Tobi 300 mg/5ml soluzione per nebulizzatore 56 fiale monodose da 5 ml

TOBI è destinato all’uso tramite inalazione e non all’uso parenterale. Posologia La dose raccomandata per adulti e bambini è pari ad una fiala due volte al giorno per un periodo di 28 giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle 12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazienti devono interrompere la terapia con TOBI per i 28 giorni successivi. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28 giorni di interruzione del trattamento. Il dosaggio non è stabilito in base al peso. È previsto che tutti i pazienti ricevano una fiala di TOBI (300 mg di tobramicina) due volte al giorno. Studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando il seguente regime di dosaggio di TOBI, hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto al di sopra del valore iniziale anche nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni. Regime di dosaggio di TOBI negli studi clinici controllati

Ciclo 1		Ciclo 2		Ciclo 3
28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni
TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard	trattamento standard	TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard	trattamento standard	TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard	trattamento standard

La sicurezza e l’efficacia nel trattamento a lungo termine dell’infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa sono state valutate in studi clinici sia controllati sia in aperto fino a 96 settimane (12 cicli di terapia), ma non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 6 anni, in pazienti con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) < 25% o > 75% del previsto, oppure in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia. La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con TOBI deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga benefici dall’inclusione di TOBI nel regime di trattamento. Nel caso in cui si presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultati microbiologici, indicanti resistenza al farmaco in vitro, non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente. Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Ci sono dati insufficienti in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio. Pazienti con compromissione della funzionalità renale Non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio di TOBI. Si prega di fare riferimento anche alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4 ed alle informazioni sull’escrezione nel paragrafo 5.2. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dal momento che la tobramicina non è metabolizzata per via epatica, non è prevista una compromissione epatica dopo esposizione alla tobramicina. Pazienti dopo trapianto di organi Non esistono dati adeguati per l’uso di TOBI in pazienti dopo trapianto di organi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TOBI nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un’inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile PARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o una contropressione di 110-217 kPa. Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore. TOBI viene inalato mentre il paziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il proprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessità clinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che siano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine TOBI. Dose massima giornaliera tollerata La dose massima giornaliera tollerata di TOBI non è stata stabilita.

La somministrazione di TOBI è controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi aminoglicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazione nel corso della gravidanza e dell’allattamento vedere il paragrafo 4.6. TOBI deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta, uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto. Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti con disfunzione uditiva o renale nota o sospetta. Se in un paziente in trattamento con TOBI si manifestasse oto o nefrotossicità, la terapia con tobramicina deve essere interrotta fino a quando la concentrazione sierica scende al di sotto di 2 mcg/ml. La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti in trattamento concomitante con una terapia di aminoglicosidi per via parenterale (o altri medicinali che possono influenzare l’escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato. La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata solo attraverso il prelievo di sangue da vena e non dalla raccolta di sangue mediante puntura di un dito. La contaminazione della cute delle dita con tobramicina può portare a misurazioni erroneamente aumentate dei livelli sierici del medicinale. Questa contaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima del test. Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere con l’inalazione di medicinali ed è riportato in seguito all’assunzione di tobramicina nebulizzata. La prima dose di TOBI deve essere somministrata sotto controllo medico, usando un broncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte del trattamento in atto per il paziente. Il FEV₁ (volume espiratorio forzato) deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente che non riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto in un’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza di broncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore può indicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica TOBI deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nel modo clinicamente appropriato. Disturbi neuromuscolari TOBI deve essere usato con grande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari noti o sospetti quali parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare. Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza di nefrotossicità negli studi clinici con TOBI. Il prodotto va usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono essere controllate le concentrazioni seriche di tobramicina. I pazienti con grave disfunzione renale, creatinina serica > 2 mg/dl (176,8 mcmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attuale prassi clinica suggerisce che la funzionalità renale di base deve essere valutata. I livelli di urea e creatinina vanno rivalutati ogni 6 cicli completi di terapia con TOBI (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina”. Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenterale è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri. Nel corso della terapia con TOBI, nell’ambito di studi clinici controllati, non si è verificata ototossicità, misurata in base alla comparsa di perdita di udito o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze dopo la commercializzazione, alcuni pazienti, con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi somministrati per via endovenosa, hanno manifestato perdita di udito. I pazienti con perdita di udito hanno riportato di frequente tinnito. Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzione uditiva nel corso della terapia con TOBI. Nei pazienti con un rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessario considerare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’inizio della terapia con TOBI. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo di ototossicità. Si deve esercitare cautela quando TOBI è prescritto a pazienti con disfunzione uditiva o vestibolare nota o sospetta. I medici devono considerare una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a rischio aumentato di disfunzione uditiva. Se il paziente riferisce tinnito o perdita di udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamenti audiologici. Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina”. Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L’uso di TOBI nei pazienti affetti da emottisi grave in atto è consentito solamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia. Resistenza microbica Negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con TOBI hanno mostrato un aumento delle Concentrazioni Minime Inibitorie di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1)

Non sono stati condotti studi di interazione con TOBI. Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno assunto TOBI contemporaneamente a dornase alfa, b agonisti, corticosteroidi inalatori ed altri antibiotici antipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversi simili a quelli del gruppo di controllo. L’uso concomitante e/o sequenziale di TOBI con altri medicinali potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti. TOBI non deve essere somministrato contemporaneamente all’acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo endovenoso. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono: Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità); Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati condotti con TOBI due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo in 520 pazienti con fibrosi cistica di età variabile da 6 a 63 anni. Gli eventi avversi più comunemente riportati (≥ 10%) negli studi controllati verso placebo con TOBI sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, mal di testa, dolore al torace, alterato colore dell’espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggioranza degli eventi è stata riportata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti trattati con TOBI, rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con TOBI rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con TOBI rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l’interruzione della terapia con TOBI e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a TOBI (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità). Riassunto tabulato delle reazioni avverse Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con TOBI per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La Tabella 1 fornisce l’incidenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle riportate con un’incidenza ≥ 2% per pazienti in trattamento con TOBI, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento TOBI e valutate come correlate al medicinale in ≥ 1% dei pazienti. Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre viene anche fornita per ciascuna reazione avversa la corrispondente categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), inclusi casi isolati. Tabella 1 Reazioni avverse negli studi clinici

Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Infezioni e infestazioni
Laringite	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Malattia polmonare	Molto comune
Rinite	Molto comune
Disfonia	Molto comune
Espettorato decolorato	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Malessere	Comune
Esami diagnostici
Riduzione del test di funzionalità polmonare	Molto comune

Poiché la durata di esposizione a TOBI è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l’incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentare; tuttavia l’incidenza di disfonia è sembrata diminuire. Complessivamente l’incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA è diminuita con l’aumentare dell’esposizione a TOBI: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee Reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non è sempre possibile stabilire in modo realistico la frequenza o la relazione causale con l’esposizione al farmaco. Patologie del sistema nervoso Afonia, disgeusia Patologie dell’orecchio e del labirinto Perdita di udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo, dolore orofaringeo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di prolungato o concomitante utilizzo di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita di udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

TOBI non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza e dell’allattamento, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato. Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicina somministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alte concentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida. Se TOBI viene usato nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane incinta nel corso della terapia con TOBI, è necessario informarla del rischio potenziale per il feto. Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se la somministrazione di TOBI determini concentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione della tobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con TOBI. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero a 2 - 8 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Una volta tolti dal frigorifero, o nel caso un frigorifero non sia disponibile, i sacchetti contenenti TOBI (intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25°C per un periodo massimo di 28 giorni. La soluzione delle fiale di TOBI è normalmente di colore giallino, ma si possono osservare alcune variazioni del colore che non indicano una perdita di attività del prodotto se lo stesso è stato conservato come indicato.

Una fiala da 5 ml contiene tobramicina 300 mg, corrispondente ad una singola dose. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestione accidentale di TOBI, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale integro. In caso di somministrazione per errore di TOBI per via endovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/o blocco neuromuscolare e danno renale.La tossicità acuta va trattata interrompendo immediatamente la somministrazione di TOBI ed eseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni di tobramicina nel siero possono essere utili per controllare il sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata la possibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione di TOBI o di altri prodotti medicinali.