioterapia respiratoria. L’utilizzo di broncodilatatori appropriati deve essere continuato secondo necessità clinica. Qualora i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che l’assunzione avvenga nel seguente ordine: broncodilatatori, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine tobramicina. Dose massima giornaliera tollerata La dose massima giornaliera tollerata per la tobramicina non è stata stabilita.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualsiasi aminoglicoside.

Avvertenze generali Per le informazioni relative a fertilità, gravidanza e allattamento, vedere paragrafo 4.6. Tobramicina Teva deve essere usata con cautela nei pazienti con disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare accertata o sospetta o con emottisi grave in atto. Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di tobramicinaLe concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o renale. Se si verifica oto- o nefrotossicità in un paziente che sta ricevendo tobramicina, la terapia con tobramicina deve essere sospesa fino a che le concentrazioni sieriche non siano scese al di sotto di 2 mcg/ml. Le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti in terapia concomitante con aminoglicosidi somministrati per via parenterale (o altri farmaci che possono influire sull'escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato. Le concentrazioni sieriche della tobramicina devono essere monitorate solo mediante prelievo di sangue da vena. Il prelievo di sangue tramite puntura del polpastrello del dito non è raccomandato, poiché non è un metodo validato, e si è osservato che la contaminazione della cute delle dita a seguito della preparazione e nebulizzazione del farmaco può determinare livelli sierici di tobramicina falsamente aumentati. Infine, la contaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima dell’esecuzione dell’esame. Broncospasmo Il broncospasmo può manifestarsi in seguito all’assunzione di tobramicina nebulizzata, come avviene anche con altri medicinali. La prima dose di tobramicina deve essere somministrata sotto controllo medico, utilizzando un broncodilatatore prima della nebulizzazione, se incluso nel trattamento in atto per il paziente. Il FEV1 deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente non trattato con un broncodilatatore, l’esame deve essere ripetuto in un’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza di broncospasmo in presenza di terapia con broncodilatatore può indicare una reazione allergica, e tobramicina deve essere sospesa. Il broncospasmo deve essere trattato in modo clinicamente appropriato. Disturbi neuromuscolari La tobramicina deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari come il Parkinsonismo e altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare. Nefrotossicità Sebbene la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non è stata evidenziata nefrotossicità durante gli studi clinici con tobramicina. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale, e le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, con creatinina sierica >2 mg/dL (176,8 mcmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici. La prassi clinica attuale suggerisce che la funzionalità renale di base deve essere valutata. I livelli di urea e creatinina devono essere rivalutati dopo sei cicli completi di terapia con tobramicina (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). In caso di evidenza di nefrotossicità, l’intera terapia con tobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazioni sieriche minime di tobramicina si attesteranno su valori inferiori a 2 mcg/mL. La terapia con tobramicina potrà poi essere ripresa a discrezione del medico. I pazienti che ricevono una terapia concomitante con aminoglicosidi per via parenterale devono essere controllati in modo clinicamente appropriato, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa. Ototossicità In seguito alla somministrazione di aminoglicosidi per via parenterale è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. Nell’ambito degli studi clinici controllati condotti con tobramicina, non si è verificata audiotossicità, misurata in base ad evidenze di perdita di capacità uditiva o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nell’esperienza di post-commercializzazione, alcuni pazienti, con una storia di uso precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa, hanno manifestato perdita dell’udito. Pazienti con perdita dell’udito spesso riferiscono tinnito. La tossicità vestibolare può manifestarsi con la comparsa di vertigini, atassia o capogiri. I medici devono considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare tossicità cocleare o vestibolare ed eseguire valutazioni appropriate della funzione uditiva nel corso della terapia con tobramicina. Nei pazienti con rischio predisponente di ototossicità, dovuto a precedente terapia sistemica con aminoglicosidi, può essere necessario considerare l’opportunità di eseguire accertamenti audiologici prima di iniziare il trattamento con la tobramicina. Inoltre, la comparsa di tinnito, che è un sintomo di ototossicità, impone cautela. Se il paziente riferisce la comparsa di tinnito o di perdita dell’udito, il medico deve indirizzare il paziente verso accertamenti audiologici. I pazienti che ricevono una terapia concomitante con aminoglicosidi per via parenterale devono essere opportunamente controllati, tenendo in considerazione il rischio di tossicità. Si deve usare cautela nel prescrivere tobramicina in pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o vestibolare. I medici devono prendere in considerazione una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a maggior rischio di disfunzione uditiva. Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L’uso di tobramicina in pazienti con emottisi grave in fase attiva, è consentito solo se i benefici del trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre un’ulteriore emorragia. Resistenza microbica Alcuni pazienti trattati con tobramicina mostrano un aumento delle concentrazioni minime inibitorie di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti trattati con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1).

Non sono stati effettuati studi di interazione con Tobramicina Teva soluzione per nebulizzatore. I pazienti che hanno assunto tobramicina contemporaneamente a dornase alfa, β-agonisti, corticosteroidi per inalazione ed altri antibiotici anti-pseudomonas per via orale e parenterale, hanno mostrato un profilo di eventi avversi simile a quello del gruppo di controllo. L’uso concomitante o sequenziale di tobramicina con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono potenziare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti. In particolare, tobramicina non deve essere somministrata in concomitanza con furosemide, urea o mannitolo. Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus e polimixina aumentano la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale. I composti del platino possono aumentare il rischio di nefrotossicità ed ototossicità. Anticolinesterasi e tossina botulinica possono potenziare gli effetti neuromuscolari.

Nell’ambito di studi clinici controllati, l’alterazione della voce ed il tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati riportati in un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con tobramicina rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (rispettivamente 13% con tobramicina rispetto al 7% nel gruppo di controllo e 3% con tobramicina rispetto allo 0% del gruppo di controllo). Gli episodi di tinnito sono apparsi di natura transitoria e si sono risolti senza l’interruzione della terapia con tobramicina; l’incidenza di tinnito non è stata associata ad una perdita permanente dell’udito misurata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione alla tobramicina. Ulteriori effetti indesiderati, alcuni dei quali rappresentano conseguenze comuni della malattia di base, ma per i quali una relazione di causalità con tobramicina non può essere esclusa, sono stati i seguenti: alterazione del colore dell’espettorato, infezione delle vie respiratorie, mialgia, polipi nasali ed otite media. Stima delle frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

MedDra - Classificazione per sistemi e organi	Frequenza e Sintomi
Infezioni ed infestazioni	Raro: Laringite
	Molto raro: Candidiasi orale, infezione micotica
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro: Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro: Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Raro: Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Raro: Capogiro, cefalea, afonia
	Molto raro: Sonnolenza
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Raro: Tinnito, perdita dell’udito
	Molto raro: Disturbo dell’orecchio, dolore all’orecchio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune: Disfonia, dispnea, tosse, faringite
	Raro: Broncospasmo, fastidio al torace, tosse produttiva, malattia polmonare, emottisi, epistassi, rinite, asma
	Molto raro: Iperventilazione, ipossia, sinusite
Patologie gastrointestinali	Raro: Disgeusia, nausea, ulcerazione della bocca, vomito
	Molto raro: Diarrea, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Raro: Eruzione cutanea
	Molto raro: Orticaria, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro: Dolore dorsale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Raro: Astenia, piressia, dolore toracico, dolore
	Molto raro: Malessere
Esami diagnostici	Raro: Test di funzionalità polmonare diminuito

Negli studi in aperto e nell’esperienza di post-commercializzazione, alcuni pazienti con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa, hanno manifestato perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato alll’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

La tobramicina non deve essere utilizzata nel corso della gravidanza o dell’allattamento, a meno che i benefici per la madre siano superiori ai rischi per il feto o il neonato. Fertilità In studi su animali, dopo somministrazione sottocutanea, non è stato osservato nessun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso della tobramicina per inalazione in donne gravide. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogenico della tobramicina (vedere paragrafo 5.3). Gli aminoglicosidi possono causare danno fetale, compresa sordità congenita quando vengono raggiunte elevate concentrazioni sistemiche nella donna gravida. La tobramicina non deve essere usata durante la gravidanza o l’allattamento, a meno che i benefici per la madre siano superiori ai rischi per il feto o il neonato. Se la tobramicina viene usata durante la gravidanza, o se la paziente scopre di essere in gravidanza durante l’assunzione di Tobramicina Teva, è necessario informarla dei potenziali rischi per il feto. Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno; tuttavia non è noto se la tobramicina somministrata per inalazione possa raggiungere concentrazioni sieriche sufficientemente elevate da consentirne la rilevazione nel latte materno. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o sospendere la terapia con Tobramicina Teva, a causa della potenziale ototossicità e nefrotossicità a carico dei bambini.

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale al fine di proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3. La soluzione di tobramicina ha un colore leggermente giallo, ma si può osservare una certa variabilità del colore, che non indica comunque una perdita di attività del prodotto, qualora la soluzione sia stata conservata come raccomandato.

Una fiala monodose da 5 ml contiene 300 mg di tobramicina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido solforico (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

La somministrazione per via inalatoria di tobramicina determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestione accidentale di Tobramicina Teva, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Nell’eventualità di somministrazione endovenosa involontaria di Tobramicina Teva, possono verificarsi segni e sintomi di sovradosaggio di tobramicina parenterale, che comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, sofferenza respiratoria e/o blocco neuromuscolare e compromissione renale. In presenza di tossicità acuta, il trattamento prevede l’immediata sospensione dell’assunzione di tobramicina e l’esecuzione di esami di funzionalità renale. Le concentrazioni sieriche di tobramicina possono essere utili per controllare il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la possibilità di interazione tra farmaci, con alterazioni dell’eliminazione di tobramicina o di altri medicinali.