Tigeciclina Te 50 mg polvere per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 5 ml

Posologia Adulti La posologia raccomandata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni. La durata della terapia dipende dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente. Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età) La tigeciclina deve essere usata esclusivamente per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ad 8 anni dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive. Bambini di età da 8 a < 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni. Adolescenti di età da 12 a <18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5-14 giorni. Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B). In pazienti (inclusi quelli pediatrici) con compromissione epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti, dopo una dose di carico di 100 mg, deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore. I pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in pazienti con danno renale o nei pazienti emodializzati (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della tigeciclina nei bambini con meno di 8 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. La tigeciclina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa del cambiamento di colore dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Modo di somministrazione: La tigeciclina viene somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo dai 30 ai 60 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4). Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, si rimanda al paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili alla tigeciclina.

Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), infezioni complicate intra-addominali (complicated intra-abdominal infections, cIAI), infezioni del piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, é stato riscontrato un più alto tasso di decessi in pazienti trattati con tigeciclina 50 mg polvere per soluzione per infusione rispetto ai trattamenti di confronto. Le ragioni di questo dato rimangono sconosciute, ma non può essere esclusa una causa di minore efficacia e sicurezza rispetto ai trattamenti di confronto utilizzati negli studi. Superinfezione In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per identificare la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano super-infezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una prognosi più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di super infezioni. Se dopo l’inizio della terapia con tigeciclina viene identificato un focolaio di infezione non riconducibile a cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata. Anafilassi Anafilassi/reazioni anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Insufficienza epatica Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene nei pazienti in trattamento con tigeciclina possa verificarsi insufficienza epatica dovuta a co-morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo della tigeciclina deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.8). Antibiotici della classe delle tetracicline Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. La tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico (BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8). Pancreatite Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione al trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere presa in considerazione in pazienti che assumono tigeciclina e sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso la tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere presa in considerazione nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite. Patologie concomitanti Vi è un’esperienza limitata sull’utilizzo della tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti. Negli studi clinici sulle cSST, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata la cellulite (58,6%), seguita da ascessi maggiori (24,9%). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore ai 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati. È stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (25,8%), malattia vascolare periferica (10,4%), abuso di droghe per via endovenosa (4,0%) e infezioni da HIV (1,2%). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che la tigeciclina era meno efficace del farmaco di riferimento, quindi la tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1). Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come le colecistiti complicate (9,6%), perforazione dell’intestino (9,6%), ascessi intra-addominali (8,7%), ulcere gastriche o duodenali perforate (8,3%), peritoniti (6,2%) e diverticoliti complicate (6,0%). Di questi pazienti, il 77,8% avevano peritonite chirurgicamente evidente. C’è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti, come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) >15 (3,3%) o con ascessi multipli intra-addominali rilevati chirurgicamente (11,4%). Esiste un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando la tigeciclina viene somministrata in pazienti gravemente malati con infezioni intra addominali complicate (cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8). L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale della tigeciclina. Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente. Se la tigeciclina è somministrata con gli anticoagulanti, il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5). Colite pseudomembranosa è stata riferita con quasi tutti gli agenti antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. È pertanto importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o in seguito alla somministrazione di qualunque agente antibatterico (vedasi paragrafo 4.8). L’uso di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). I risultati di studi nei ratti trattati con la tigeciclina hanno evidenziato un cambiamento di colore delle ossa. La tigeciclina può essere associata ad un cambiamento permanente del colore dei denti nell’uomo, se utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 8 anni è molto limitata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa. Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata per infusione della durata di 60 minuti. Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto. Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri di coagulazione e di ematologia, i valori di amilasi e lipasi. Tigeciclina Teva non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore agli 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché la tigeciclina può essere associata al cambiamento permanente del colore dei denti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarin (25 mg in un’unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance di R-warfarin e S-warfarin rispettivamente del 40% e del 23%, ed un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parzialmente attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando la tigeciclina è co-somministrata con anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Il warfarin non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. La tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto non si prevede che la clearance della tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme del CYP450. In vitro, la tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Ai dosaggi raccomandati la tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. La digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando la tigeciclina è somministrata con la digossina. Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate. Sulla base di uno studio in vitro, la tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4 è stato di 2.393. Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco in studio sono state nausea (21%) e vomito (13%) reversibili, che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1-2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità da lieve a moderata. Le reazioni avverse riportate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, sono elencate qui di seguito. Elenco tabulato delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100 - <1/10	Non comune ≥ 1/1.000 -< 1/100	Non nota (la frequenza non può essere stabilitasulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni		Sepsi/ shock settico, Infezione polmonare, Ascesso, Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico		Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato, Tempo di protrombina (PT) prolungato	Trombocitopenia, Aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR)	Ipofibrinogenemia
Disturbi del sistema immunitario				Anafilassi/ Reazioni anafilattoidi* (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipoglicemia, Ipoproteinemia.
Patologie del sistema nervoso		Capogiro
Patologie vascolari		Flebite	Tromboflebite
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito, Diarrea	Dolore addominale, Dispepsia, Anoressia	Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari		Elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT) Iperbilirubinemia	Ittero, Danno epatico, per lo più colestatico	Insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, Rash		Gravi reazioni cutanee, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Guarigione incompleta, Reazioni in sede di iniezione Cefalea	Infiammazione in sede di iniezione, Dolore in sede di iniezione, Edema in sede di iniezione, Flebite in sede di iniezione
Esami diagnostici		Elevati livelli sierici di amilasi, Azoto ureico ematico (BUN) aumentato
*ADR identificate durante l’esperienza post-marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Effetti di classe degli antibiotici Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Crescita eccessiva di organismi non-sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4). Effetti di classe delle tetracicline Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudotumor cerebrali, pancreatite e azioni anti-anaboliche che portano ad un aumento nella BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4). La tigeciclina può essere associata a cambiamento permanente di colore dei denti se usata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse gravi correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con la tigeciclina (7,1%) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3%). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con la tigeciclina (2,2%) rispetto ai pazienti di confronto (1,1%). Anormalità dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina, sono state riportate più frequentemente nel periodo post-terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia. In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI), si è verificato il decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto la tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto. Popolazione pediatrica Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi con tigeciclina non è stato osservato nessun nuovo o inaspettato problema di sicurezza. In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata indagata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini di età dagli 8 ai 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere conforme a quello degli adulti. La sicurezza di tigeciclina è stata anche indagata in uno studio di farmacocinetica multi-dose ascendente, in aperto, in 58 bambini dagli 8 agli 11 anni di età con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite acquisita in comunità (n=19). Il profilo delle reazioni avverse di tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere conforme a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non vi sono dati, o ve ne sono in numero limitato, sull’utilizzo della tigeciclina nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche la tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti in utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto degli otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). La tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina. Allattamento Non è noto se la tigeciclina/i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili relativi agli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con tigeciclina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità La tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento ad esposizioni fino 4.7 volte la dose giornaliera umana in base all’AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale ad esposizioni fino 4.7 volte la dose giornaliera umana in base all’AUC.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina. Dopo ricostituzione, 1ml contiene 10 mg di tigeciclina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-arginina, Acido cloridrico, Sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg di tigeciclina nell’arco di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. La tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa tramite emodialisi.