Tafinlar 75 mg - capsula rigida - uso orale - flacone (hdpe) 120 capsule

Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima di iniziare la terapia con dabrafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato. L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type. Dabrafenib non deve pertanto essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Posologia La dose raccomandata di dabrafenib, usato sia in monoterapia che in associazione con trametinib, è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (corrispondente ad una dose totale giornaliera di 300 mg). La dose raccomandata di trametinib, quando utilizzato in associazione con dabrafenib, è 2 mg una volta al giorno. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Dimenticanza di dosi Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista. Se una dose di trametinib viene dimenticata, quando dabrafenib viene somministrato in associazione con trametinib, la dose di trametinib deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista. Modifiche della dose Le capsule con i due dosaggi di dabrafenib, 50 mg e 75 mg, sono disponibili per gestire in modo efficace le necessità di modifica della dose. La gestione delle reazioni avverse può richiedere l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose, o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2). Non sono raccomandate la modifica o l’interruzione della dose in caso di reazioni avverse come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o un nuovo melanoma primitivo (vedere paragrafo 4.4). La terapia deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38,5°C. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di uveite fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso ad una dose ridotta di un livello (vedere paragrafo 4.4). Le riduzioni dei livelli di dose raccomandate e le raccomandazioni per la modifica della dose sono riportati nelle Tabelle 1 e 2, rispettivamente. Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati

Livello della dose	Dose di dabrafenib Uso in monoterapia o in associazione con trametinib	Dose di trametinib*Solo quando usato in associazione con dabrafenib
Dose di inizio	150 mg due volte al giorno	2 mg una volta al giorno
Prima riduzione della dose	100 mg due volte al giorno	1,5 mg una volta al giorno
Seconda riduzione della dose	75 mg due volte al giorno	1 mg una volta al giorno
Terza riduzione della dose	50 mg due volte al giorno	1 mg una volta al giorno
Non è raccomandato un aggiustamento della dose di dabrafenib al di sotto di 50 mg due volte al giorno, se usato in monoterapia o in associazione con trametinib. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno, se usato in associazione con dabrafenib.

*Per le istruzioni sul dosaggio per il trattamento con trametinib in monoterapia, vedere l’RCP di trametinib, Posologia e Modo di somministrazione. Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al Grado di qualsiasi evento avverso (AE)

Grado (CTC-AE)*	Modifiche della dose raccomandata di dabrafenib Usato in monoterapia o in associazione con trametinib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile)	Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3	Interrompere la terapia fino a tossicità di Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4	Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.

* L’intensità degli eventi avversi clinici classificata in base ai Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0 Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare 150 mg due volte al giorno. Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per piressia, uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib). Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Piressia Quando dabrafenib è usato in monoterapia o in associazione con trametinib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5^oC, la terapia deve essere interrotta (per la guida alle modifiche della dose vedere Tabella 2). Trametinib deve essere continuato alla medesima dose. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici quali ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere considerato l’uso di corticosteroidi orali nel caso gli antipiretici risultino insufficienti. Deve essere effettuata una valutazione dei pazienti per segni e sintomi di infezione e, se necessario, devono essere trattati in linea con la pratica clinica (vedere paragrafo 4.4). Dopo risoluzione della piressia, il trattamento con dabrafenib deve essere ripreso con adeguata profilassi antipiretica, o 1) allo stesso livello di dose, o 2) ridotto di un livello di dose se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri sintomi severi che includono disidratazione, ipotensione o insufficienza renale. Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l'infiammazione oculare. Se l'uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Se dabrafenib è usato in associazione con trametinib e si ha una diminuzione assoluta > 10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib. Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion - RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment - RPED) Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati. Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease - ILD)/Polmonite Per i pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib. Popolazioni speciali Pazienti non-caucasici Ci sono dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei pazienti non-caucasici. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di dabrafenib. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti avversi di dabrafenib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Tafinla è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Le stesse non devono essere masticate o aperte e non devono essere mescolate con cibo o liquidi a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib. Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno insieme o alla dose del mattino o della sera di dabrafenib. Dabrafenib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno 2 ore dopo un pasto. Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la successiva dose prevista. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto in associazione con dabrafenib.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Test per la presenza della mutazione BRAF V600 L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type, pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia ad una terapia con un inibitore di BRAF. Nuove neoplasie Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib. Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di Fase III MEK115306 e MEK116513 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, si è verificato cuSCC rispettivamente nel 10% (22/211) di pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in monoterapia e nel 18% (63/349) di pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza dei pazienti con melanoma e NSCLC avanzato, si è verificato cuSCC nel 2% (19/1076) dei pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di associazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia. Nello studio di fase III BRF115532 (COMBIAD) nel trattamento adiuvante del melanoma, l'1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto all'1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato cuSCC. Nel braccio di associazione per il trattamento in adiuvante il tempo mediano di comparsa della prima occorrenza di cuSCC era di circa 18 settimane ed era di 33 settimane nel braccio placebo. Si raccomanda di effettuare un esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCC. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni. Nuovo melanoma primitivo Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Negli studi clinici nel melanoma non resecabile o metastatico, questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC. Tumori maligni non cutanei Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono stati segnalati negli studi clinici tumori maligni RAS-associati, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in associazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico). Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame della testa e del collo con ispezione almeno visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni 3 mesi ed una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni anali e pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa e le analisi chimiche del sangue come clinicamente indicato. I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib. A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica. Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni. Compromissione della vista Negli studi clinici sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio). Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite. Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Piressia La febbre è stata osservata negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili severi non-infettivi definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili severi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili severi non-infettivi hanno risposto bene all’interruzione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto. L'incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 in pazienti con NSCLC avanzato, l'incidenza e la gravità della piressia sono leggermente aumentate quando dabrafenib è stato utilizzato in associazione con trametinib (48%, 3% grado 3) rispetto a dabrafenib in monoterapia (39%, 2% grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, l'incidenza e la severità della piressia erano più elevate nel braccio di associazione dabrafenib più trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al braccio placebo (15%; <1% Grado 3). Per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia ed approssimativamente un terzo dei pazienti aveva 3 o più eventi. La terapia con dabrafenib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38,5°C (si prega di fare riferimento alla Tabella 2 per la guida alla modifica della dose). I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. Una volta che la febbre si è risolta, dabrafenib può essere ripreso con l’appropriata profilassi utilizzando medicinali antiinfiammatori non steroidei o paracetamolo. Deve essere considerato l’uso di corticosteroidi in quei casi in cui gli antipiretici risultino insufficienti. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, dabrafenib deve essere ricominciato come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2). Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib. Insufficienza renale È stata identificata insufficienza renale in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in ≤ 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all’interruzione della dose ed a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere dabrafenib come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Eventi epatici Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Ipertensione Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease - ILD)/Polmonite Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose. Rash Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stato osservato rash in circa il 24% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi erano di grado 1 o 2 e non hanno richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Pancreatite È stata segnalata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib negli studi clinici per melanoma non resecabile o metastatico e all’incirca nel 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio clinico per NSCLC. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato a seguito del ri-trattamento alla dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata riportata in <1% (1/435) dei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib e in nessun paziente trattato con placebo. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite. Trombosi venosa profonda/embolia polmonare Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita. Reazioni avverse cutanee gravi Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta. Patologie gastrointestinali In pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5). Effetti di dabrafenib su altri medicinali Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review - DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione agenti alternativi. Usare cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. Evitare la somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4. La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71% della AUC di dabrafenib e un aumento del 33% della C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82% e del 68%, rispettivamente). Una riduzione del 16% della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib. La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47% della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13%). La somministrazione di rifampina (un induttore CYP3A4/CYP2C8) 600 mg una volta al giorno con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione della C_max (27%) e della AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell'AUC dell’idrossi-dabrafenib. C'è stato un aumento della AUC del 73% per il carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per il desmetil-dabrafenib. La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con rabeprazolo che aumenta il pH 40 mg una volta al giorno ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della C_max del dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e C_max del dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂, antiacidi) riducano la biodisponibilità del dabrafenib. Effetti di dabrafenib su altri medicinali Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi, e può influenzare alcuni medicinali trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). La proteina di trasporto Pgp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2. L'induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente basata sulle osservazioni da uno studio clinico con rosuvastatina. In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la C_max e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 47% e del 65%, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib. La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin e del 37% e 33% rispettivamente in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La C_max di S- e R-warfarin è aumentata del 18% e del 19%. Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è così facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici. È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a: • Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone) • Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxicillina) • Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel) • Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4) • Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico) • Antipsicotici (ad esempio aloperidolo) • Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil) • Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4) • Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone) • Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) • Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6) • Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem) • Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) • Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina) È probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib, la compensazione dell’induzione è graduale, le concentrazioni di substrati sensibili di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare la dose di questi agenti. In vitro, dabrafenib è un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l’inibizione transitoria di CYP3A4. Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in 16 pazienti, la C_max della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte mentre l’AUC era solo minimamente cambiata (aumento del 7%). È improbabile che l’aumento della C_max della rosuvastatina abbia una rilevanza clinica. Associazione con trametinib La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha comportato modifiche non clinicamente significative della C_max e dell’AUC di trametinib o dabrafenib con aumenti del 16 e 23%, rispettivamente, della C_max e dell’AUC di dabrafenib. È stata stimata una lieve diminuzione della biodisponibilità di trametinib, che corrisponde ad una diminuzione dell’AUC del 12%, quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib, un induttore del CYP3A4, utilizzando un’analisi farmacocinetica della popolazione. Quando dabrafenib è usato in associazione con trametinib, si faccia riferimento alle linee guida sulle interazioni con altri medicinali presenti ai paragrafi 4.4 e 4.5 dei RCP di dabrafenib e trametinib. Effetto del cibo su dabrafenib I pazienti devono assumere dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di dabrafenib (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati della popolazione complessiva valutata per la sicurezza di cinque studi clinici che includevano 578 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥ 15%) che segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, affaticamento, nausea, papilloma, alopecia, rash e vomito. La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1076 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante) e NSCLC in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati con l’associazione per il melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 in due studi clinici randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 sono stati trattati con l’associazione nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa in uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBIAD) e 82 sono stati trattati con l’associazione per il NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600 in uno studio multicoorte, non-randomizzato di fase II BRF113928 (vedereparagrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) per dabrafenib in associazione con trametinib sono state piressia, affaticamento, nausea, brividi, cefalea, diarrea, vomito, artralgia e rash cutaneo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)	Molto comune	Papilloma
	Comune	Carcinoma cutaneo a cellule squamose
		Cheratosi seborroica
		Acrochordon (fibromi penduli)
		Carcinoma a cellule basali
	Non comune	Nuovo melanoma primitivo
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Ipofosfatemia
		Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
Patologie dell’occhio	Non comune	Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
		Vomito
		Diarrea
	Comune	Stipsi
	Non comune	Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Ipercheratosi
		Alopecia
		Rash
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
	Comune	Cute secca
		Prurito
		Cheratosi attinica
		Lesioni della cute
		Eritema
		Reazione di fotosensibilità
	Non comune	Pannicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
		Mialgia
		Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie	Non comune	Insufficienza renale, insufficienza renale acuta
		Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia
		Affaticamento
		Brividi
		Astenia
	Comune	Sindrome simil-influenzale

Tabella 4 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib negli studi MEK115306, MEK116513^a, BRF113928 e BRF115532 (n=1076)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto commune	Nasofaringite
	Comune	Infezione del tratto urinario
		Cellulite
		Follicolite
		Paronichia
		Eruzione pustolare
Tumori benigni, maligni enon specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
		Papillomac
		Keratosi seborroica
	Non comune	Nuovo melanoma primitivod
		Acrochordon (fibromi penduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia
		Anemia
		Trombocitopenia
		Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilitàe
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione
		Iponatremia
		Ipofosfatemia
		Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
		Capogiri
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
		Compromissione della vista
		Uveite
	Non comune	Corioretinopatia
		Distacco della retina
		Edema periorbitale
Patologie cardiache	Comune	Riduzione della frazione di eiezione
	Non comune	Bradicardia
	Non nota	Miocardite
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione
		Emorragiaf
	Comune	Ipotensione
		Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea
	Non comune	Polmonite
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominaleg
		Stipsi
		Diarrea
		Nausea
		Vomito
	Comune	Bocca secca
		Stomatite
	Non comune	Pancreatite
		Colite
	Raro	Perforazione gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cute secca
		Prurito
		Rash
		Eritemah
	Comune	Dermatite acneiforme
		Cheratosi attinica
		Sudorazioni notturne
		Ipercheratosi
		Alopecia
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
		Lesioni della cute
		Iperidrosi
		Pannicolite
		Fissurazioni della cute
		Reazione di fotosensibilità
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson
		Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici
		Dermatite esfoliativa generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
		Mialgia
		Dolore alle estremità
		Spasmi muscolarii
Patologie renali e urinarie	Non comune	Insufficienza renale
		Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
		Brividi
		Astenia
		Edema periferico
		Piressia
		Malattia simil-influenzale
	Comune	Infiammazione delle mucose
		Edema facciale
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi
	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
		Aumento della gamma glutamiltransferasi
		Aumento della creatinfosfochinasi ematica

^a Il profilo di sicurezza di MEK116513 è generalmente simile a quello di MEK115306 con le eccezioni di seguito elencate: 1) Le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza superiore rispetto a MEK115306: spasmo muscolare (molto comune); insufficienza renale e linfedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune); 2) Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in MEK116513 ma non in MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale (non comune). 3) La seguente reazione avversa si è verificata in MEK116513 e BRF115532 ma non in MEK115306 e BRF113928: rabdomiolisi (non comune) ^b Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cu SCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma ^c Papilloma, papilloma cutaneo ^d Melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma superficiale diffuso in stadio III ^e.Include ipersensibilità al medicinale ^f Sanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali ^g Dolore all’addome superiore e inferiore ^h Eritema, eritema generalizzato ⁱ Spasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica Descrizione di reazioni avverse selezionate Carcinoma cutaneo a cellule squamose Per dabrafenib in monoterapia nello studio MEK115306, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 10% dei pazienti e approssimativamente il 70% degli eventi si erano verificati entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all’insorgenza di 8 settimane. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per dabrafenib in associazione con trametinib, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuCCS e gli eventi si verificavano più tardi rispetto al dabrafenib in monoterapia con un tempo mediano di insorgenza di 18-31 settimane. Tutti i pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib che hanno sviluppato cuSCC hanno continuato il trattamento senza modificare la dose. Nuovo melanoma primitivo Negli studi clinici sul melanoma con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nello studio di fase II NSCLC (BRF113928). Tumori maligni non cutanei L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tumori maligni non cutanei nell’1% (6/58) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in monoterapia, e nel <1% (8/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di tumori maligni con mutazioni RAS sono stati osservati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato. Emorragia Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Riduzione del LVEF/disfunzione ventricolare sinistra Una riduzione del LVEF è stata riportata nell’6% (65/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib.La maggior parte degli eventi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Piressia Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l'incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib che sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati eventi febbrili non infettivi severi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi severi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi severi hanno risposto bene ad un’interruzione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Eventi epatici In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Ipertensione Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati in associazione con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato. Artralgia Artralgia è stata riportata molto comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (25%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (25%) sebbene fosse per la maggior parte di severità di Grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di severità di Grado 3 (< 1%) e non è stato riportato nessun caso di Grado 4. Ipofosfatemia Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (7%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi con dabrafenib in monoterapia (4%) e 1% con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati di severità di Grado 3. Pancreatite Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina >1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Anziani Del numero totale di pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578), il 22% era di età pari o superiore a 65 anni, ed il 6% era di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (< 65), un maggior numero di soggetti di età ≥ 65 anni ha avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22% versus 12%) o ad interruzioni (39% versus 27%). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse severe in confronto ai pazienti più giovani (41% versus 22%). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib (n = 1076), 265 pazienti (25%) erano di età ≥ 65 anni, 62 pazienti (6%) erano di età ≥75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni ed in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi clinici. I pazienti di età ≥ 65 anni avevano una probabilità maggiore di manifestare effetti indesiderati severi ed effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed all'interruzione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni. Dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali La sicurezza e l'efficacia dell'associazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e 4 mesi dopo l’ultima dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) quando assunto in associazione con trametinib. Allattamento Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non vi sono dati nell’uomo su dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Si prega di consultare l'RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) se usato in combinazione con trametinib.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Tafinlar 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 50 mg di dabrafenib. Tafinlar 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 75 mg di dabrafenib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Biossido di silicone colloidale Rivestimento della capsule Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Ipromellosa (E464) Inchiostro Ferro ossido nero (E172) Gomma lacca Glicole propilenico

Non vi è uno specifico trattamento per un sovradosaggio di dabrafenib. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.