Tivicay 25 mg - compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) - 30 compresse

Tivicay deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia Adulti Pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (documentata o clinicamente sospetta) La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) per via orale una volta al giorno. Dolutegravir deve essere somministrato due volte al giorno in questa popolazione se co-somministrato con alcuni medicinali (ad esempio, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina). Fare riferimento al paragrafo 4.5. Pazienti con infezione da HIV-1 con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (documentata o clinicamente sospetta) La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) due volte al giorno. In presenza di resistenza documentata che comprende la mutazione Q148 + ≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i modelli suggeriscono che può essere preso in considerazione un aumento della dose per i pazienti con limitate opzioni terapeutiche (meno di 2 agenti attivi) a causa della avanzata resistenza a più classi (vedere paragrafo 5.2). La decisione di utilizzare dolutegravir in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1). Adolescenti a partire dai 12 anni di età Negli adolescenti (da 12 a meno di 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg) con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg una volta al giorno. In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti. Bambini con età compresa tra 6 e meno di 12 anni Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir nei bambini (dai 6 a meno di 12 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) è determinata in base al peso del bambino. In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini. Le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo sono presentate nella Tabella 1. Tabella 1 Raccomandazioni sulla dose pediatrica

Peso corporeo (kg)	Dose
da 15 a meno di 20	20 mg una volta al giorno (Assunta come due compresse da 10 mg)
da 20 a meno di 30	25 mg una volta al giorno
da 30 a meno di 40	35 mg una volta al giorno (Assunta come una compressa da 25 mg e una da 10 mg)
40 o più	50 mg una volta al giorno

Deve essere seguita la raccomandazione di dosaggio specifica per la compressa da 10 mg, come riportato nella Tabella 1. Pertanto, la dose di 50 mg una volta al giorno non deve essere somministrata come cinque compresse da 10 mg (vedere paragrafo 5.2). Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Tivicay, il paziente deve prendere Tivicay appena possibile solo se mancano più di 4 ore per la dose successiva prevista. Se la dose successiva prevista è all’interno delle 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente riprendere la dose solita all’ora prevista. Anziani I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (CrCl <30 mL/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei soggetti in dialisi nonostante non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore ai 6 anni o di peso inferiore a 15 kg. In presenza di resistenza agli inibitori dell’integrasi, vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini e negli adolescenti. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Uso orale. Tivicay può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, Tivicay deve essere somministrato preferibilmente con il cibo per aumentare l’esposizione (soprattutto nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con dofetilide (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi di particolare interesse La decisione di usare dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi deve tenere conto del fatto che l’attività di dolutegravir è considerevolmente compromessa per ceppi virali con mutazione Q148+≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere paragrafo 5.1). Non è certo in che misura dolutegravir fornisca efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir caratterizzate da rash, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave rash o rash accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmunitari (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerente con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B si deve porre un’attenzione particolare nell’iniziare o mantenere una terapia efficace contro l’epatite B (riferendosi alle linee guida per il trattamento), quando si inizia una terapia con dolutegravir (vedere paragrafo 4.8). Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento controllo clinico da parte del medico con esperienza nel trattamento di queste malattie associate all’HIV. Interazioni farmacologiche Devono essere evitati i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Questo include la co-somministrazione di medicinali che riducono l’esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti inducenti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, Erba di S. Giovanni e alcuni medicinali antiepilettici) (vedere paragrafo 4.5). Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir. Questa combinazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45- 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato. Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Lamivudina e dolutegravir Il regime a due farmaci di dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno è stato valutato in due ampi studi randomizzati e in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere paragrafo 5.1). Questo regime è appropriato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o a lamivudina.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di dolutegravir Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 2). La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 2). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 2). Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad esempio, dofetilide, metformina) (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.3). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Nella Tabella 2 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 2 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 2: Interazioni farmacologiche

Farmaci per area terapeutica	Interazioni, Cambiamenti nella media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Agenti antivirali HIV-1
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati	Dolutegravir ↓	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Dolutegravir non deve essere usato con etravirina senza co-somministrazione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir in pazienti resistenti agli INI (vedere di seguito nella tabella).
	AUC ↓ 71%
	Cmax ↓ 52%
	Cτ ↓ 88%
	Etravirina ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 7%
	Cτ ↑ 28%
	LPV ↔
	RTV ↔
Darunavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 25%
	Cmax ↓ 12%
	Cτ ↓ 36%
	DRV ↔
	RTV ↔
Efavirenz	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano efavirenz (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 57%
	Cmax ↓ 39%
	Cτ ↓ 75%
	Efavirenz ↔ (controlli storici)
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nevirapina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano nevirapina (vedere paragrafo 4.4).
	(non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione)
Rilpivirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 12%
	Cmax ↑ 13%
	Cτ ↑ 22%
	Rilpivirina ↔
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 1%
	Cmax ↓ 3%
	Cτ ↓ 8%
	Tenofovir ↔
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
	AUC ↑ 91%
	Cmax ↑ 50%
	Cτ ↑ 180%
	Atazanavir ↔ (controlli storici)
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir/ritonavir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
	AUC ↑ 62%
	Cmax ↑ 34%
	Cτ ↑ 121%
	Atazanavir ↔
	Ritonavir ↔
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi, tale combinazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 59%
	Cmax ↓ 47%
	Cτ ↓ 76%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
	AUC ↓ 35%
	Cmax ↓ 24%
	Cτ ↓ 49%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nelfinavir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	(Non studiata)
Darunavir/ritonavir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 22%
	Cmax ↓ 11%
	C24 ↓ 38%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir/ritonavir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 4%
	Cmax ↔ 0%
	C24 ↓ 6%
Altri agenti antivirali
Boceprevir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 7%
	Cmax ↑ 5%
	Cτ ↑ 8%
	Boceprevir ↔ (controlli storici)
Daclatasvir	Dolutegravir ↔	Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante. Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 33%
	Cmax ↑ 29%
	Ct ↑ 45%
	Daclatasvir ↔
Altri agenti
Antiaritmici
Dofetilide	Dofetilide ↑	La co-somministrazione di dolutegravir e dofetilide è controindicata a causa di potenziale tossicità che mette a rischio la vita, causata dall’alta concentrazione di dofetilide (vedere paragrafo 4.3).
	(non studiata, potenziale aumento mediante l’inibizione del trasportatore OCT2)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere impiegate, dove possibile, alternative alla carbamazepina, nei pazienti resistenti agli INI.
	AUC ↓ 49%
	Cmax ↓ 33%
	Ct ↓ 73%
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano questi induttori metabolici, nei pazienti resistenti agli INI.
	(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Agenti azolici e anti-fungini
Chetoconazolo, Fluconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sulla base dei dati di altri inibitori del CYP3A4, non è atteso un marcato aumento.
	(non studiata)
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con l’Erba di S. Giovanni. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano l’Erba di S. Giovanni, nei pazienti resistenti agli INI.
	(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Antiacidi ed integratori
Antiacido contenente magnesio/alluminio	Dolutegravir ↓	Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 74%
	Cmax ↓ 72%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio	Dolutegravir ↓	Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 39%
	Cmax ↓ 37%
	C24 ↓ 39%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di ferro	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57%
	C24 ↓ 56%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 33%
	Cmax ↓ 35%
	C24 ↓ 32%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 6%
	Cτ ↑ 17%
Antidiabetici
Metformina	Metformina ↑	Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando viene co-somministrata con dolutegravir, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 79%
	Cmax ↑ 66%
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 145%
	Cmax ↑ 111%
Antimicobatterici
Rifampicina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 43%
	Cτ ↓72%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Rifabutina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 5%
	Cmax ↑ 16%
	Cτ ↓ 30%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)	Dolutegravir ↔	Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con dolutegravir.
	EE ↔
	AUC ↑ 3%
	Cmax ↓ 1%
	NGMN ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↓ 11%
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi gli agenti.
	Metadone ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↔ 0%
	Ct ↓ 1%

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più grave, osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva rash e gravi effetti epatici (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti durante il trattamento osservate più comunemente sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a dolutegravir sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000). Tabella 3 Reazioni avverse

Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
	Non comune	Sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4)**
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
	Comune	Sogni anomali
	Comune	Depressione
	Comune	Ansia
	Non comune	Ideazione suicidaria*, tentativo di suicidio* *in particolare nei pazienti con anamnesi pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche.
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Molto comune	Diarrea
	Comune	Vomito
	Comune	Flatulenza
	Comune	Dolore addominale superiore
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Disturbi addominali
Patologie epatobiliari	Non comune	Epatite
	Raro	Insufficienza epatica acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
	Comune	Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Artralgia
	Non comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento
Esami diagnostici	Comune	Aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell’aspartato aminotransferasi (AST)
	Comune	Aumenti della creatina fosfochinasi (CPK)

**vedere di seguito sotto Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Cambiamenti nei parametri biochimici di laboratorio Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 48 settimane. Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,96 mcmol/L si è osservato dopo 48 settimane di trattamento. Gli aumenti della creatinina erano confrontabili nei vari regimi di trattamento di base. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare. Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di fase III è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST erano maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici consistenti con la sindrome da riattivazione immunitaria sono stati osservati in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir, in particolare in quelli per i quali era stata sospesa la terapia anti epatite B (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmunitari (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sulla base dei limitati dati disponibili nei bambini e negli adolescenti (da 6 a meno di 18 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con dolutegravir. Le donne in età fertile che assumono dolutegravir devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con questo medicinale. Gravidanza I dati preliminari di uno studio di sorveglianza hanno suggerito un aumento dell’incidenza di difetti del tubo neurale (0,9%) nei neonati di madri esposte a dolutegravir al momento del concepimento rispetto alle madri esposte a terapie antiretrovirali non a base di dolutegravir (0,1%). L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (a quel momento i tubi neurali sono chiusi), questo rischio potenziale riguarda le donne esposte a dolutegravir al momento del concepimento e all’inizio della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale, dolutegravir non deve essere usato durante il primo trimestre, eccetto nei casi in cui non esistono alternative. Oltre 1000 esiti di esposizione nel secondo e terzo trimestre in donne in gravidanza non mostrano evidenza di aumento del rischio di malformazioni e difetti a livello fetale/neonatale. Tuttavia, poiché il meccanismo attraverso il quale dolutegravir può interferire nella gravidanza umana non è noto, la sicurezza d’uso durante il secondo e terzo trimestre non può essere confermata. Dolutegravir deve essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza solo quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto. Negli studi di tossicità riproduttiva animale non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta. Allattamento Non è noto se dolutegravir venga escreto nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di dolutegravir nel latte. Nel ratto in allattamento che aveva ricevuto una singola dose orale di 50 mg/kg al 10°giorno dopo il parto, dolutegravir è stato rilevato nel latte in concentrazioni generalmente più alte di quelle nel sangue. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino con latte materno i bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sull’animale non indicano alcun effetto di dolutegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Non ingerire l’essiccante. Tivicay 25 mg e 50 mg compresse rivestite con film Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di temperatura di conservazione.

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 10 mg di dolutegravir. Tivicay 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 25 mg di dolutegravir. Tivicay 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa da 10 mg contiene 1 mg di sodio. Ogni compressa da 25 mg contiene 2 mg di sodio. Ogni compressa da 50 mg contiene 4 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulose microcristallina Povidone (K29/32) Sodio amido glicolato Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Biossido di titanio (E171) Macrogol Talco Ossido di ferro giallo (E172) (per le compresse da 25 mg e 50 mg)

Al momento esiste un’esperienza limitata sul sovradosaggio di dolutegravir. L’esperienza limitata di singole dosi più alte (fino a 250 mg in soggetti sani) non ha evidenziato alcun sintomo o segno specifico, a parte quelli riportati come reazioni avverse.Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. Se si verifica il sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio, se necessario. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.