Tegsedi 284 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) 1,5 ml (189 mg/ml) 4 siringhe preriempite

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina. Posologia La dose raccomandata è di 284 mg di inotersen somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le dosi devono essere somministrate una volta alla settimana. Al fine di assicurare una somministrazione costante, occorre informare i pazienti che devono ricevere l’iniezione ogni settimana, sempre nello stesso giorno. Aggiustamento della dose in caso di riduzione della conta piastrinica Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Il dosaggio deve essere modificato in base ai valori di laboratorio come segue: Tabella 1. Monitoraggio della conta piastrinica e raccomandazioni posologiche per inotersen

Conta piastrinica (x109/L)	Frequenza di monitoraggio	Dosaggio
>100	Ogni 2 settimane	Proseguire con la somministrazione settimanale
Da ≥75 a <100*	Ogni settimana	La frequenza di somministrazione deve essere ridotta a 284 mg ogni 2 settimane.
<75*	Due volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi al di sopra di 75, poi monitoraggio settimanale.	Sospendere la somministrazione fino a ottenere 3 valori consecutivi >100. Alla ripresa del trattamento, ridurre la frequenza di somministrazione a 284 mg ogni 2 settimane.
<50‡†	Due volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi al di sopra di 75, poi monitoraggio settimanale. Valutare una maggiore frequenza di monitoraggio in presenza di fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento.	Sospendere la somministrazione fino a ottenere 3 valori consecutivi >100. Alla ripresa del trattamento, ridurre la frequenza di somministrazione a 284 mg ogni 2 settimane. Considerare l’uso di corticosteroidi in presenza di fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento.
<25†	Ogni giorno fino a ottenere 2 valori consecutivi >25, poi monitoraggio 2 volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi >75. Successivamente, monitoraggio settimanale fino a ottenimento valori stabili.	Interrompere il trattamento. Si raccomanda l’uso di corticosteroidi.

* Se un esame successivo conferma il risultato dell’esame iniziale, modificare la frequenza di monitoraggio e il dosaggio come raccomandato in tabella. ^‡ Nei fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento rientrano età >60 anni, medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici e/o storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore. ^† È fortemente raccomandata una terapia con glucocorticoidi per invertire il calo piastrinico, salvo controindicazioni all’uso di corticosteroidi. Nei pazienti che interrompono la terapia con inotersen a causa di conte piastriniche inferiori a 25 x 10⁹/L, la terapia non deve essere ripresa. Dosi dimenticate Qualora venga dimenticata una dose di inotersen, la dose successiva deve essere somministrata quanto prima, a meno che la dose successiva non sia prevista entro due giorni, nel qual caso la dose dimenticata deve essere tralasciata somministrando la dose successiva come programmato. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere sezione 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) ≥113 mg/mmol (1 g/g) o con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.3). A causa del rischio di glomerulonefrite e del possibile deterioramento della funzionalità renale, durante il trattamento con inotersen è necessario monitorare l’UPCR e l’eGFR (vedere sezione 4.4). Se viene confermata una condizione di glomerulonefrite acuta, occorre considerare un’interruzione permanente del trattamento. Insufficienza epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere sezione 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Pazienti sottoposti a trapianto di fegato Inotersen non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Si raccomanda pertanto di interrompere la somministrazione di inotersen in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di inotersen nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. La prima iniezione somministrata dal paziente o dal caregiver deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario opportunamente qualificato. I pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di Tegsedi. I siti per l’iniezione includono l’addome, la regione superiore delle cosce o la parte superiore esterna del braccio. È importante alternare i siti d’iniezione. Nel caso di somministrazione nella parte superiore del braccio, l’iniezione deve essere effettuata da un’altra persona. Occorre evitare di praticare l’iniezione all’altezza del girovita o in altri siti potenzialmente soggetti a pressione o sfregamento a causa dell’abbigliamento. Tegsedi non deve essere iniettato in aree interessate da malattie o lesioni cutanee né in aree coperte da tatuaggi o da cicatrici. Prima dell’iniezione occorre lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente, prelevandola dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell’uso. Non utilizzare altri metodi per riscaldare la siringa.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Conta piastrinica pre-trattamento <100 x 10⁹/L. Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) pre-trattamento ≥113 mg/mmol (1 g/g). Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1,73 m². Insufficienza epatica severa.

Trombocitopenia Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). La conta piastrinica deve essere monitorata ogni 2 settimane durante il trattamento con inotersen e nelle 8 settimane successive all’interruzione del trattamento. Nella tabella 1 sono specificati gli aggiustamenti raccomandati per la frequenza di monitoraggio e il dosaggio di inotersen (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il proprio medico di eventuali segni di sanguinamento insolito o prolungato (per es. petecchie, ematomi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, epistassi), rigidità del collo o cefalea severa atipica. È necessario usare particolare prudenza nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici o medicinali potenzialmente in grado di abbassare la conta piastrinica (vedere paragrafo 4.5) e in pazienti con storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore. Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale Nei pazienti trattati con inotersen si sono verificati casi di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8). Un deterioramento della funzionalità renale è stato osservato anche in un numero di soggetti che non presentavano segni di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8). L’UPCR e l’eGFR devono essere monitorati ogni 3 mesi o con maggiore frequenza, secondo quanto clinicamente indicato, in base alla storia di insufficienza renale cronica e/o amiloidosi renale. Dopo l’interruzione del trattamento, il monitoraggio dell’UPCR e dell’eGFR deve proseguire per 8 settimane. I pazienti con UPCR superiore o uguale al doppio del limite superiore del valore normale o con eGFR <60 mL/min, confermata dalla ripetizione dell’esame e dall’assenza di una spiegazione alternativa, devono essere monitorati ogni 4 settimane. In caso di riduzione dell’eGFR >30%, in assenza di una spiegazione alternativa, occorre valutare una sospensione di inotersen in attesa di un’ulteriore valutazione della causa. Se l’UPCR è ≥2 g/g (226 mg/mmol), e il risultato è confermato dalla ripetizione dell’esame, occorre sospendere la somministrazione di inotersen ed eseguire ulteriori indagini su una possibile glomerulonefrite acuta. Inotersen deve essere interrotto in via permanente qualora venga confermata una condizione di glomerulonefrite acuta. Se la glomerulonefrite viene esclusa, è possibile riprendere la somministrazione purché clinicamente indicato e in seguito a un miglioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Se la diagnosi di glomerulonefrite viene confermata, occorre considerare un inizio precoce della terapia immunosoppressiva. Occorre prudenza nell’uso di medicinali nefrotossici e di altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5). Carenza di vitamina A Sulla base del meccanismo d’azione, si prevede che inotersen riduca i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con inotersen occorre correggere i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto del limite inferiore della norma e risolvere eventuali sintomi oculari o segni di una carenza di vitamina A. I pazienti trattati con inotersen devono assumere una supplementazione orale con circa 3000 UI di vitamina A al giorno per ridurre il rischio potenziale di tossicità oculare dovuto alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l’invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione in caso di sviluppo di sintomi oculari riconducibili a carenza di vitamina A, inclusi: ridotta visione notturna o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale, perforazione corneale. Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli sia eccessivi sia carenti di vitamina A possono essere associati a un aumentato rischio di malformazione fetale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza, e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Se una donna intende pianificare una gravidanza, il trattamento con inotersen e la supplementazione con vitamina A devono esseri interrotti e i livelli plasmatici di vitamina A devono essere monitorati e devono tornare a valori normali prima di tentare il concepimento. In caso di gravidanza inattesa, il trattamento con inotersen deve essere interrotto. A causa della lunga emivita di inotersen (vedere paragrafo 5.2), una carenza di vitamina A potrebbe insorgere anche dopo la cessazione del trattamento. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o l’interruzione della supplementazione con vitamina A durante il primo trimestre di una gravidanza inattesa. Se si prosegue la supplementazione con vitamina A, la dose giornaliera non deve superare 3000 UI al giorno, poiché non esistono dati a sostegno di dosi più elevate. Successivamente, la supplementazione con vitamina A alla dose di 3000 UI al giorno deve essere ripresa durante il secondo e il terzo trimestre se i livelli plasmatici di retinolo non si sono ancora normalizzati, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre. Non è noto se la supplementazione con vitamina A in gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A qualora il trattamento con inotersen continui durante la gravidanza. Tuttavia, per via del meccanismo d’azione di inotersen è improbabile che un aumento della supplementazione con vitamina A al di sopra di 3000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli di retinolo plasmatico e può essere dannoso per la madre e il feto. Monitoraggio epatico I valori degli enzimi epatici devono essere misurati 4 mesi dopo l’inizio del trattamento con inotersen e successivamente ogni anno o più di frequente, secondo quanto clinicamente indicato, al fine di rilevare eventuali casi di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8). Rigetto di trapianto di fegato Inotersen non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato nell’ambito di studi clinici (paragrafo 4.2). Casi di rigetto di trapianto di fegato sono stati segnalati in pazienti trattati con inotersen. Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di rigetto di trapianto. Nei pazienti che sviluppano rigetto di trapianto di fegato durante il trattamento si deve considerare l’interruzione di inotersen. Precauzioni prima di iniziare il trattamento con inotersen Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi è necessario misurare la conta piastrinica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) e gli enzimi epatici. Dopo l’inizio del trattamento con inotersen, in alcuni casi possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di PCR e delle piastrine. Di norma questa reazione si risolve spontaneamente dopo alcuni giorni di trattamento.

Occorre usare cautela con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici e medicinali in grado di abbassare la conta piastrinica quali, per esempio, acido acetilsalicilico, clopidogrel, warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa come rivaroxaban e apixaban e inibitori della trombina come dabigatran (vedere paragrafo 4.4). Occorre usare cautela con l’uso concomitante di medicinali nefrotossici e altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale quali sulfonamidi, antagonisti dell’aldosterone, anilidi, alcaloidi naturali dell’oppio e altri oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Benché l’analisi della farmacocinetica di popolazione non abbia evidenziato effetti clinicamente rilevanti di alcuni medicinali nefrotossici sulla clearance di inotersen o sul potenziale effetto sulla funzionalità renale, non sono state condotte valutazioni sistematiche della co-somministrazione di inotersen e di medicinali potenzialmente nefrotossici.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente osservate durante il trattamento con inotersen sono state eventi associati a reazioni in sede di iniezione (50,9%). Altre reazioni avverse più comunemente segnalate con inotersen sono state nausea (31,3%), cefalea (23,2%), piressia (19,6%), edema periferico (18,8%), brividi (17,9%), vomito (15,2%), anemia (13,4%), trombocitopenia (13,4%) e conta delle piastrine diminuita (10,7%). Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 2 sono riportate le reazioni avverse (ADR) elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono ordinate per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni ADR la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Anemia, Conta delle piastrine diminuita	Eosinofilia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica, Ipotensione, Ematoma
Patologie gastrointestinali	Vomito, Nausea
Patologie epatobiliari		Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, Rash
Patologie renali e urinarie		Glomerulonefrite, Proteinuria, Insufficienza renale, Lesione traumatica renale acuta, Danno renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Brividi, Reazioni in sede di iniezione, Edema periferico	Malattia simil-influenzale, Tumefazione periferica, Alterazione del colore in sede di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Contusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione Gli eventi osservati più frequentemente sono stati eventi associati a reazioni in sede di iniezione (compresi dolore, eritema, prurito, tumefazione, rash, indurimento, ecchimosi ed emorragia in sede di iniezione). Questi eventi sono solitamente auto-limitanti o possono essere gestiti con un trattamento sintomatico. Trombocitopenia Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Nello studio di fase 3 NEURO-TTR, riduzioni della conta piastrinica a livelli inferiori alla norma (140 x 10⁹/L) sono state osservate nel 54% dei pazienti trattati con inotersen e nel 13% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni a livelli al di sotto di 100 x 10⁹/L sono state osservate nel 23% dei pazienti trattati con inotersen e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; conte piastriniche confermate <75 x 10⁹/L sono state osservate nel 10,7% dei pazienti trattati con inotersen. Tre (3%) pazienti hanno sviluppato conte piastriniche <25 x 10⁹/L; uno di questi pazienti ha manifestato un’emorragia intracranica fatale. Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per segni di un’aumentata proteinuria e riduzione dell’eGFR (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Nello studio pivotal di fase 2/3, il 30,4% dei pazienti trattati con inotersen è risultato positivo agli anticorpi antifarmaco dopo 15 mesi di trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco a inotersen è stato caratterizzato da una comparsa tardiva (insorgenza mediana >200 giorni) e da un basso titolo (picco mediano di 284 nello studio pivotal). In presenza degli anticorpi antifarmaco non sono stati osservati effetti sulle proprietà farmacocinetiche (C_max, AUC o emivita) né sull’efficacia di inotersen, ma i pazienti che li hanno sviluppati hanno manifestato un maggior numero di reazioni in sede di iniezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile Inotersen riduce i livelli plasmatici di vitamina A che è essenziale per il normale sviluppo fetale. Non è noto se la supplementazione con vitamina A sia sufficiente a ridurre il rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Gravidanza I dati relativi all’uso di inotersen in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali inerenti la tossicità riproduttiva non sono sufficienti (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale teratogeno derivante da uno squilibrio dei livelli di vitamina A, inotersen non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui la condizione clinica della donna lo richieda. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con inotersen. Allattamento Non è noto se inotersen/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione dei metaboliti di inotersen nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Tegsedi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili informazioni sugli effetti di inotersen sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcun impatto di inotersen sulla fertilità maschile o femminile.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni siringa preriempita contiene 284 mg di inotersen (come sodio). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

In caso di sovradosaggio occorre fornire assistenza medica di supporto, inclusi un consulto con un operatore sanitario e un’attenta osservazione dello stato clinico del paziente. I valori delle piastrine e i test di funzionalità renale devono essere monitorati regolarmente.