Timecef 1 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flacone + 1 fiala solvente da 4 ml

TIMECEF va somministrato per. via parenterale (i.m./e.v.) dopo essere stato sciolto con l’accluso solvente e precisamente:250 mg in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili (i.m./e.v.)500 mg in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili (i.m./e.v.)1 g in 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili (i.m./e.v.) 1 g in 4 ml di soluzione di lidocaina cloridrato 1% in acqua per preparazioni iniettabili (per esclusivo uso intramuscolare). 2 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e.v. (oppure diluito in adeguato volume di liquido per infusione). Si consiglia di impiegare sempre soluzioni preparate al momento. La dose e la via di somministrazione vanno scelte a seconda del tipo di infezione, della sua gravità, del grado di sensibilità dell’agente patogeno, delle condizioni e del peso corporeo del paziente. Salvo diversa prescrizione medica devono essere impiegati i seguenti dosaggi:

Indicazioni	Dosaggio unitario	Intervallo	Dosaggio giornaliero
Infezioni non complicate delle basse vie urinarie nelle donne	1,0/2,0 g	Dose singola	1,0/2,0 g
Altre infezioni delle alte e basse vie urinarie:
– trattamento standard	1,0/2,0 g	24 ore	1,0/2,0g
– dosaggio massimo	2,0 g	12 ore	4,0 g
Infezioni delle basse vie respiratorie:
– trattamento standard	1,0 g	24 ore	1,0 g
– dosaggio massimo	2,0 g	24 ore	2,0 g
Gonorrea	0,25 g	Solo 1 dose	0,25 g
N. Gonorrhoea producente penicillasi	0,5 g	Solo 1 dose	0,5 g

ADULTI La posologia di base è di 1–2 g il giorno in 1 o 2 somministrazioni, per via intramuscolare od endovenosa, salvo diversa prescrizione medica. Dosi fino a 6 g/die sono state ben tollerate. ADULTI CON INSUFFICIENZA RENALE La prima dose di cefodizime, in pazienti con insufficienza renale, è identica a quella somministrata nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i trattamenti successivi la dose giornaliera deve essere ridotta come segue:

Clearance della creatinina	Creatinina sierica	Dose giornaliera
10–30 ml/min	5,2–2,5 mg/dl	1,0–2,0 g
< 10 ml/min	>5,2 mg/dl	0,5–1,0 g

La clearance della creatinina può essere calcolata sulla base dei livelli sierici di creatinina utilizzando la formula nota come equazione di Cockcroft: Uomini:

clearance della creatinina (ml/min) =	Peso corporeo (kg) x (140–età (in anni))
	72 x creatinina sierica (mg/dl)

Donne: moltiplicare il totale dell’equazione ottenuto per gli uomini per 0,85. Dialisi: dopo la dialisi devono essere somministrati da 0,5 a 1,0 g di cefodizime poichè i livelli sierici vengono ridotti dall’emodialisi. Pazienti con insufficienza epatica: Non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Pazienti anziani: Un aggiustamento della posologia è necessario solo quando la funzione renale è alterata. BAMBINI Al di sotto dei 12 anni si possono somministrare 50–100 mg/kg, da suddividere in 1 o 2 somministrazioni giornaliere. Il solvente contenente lidocaina cloridrato non va impiegato nei bambini al di sotto dei 12 anni, nei quali la somministrazione intramuscolare va effettuata con la soluzione in sola acqua per preparazioni iniettabili. Modo di somministrazione: IM: i contenuti di un flacone di cefodizime da 0,25 g e 0,50 g vengono sciolti in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. I contenuti di un flacone di cefodizime da 1 g vengono sciolti in 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed iniettati in profondità nella muscolatura del gluteo. Il dolore derivante dall’iniezione intramuscolare può essere prevenuto sciogliendo il cefodizime nel corrispondente volume di soluzione di lidocaina all’1%. Comunque, se ricostituita in lidocaina, l’iniezione intravascolare deve essere assolutamente evitata. EV: i contenuti di un flacone di cefodizime da 0,25 g e 0,50 g vengono sciolti in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. I contenuti di un flacone di cefodizime da 1 g e 2 g* vengono sciolti rispettivamente in 4 ml e 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed iniettati molto lentamente, per un periodo di tempo da 3 a 5 minuti, direttamente in vena oppure iniettando la soluzione sopra il punto di interruzione nella parte distale della linea di infusione. Se necessario, cefodizime può essere iniettato per infusione endovenosa breve: i contenuti di un flacone di cefodizime da 1 g o da 2 g* devono essere sciolti in 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in una delle comuni soluzioni per infusione (per esempio: glucosio 5%, NaCl 0,9%, Ringer lattato) e poi infusi per un tempo da 20 fino a 30 minuti. Fino a quando non sarà stata fatta ulteriore esperienza, cefodizime non deve essere usato con altre soluzioni per infusione. *= l’uso di cefodizime 2 g è ristretto solamente all’iniezione endovenosa o all’infusione. Cefodizime non deve essere miscelato con altri antibiotici nella stessa siringa o con altre soluzioni per infusione; questo si applica specialmente agli aminoglicosidi. La soluzione di cefodizime deve essere somministrata immediatamente dopo la sua preparazione e non deve essere conservata per più di 6 ore a temperatura ambiente. Durata del trattamento: Dipende dalla risposta del paziente. La terapia dovrebbe comunque essere continuata almeno fino a 3 giorni dopo lo sfebbramento e la scomparsa dei sintomi. Una singola dose di cefodizime è solitamente sufficiente per trattare la gonorrea e le infezioni acute non complicate delle basse vie urinarie nelle donne.

Ipersensibilità nota verso le cefalosporine (vedere paragrafo 4.4) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Esiste la possibilità di sensibilizzazione crociata in pazienti ipersensibili alle penicilline. Per forme farmaceutiche contenenti lidocaina: – ipersensibilità nota alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico, – blocco cardiaco in assenza di pace–maker, – insufficienza cardiaca severa, – somministrazione endovenosa.

I dati riguardanti l’efficacia e la sicurezza nella popolazione pediatrica sono limitati, quindi cefodizime non è raccomandato per l’uso nei bambini. Reazioni anafilattiche La prescrizione di cefalosporine necessita di un’indagine preliminare con particolare attenzione a diatesi allergiche e ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici. Se si verifica una reazione di ipersensibilità, il trattamento deve essere immediatamente sospeso (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). L’impiego di cefodizime è fortemente controindicato nei soggetti con precedente anamnesi di "ipersensibilità di tipo immediato" alle cefalosporine. In caso di dubbio, è essenziale che sia presente un medico durante la prima somministrazione, per intervenire in caso di reazione anafilattica. Dal momento che nel 5 – 10% dei casi esiste la possibilità di una reazione allergica crociata tra penicilline e cefalosporine, l’uso di queste ultime dovrebbe essere fatto con estrema cautela in soggetti sensibili alle penicilline; per la prima somministrazione è indispensabile un attento monitoraggio. Le reazioni di ipersensibilità (anafilassi) che si hanno con queste due famiglie di antibiotici possono essere gravi e talvolta fatali. Generalmente, si raccomandano le seguenti procedure d’emergenza: Misure d’emergenza usuali Ai primi segni di shock anafilattico: 1. Interrompere immediatamente l’iniezione, ma lasciare la cannula endovenosa in loco o realizzare un’incannulazione endovenosa. 2. In aggiunta alle usuali misure d’emergenza assicurarsi che il paziente rimanga sdraiato, con le gambe alzate e con le vie aeree libere. Terapia farmacologica d’emergenza Il dosaggio raccomandato si riferisce ad adulti normopeso. Nei bambini, la riduzione della dose dovrebbe essere in relazione al peso corporeo. • Immediatamente epinefrina in vena (adrenalina): in prima istanza, iniettare lentamente 1 ml di una soluzione contenente 0,1 mg di epinefrina per ml, tenendo monitorato il polso e la pressione sanguigna (osservazione dei disturbi del ritmo cardiaco). Ripetere se necessario. • Il ripristino della volemia deve essere effettuato al più presto per via endovenosa con plasma expanders, o con albumina umana, o con una soluzione elettrolitica bilanciata. • In seguito considerare la possibilità di iniettare e.v. dei Glucocorticoidi, es. 250 – 1000 mg di Idrocortisone. Ripetere se necessario. • Altre misure terapeutiche: es. ventilazione artificiale, inalazione di ossigeno, antistaminici. Patologia associata a Clostridium difficile (ad es. Colite pseudomembranosa) La diarrea, specialmente se grave e/o persistente, che si manifesta durante il trattamento o nelle prime settimane susseguenti al trattamento con diversi antibiotici, soprattutto quelli ad ampio spettro, può essere sintomatica di patologie associate a Clostridium difficile, tra cui la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). Un’endoscopia e/o un esame istologico possono confermare la diagnosi di questa rara ma possibile fatale condizione. La via migliore per diagnosticare l’infezione associata al Clostridium difficile è un esame delle feci per la ricerca di questo agente patogeno e soprattutto della sua citotossina. Se vi è il sospetto di una colite pseudomembranosa in atto, cefodizime dovrebbe essere immediatamente sospeso e dovrebbe essere instaurata immediatamente una terapia antibiotica specifica (ad esempio vancomicina per via orale o metronidazolo). La stasi fecale può favorire la patologia da Clostridium difficile. La diagnosi di questa condizione rara, ma possibilmente fatale è confermata da un’endoscopia e/o da un esame istologico. La via migliore per diagnosticare il fattore causale più comune di questa malattia è un esame delle feci per la ricerca del Clostridium difficile e soprattutto della sua citotossina. Formulazioni contenenti lidocaina Vedere paragrafo 4.3. Funzionalità renale : Il dosaggio dovrebbe essere modificato in accordo con la clearance della creatinina calcolata, se necessario, sulla base del livello di creatinina sierica (vedere paragrafo 4.2). Come con altre cefalosporine, cefodizime può potenziare gli effetti nefrotossici di farmaci nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa). La funzione renale deve essere monitorata. In caso di insufficienza renale cefodizime deve essere somministrato in accordo con quanto previsto nel paragrafo Posologia. Velocità con cui si pratica l’iniezione e.v.L’iniezione endovenosa deve essere eseguita molto lentamente nell’arco di 3 – 5 minuti (vedere paragrafo 4.2).La quantità di sodio contenuta nel cefodizime (75 mg/g) deve essere tenuta in considerazione per quei pazienti che necessitano di una riduzione del sodio. Per trattamenti che si prolungano per oltre 10 giorni si deve monitorare la conta dei globuli bianchi ed in caso di neutropenia è necessario sospendere immediatamente il trattamento.

Non è stata osservata, durante gli studi clinici, alcuna reazione del tipo disulfiram durante la somministrazione contemporanea di cefodizime con alcool. La somministrazione contemporanea di probenecid prolunga il tempo necessario per l’escrezione del cefodizime in quanto interferisce con il trasporto delle cefalosporine attraverso il tubulo renale. Come con altre cefalosporine, cefodizime può potenziare gli effetti nefrotossici di farmaci nefrotossici (ad es. in particolare gli aminoglicosidi e diuretici dell’ansa). In pazienti trattati con diuretici potenti, quali la furosemide, il trattamento con dosi elevate di cefodizime può portare a modifiche della funzionalità renale; questa evenienza è improbabile alle dosi raccomandate per cefodizime. Sono stati segnalati rari casi di false positività dei test di Coombs in corso di trattamento con cefodizime. Anche metodi non enzimatici per la determinazione della glicemia possono dare risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con cefodizime, la glicemia deve essere quindi determinata con metodi enzimatici.

Classificazione delle frequenze attese: molto comune (> 1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati :

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza: effetti indesiderati
Infezione e infestazioni	Non note: infezioni secondarie [l’uso prolungato può dare luogo ad una crescita dei microorganismi non–sensibili inclusa la moniliasi (candidosi)]. Una valutazione ripetuta delle condizioni del paziente è fondamentale. Se durante la terapia insorgono infezioni secondarie (superinfezioni) devono essere prese misure appropriate.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non note: agranulocitosi*, neutropenia*, eosinofilia, anemia emolitica, trombocitopenia. *specialmente se somministrato per lungo tempo
Disturbi del sistema immunitario	Raro: shock anafilattico (ad es. angioedema, broncospasmo, malessere) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso	Non note: encefalopatia (ad es. riduzione dello stato di coscienza, movimenti anomali e convulsioni) in casi di somministrazione di dosi elevate di antibiotici β-lattamici e particolarmente in pazienti con insufficienza renale.
Patologie gastrointestinali	Comune: diarrea
	Non comune: nausea, vomito
	Raro: dolore addominale
	Non note: diarrea emorragica, che può essere indice di enterocolite, in alcuni casi associata a sangue nelle feci, inclusa la colite pseudomembranosa in molti casi causata da Clostridium difficile (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari	Raro: incremento degli enzimi epatici (ALT, AST, LDH, gamma–GT e/o fosfatasi alcalina), e della bilirubina sierica. Tali valori possono raramente superare di due volte il limite superiore del range normale e provocare danni epatici, solitamente di tipo colestatico e molto spesso asintomatico.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune: rash, prurito
	Raro: orticaria
	Non note: eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica.
Patologie renali e urinarie	Non note: aumento della creatinina sierica e dell’urea, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non note: piressia, infiammazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione.
Altro	Per le formulazioni IM: poiché il solvente contiene lidocaina, si possono avere reazioni sistemiche alla lidocaina, specialmente in caso di errata iniezione e.v. o iniezioni in un tessuto altamente vascolarizzato o in caso di sovradosaggio.

Cefodizime attraversa la barriera placentare. Anche se studi sperimentali effettuati sugli animali non hanno messo in evidenza una azione tossica sul feto, Timecef non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Siccome cefodizime passa nel latte materno, l’allattamento o il trattamento della madre devono essere sospesi se necessario.

Non conservare a temperatura superiore a 25° C, conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Dopo ricostituzione il prodotto può essere conservato per 3 giorni a 5° C e per 6 ore nelle normali condizioni ambientali.

TIMECEF 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flacone di polvere contiene Principio attivo: cefodizime bisodico 269 mg (pari a cefodizime 250 mg) TIMECEF 500 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flacone di polvere contiene Principio attivo: cefodizime bisodico 538 mg (pari a cefodizime 500 mg) TIMECEF 1 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flacone di polvere contiene Principio attivo: cefodizime bisodico 1,075 g (pari a cefodizime 1 g) TIMECEF 1 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flacone di polvere contiene Principio attivo: cefodizime bisodico 1,075 g (pari a cefodizime 1 g) TIMECEF 2 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso 1 flacone di polvere contiene Principio attivo: cefodizime bisodico 2,150 g (pari a cefodizime 2 g) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.

Fiala solvente per tutte le preparazioni: acqua per preparazioni iniettabili. Fiala solvente per la preparazione da 1 g/4 ml per uso intramuscolare: acqua per preparazioni iniettabili e lidocaina cloridrato (all’1%).

In caso di somministrazione di alte dosi di antibiotici β-lattamici esiste il rischio di una encefalopatia reversibile (es. riduzione dello stato di coscienza, movimenti anomali e convulsioni). Fino ad oggi non è disponibile alcuna esperienza clinica con sovradosaggio di cefodizime. I livelli sierici di cefodizime possono essere ridotti con dialisi peritoneale o con emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.