Sycrest 10 mg compressa sublinguale uso orale blister (alu/alu) 60 compresse

Posologia La dose iniziale raccomandata di Sycrest è di5 mg due volte al giorno, in monoterapia. Una dose deve essere assunta al mattino e una dose deve essere assunta alla sera. La dose può essere aumentata a10 mg due volte al giornoin base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. Vedere paragrafo 5.1. Per la terapia di associazione, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, è possibile aumentare la dose a 10 mg due volte al giorno. Popolazioni speciali Anziani Sycrest deve essere impiegato con cautela negli anziani. Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti di 65 anni di età e più. I dati di farmacocinetica disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con severa compromissione renale che hanno una clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. La possibilità di elevati livelli plasmatici di asenapina non può essere esclusa in alcuni pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) e si consiglia cautela. Nei soggetti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato osservato un incremento 7 volte superiore dell’esposizione ad asenapina. Pertanto, Sycrest non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica. Popolazione pediatrica In una popolazione pediatrica (età 10-17 anni) con episodi maniacali o misti associati a disturbo bipolare di tipo I sono stati condotti uno studio di farmacocinetica e uno studio di efficacia e sicurezza a breve termine. La sicurezza a lungo termine in questa popolazione è stata esaminata in uno studio di estensione di 50 settimane, in aperto, non controllato. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non consentono alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione La compressa non deve essere rimossa dal blister fino al momento dell’assunzione. Quando si tocca la compressa, le mani devono essere asciutte. La compressa non deve essere spinta attraverso la confezione. La confezione non deve essere tagliata o lacerata. Occorre tirare la linguetta colorata ed estrarre delicatamente la compressa. La compressa non deve essere frantumata. Per assicurare un assorbimento ottimale, Sycrest compressa sublinguale deve essere posizionata sotto la lingua, affinché si sciolga completamente. La compressa si scioglierà con la saliva in pochi secondi. Le compresse sublinguali di Sycrest non devono essere masticate, né inghiottite. Evitare di bere e mangiare nei 10 minuti successivi alla somministrazione. Se usato in associazione con altri medicinali, Sycrest deve essere assunto per ultimo. Il trattamento con Sycrest non è consigliato in pazienti che non siano in grado di rispettare questo metodo di somministrazione, in quanto la biodisponibilità di asenapina quando ingerita è bassa (< 2% con una formulazione orale in compresse).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza I pazienti anziani con psicosi associata a demenza, trattati con sostanze antipsicotiche, corrono un rischio maggiore di andare incontro al decesso. Sycrest non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza e non è raccomandato per l’uso in questo particolare gruppo di pazienti. Sindrome neurolettica maligna Con la somministrazione di farmaci antipsicotici, asenapina compresa, è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli di creatinfosfochinasi sierica. Fra gli ulteriori segni clinici riportati, si segnalano mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, la somministrazione di Sycrest deve essere interrotta. Convulsioni In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di convulsioni durante il trattamento con asenapina. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di disturbo convulsivo o di altre condizioni associate alle convulsioni, Sycrest deve essere usato con cautela. Suicidio La possibilità di un tentativo di suicidio rientra nella patologia psicotica e nel disturbo bipolare. Occorre pertanto un attento controllo dei pazienti ad alto rischio durante il trattamento. Ipotensione ortostatica Asenapina può indurre ipotensione ortostatica e sincope, soprattutto all’inizio del trattamento, probabilmente a causa delle sue proprietà di antagonista α1-adrenergico. I pazienti anziani sono particolarmente a rischio per l’ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di sincope durante il trattamento con Sycrest. Sycrest deve essere somministrato con cautela in pazienti anziani e in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto miocardico o ischemia, anomalie della conduzione), patologie cerebrovascolari o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (ad es. disidratazione e ipovolemia). Discinesia tardiva I prodotti medicinali con proprietà antidopaminergiche sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. In studi clinici, sono stati occasionalmente segnalati casi di discinesia tardiva durante il trattamento con asenapina. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di una discinesia tardiva in un paziente trattato con Sycrest, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento. Iperprolattinemia In alcuni pazienti in trattamento con Sycrest sono stati osservati aumenti dei livelli di prolattina. In studi clinici, sono state osservate poche reazioni avverse correlate ai livelli anomali di prolattina segnalati. Intervallo QT Un prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QT non sembra essere associato ad asenapina. Occorre osservare cautela quando Sycrest è prescritto a pazienti affetti da patologie cardiovascolari note o con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in associazione ad altri prodotti medicinali che si pensa prolunghino l’intervallo QT. Iperglicemia e diabete mellito Iperglicemia o esacerbazione di diabete pre-esistente è stata segnalata occasionalmente durante il trattamento con asenapina. La valutazione della relazione tra l’impiego di antipsicotici atipici e le anomalie nei valori di glucosio è complicata dalla possibilità di un maggiore rischio di fondo di diabete mellito in pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare e dall’aumento dell’incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico i pazienti diabetici e quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito. Disfagia Dismotilità e aspirazione esofagee sono state associate al trattamento con antipsicotici. Sono stati sporadicamente segnalati alcuni casi di disfagia in pazienti trattati con Sycrest. Termoregolazione corporea Ai medicinali antipsicotici è stata attribuita l’alterazione della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura interna corporea. Dagli studi clinici si è concluso che alterazioni clinicamente rilevanti della temperatura corporea non sembrano essere associate all’uso di asenapina. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere Sycrest ai pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, ad esempio esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, in terapia concomitante con medicinali ad attività anticolinergica o a pazienti soggetti a disidratazione. Pazienti con severa compromissione epatica L’esposizione ad asenapina è aumentata di 7 volte nei pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, Sycrest non è raccomandato in questi pazienti. Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere Sycrest a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi possono essere ad aumentato rischio di Sindrome Neurolettica Maligna, oltre ad avere una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Manifestazione di questa maggiore sensibilità può includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, in aggiunta ai sintomi extrapiramidali. Cadute Asenapina può causare effetti avversi quali sonnolenza, ipotensione ortostatica, capogiro e sintomi extrapiramidali, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altri traumatismi. I pazienti a rischio di caduta devono essere esaminati prima di prescrivere asenapina.

Sulla base degli effetti primari di asenapina sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione ad altri farmaci ad azione centrale. I pazienti devono essere avvertiti di non consumare alcol durante il trattamento con Sycrest. Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Sycrest Asenapina viene eliminata principalmente mediante glucuronidazione diretta dell’UGT1A4 e metabolismo ossidativo da parte degli isoenzimi del citocromo P450 (soprattutto CYP1A2). Sono stati studiati gli effetti potenziali degli inibitori e di un attivatore di numerosi tra questi cicli enzimatici sulla farmacocinetica di asenapina, nello specifico fluvoxamina (inibitore del CYP1A2), paroxetina (inibitore del CYP2D6), imipramina (inibitore del CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibitore del CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (attivatore del CYP3A4/1A2) e valproato (inibitore dell’UGT). Ad eccezione della fluvoxamina, nessuno dei prodotti medicinali interagenti ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di asenapina. Durante la somministrazione concomitante con una dose singola di asenapina da 5 mg, fluvoxamina da 25 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di asenapina del 29%. Si sospetta che la dose terapeutica intera di fluvoxamina produca un maggior incremento di concentrazioni plasmatiche di asenapina. Pertanto, la somministrazione concomitante di asenapina e fluvoxamina deve essere effettuata con cautela. Potenziale capacità di Sycrest di influire su altri medicinali A causa del suo antagonismo α1-adrenergico con capacità potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), Sycrest può potenziare gli effetti di alcuni antiipertensivi. Asenapina potrebbe antagonizzare l’effetto di levodopa e agonisti della dopamina. Se questa combinazione è ritenuta necessaria, la dose minima efficace di ciascun trattamento deve essere prescritta. Gli studi in vitro indicano che asenapina inibisce debolmente il CYP2D6. Studi di interazione clinica tra medicinali sugli effetti dell’inibizione del CYP2D6 da parte di asenapina hanno mostrato i seguenti risultati: - Dopo la somministrazione concomitante di destrometorfano e asenapina in soggetti sani, è stato misurato il rapporto destrorfano/destrometorfano (DX/DM) quale marcatore dell’attività di CYP2D6. Indicativo di un’inibizione del CYP2D6, il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al giorno ha generato un calo frazionale nel rapporto DX/DM, fino a 0,43. Nello stesso studio, il trattamento con una dose di paroxetina da 20 mg al giorno ha ridotto il rapporto DX/DM a 0,032. - In uno studio distinto, la somministrazione concomitante di una singola dose di imipramina da 75 mg con una singola dose di asenapina da 5 mg non ha inciso sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita, desipramina (un substrato del CYP2D6). - La somministrazione concomitante di una singola dose di paroxetina da 20 mg (un substrato e inibitore del CYP2D6) durante il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al dì in 15 soggetti sani di sesso maschile ha generato un aumento quasi doppio dell’esposizione alla paroxetina. Asenapina in vivo pare essere al massimo un debole inibitore del CYP2D6. Tuttavia, asenapina può aumentare gli effetti inibitori della paroxetina sul suo metabolismo. Sycrest deve pertanto essere somministrato con cautela in associazione con altri prodotti medicinali che sono sia substrati, sia inibitori per il CYP2D6.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici le reazioni avverse al medicinale (ADR) riportate più frequentemente associate all’uso di asenapina sono state sonnolenza e ansia. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Altre ADR gravi sono discusse in modo più dettagliato nel paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse L’incidenza delle ADR associate al trattamento con asenapina è riportata nella tabella che segue. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing. Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico				Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento ponderale, Aumento dell’appetito	Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Ansia
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza	Distonia, Acatisia, Discinesia, Parkinsonismo, Sedazione, Capogiro, Disgeusia	Sincope, Convulsioni, Disordine extrapiramidale, Disartria, Sindrome delle gambe senza riposo	Sindrome neurolettica maligna
Patologie dell’occhio				Disturbo dell’accomodazione
Patologie cardiache			Bradicardia sinusale, Blocco di branca, Intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato, Tachicardia sinusale
Patologie vascolari			Ipotensione ortostatica, Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali		Ipoestesia orale, Nausea, Ipersecrezione salivare	Gonfiore della lingua, Disfagia, Glossodinia, Parestesia orale, Lesioni della mucosa orale (ulcerazioni, vesciche e infiammazione)
Patologie epatobiliari		Alanina aminotransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura					Cadute*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Rigidità muscolare		Rabdomiolisi
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali					Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione sessuale, Amenorrea	Ginecomastia, Galattorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento

* Vedere sottoparagrafo “Cadute” sottostante Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sintomi extrapiramidali (SEP) Negli studi clinici, l’incidenza di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con asenapina è risultata superiore rispetto al placebo (15,4% vs 11,0%). Dagli studi di breve durata (6 settimane) sulla schizofrenia, pare esistere una relazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con asenapina e per il parkinsonismo c’è stata una tendenza all’aumento con dosi più elevate. In base ad un piccolo studio di farmacocinetica, i pazienti pediatrici sono apparsi più suscettibili alla distonia in concomitanza all’avvio del trattamento con asenapina quando non veniva adottato uno schema di incremento graduale della dose (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza della distonia negli studi clinici effettuati in pazienti pediatrici adottando un incremento graduale della dose è risultata simile a quella riscontrata negli studi effettuati negli adulti. Aumento ponderale Negli studi clinici associati di breve e lunga durata, condotti sulla schizofrenia e sulla mania bipolare negli adulti, la variazione media di peso per asenapina era 0,8 kg. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso ≥ 7% dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine sulla schizofrenia è stata del 5,3% per asenapina rispetto al 2,3% per il placebo. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso ≥ 7% dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine, a dose flessibile sulla mania bipolare è stata del 6,5% per asenapina rispetto a 0,6% per il placebo. In uno studio clinico con dose fissa di efficacia e sicurezza, della durata di 3 settimane, controllato con placebo, randomizzato, condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da disturbo bipolare di tipo I, la variazione media di peso dal basale all’endpoint per placebo e asenapina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg due volte al giorno, è stata rispettivamente di 0,48, 1,72, 1,62 e 1,44 kg. La proporzione di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso dal basale al giorno 21 ≥ 7%) è stata di 14,1% per asenapina 2,5 mg due volte al giorno, 8,9% per asenapina 5 mg due volte al giorno e 9,2% per asenapina 10 mg due volte al giorno, rispetto a 1,1% per il placebo. Nello studio di estensione a lungo termine (50 settimane), un totale di 34,8% dei soggetti ha avuto un aumento di peso clinicamente significativo (cioè, aumento di peso corporeo all’endpoint ≥ 7%). L’aumento di peso medio (DS) complessivo all’endpoint dello studio è stato di 3,5 (5,76) kg. Ipotensione ortostatica L’incidenza dell’ipotensione ortostatica in soggetti anziani è stata del 4,1% rispetto allo 0,3% nella popolazione combinata degli studi di fase 2/3. Cadute Possono verificarsi cadute come risultato di uno o più dei seguenti eventi avversi: Sonnolenza, Ipotensione ortostatica, Capogiro, Sintomi extrapiramidali. Enzimi epatici Aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, dell’alanina transferasi (ALT) e dell’aspartato transferasi (AST) sono stati osservati comunemente, in particolare nel trattamento precoce. Altri risultati Eventi cerebrovascolari sono stati riportati in pazienti trattati con asenapina ma non vi è alcuna evidenza di incidenza superiore a quanto atteso negli adulti tra i 18 e i 65 anni di età. Asenapina ha proprietà anestetiche. Ipoestesia orale e parestesia orale si possono verificare direttamente dopo la somministrazione e di solito si risolvono entro 1 ora. Sono state riportate segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità serie in pazienti trattati con asenapina, incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, gonfiore della lingua e gonfiore della gola (edema faringeo). Popolazione pediatrica Asenapina non è indicata nel trattamento di pazienti bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.2). Le esperienze avverse clinicamente rilevanti riscontrate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia nella popolazione pediatrica sono state simili a quelle osservate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia negli adulti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5% e almeno con tasso percentuale doppio rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da disturbo bipolare di tipo I sono state sonnolenza, sedazione, capogiro, disgeusia, ipoestesia orale, parestesia orale, nausea, aumento dell’appetito, affaticamento e aumento di peso (vedere sopra Aumento ponderale). Le reazioni avverse più comuni (percentuale di pazienti ≥ 5% e almeno doppia rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da schizofrenia sono state sonnolenza, sedazione, acatisia, capogiro e ipoestesia orale. C’è stata una più alta incidenza statisticamente significativa di pazienti con aumento di peso ≥ 7% (dal basale all’endpoint) rispetto al placebo (3,1%) per Sycrest 2,5 mg due volte al giorno (9,5%) e Sycrest 5 mg due volte al giorno (13,1%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono dati sufficienti sull’uso di Sycrest nelle donne in gravidanza. Asenapina non ha mostrato alcun effetto teratogeno negli studi condotti su animali. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità sulla madre e sull’embrione (vedere paragrafo 5.3). I neonati che sono stati esposti agli antipsicotici (incluso Sycrest) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in severità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione nei neonati. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. Sycrest non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non necessiti di un trattamento con asenapina e solo se il potenziale beneficio superi il potenziale rischio per il feto. Allattamento Asenapina è stata escreta nel latte dei ratti durante l’allattamento. Non è noto se asenapina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Sycrest. Fertilità In studi non clinici non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Ogni compressa sublinguale contiene 10 mg di asenapina (come maleato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Gelatina Mannitolo (E421)

Nel programma terapeutico con asenapina, sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le dosi stimate segnalate erano comprese tra 15 e 400 mg. Nella maggior parte dei casi non era chiaro se asenapina fosse stata assunta per via sublinguale. Le reazioni avverse farmaco-correlate comprendevano agitazione e confusione, acatisia, distonia orofacciale, sedazione e risultanze asintomatiche all’ECG (bradicardia, complessi sovraventricolari, ritardo di conduzione intraventricolare). Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da Sycrest. Non esiste un antidoto specifico per Sycrest. Deve essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti più prodotti medicinali. Occorre effettuare un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie e la gestione del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, sul mantenimento di un’ossigenazione e di una ventilazione adeguate delle vie respiratorie e sulla gestione dei sintomi. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi per via endovenosa e/o agenti simpatico-mimetici (non usare epinefrina e dopamina, poiché le beta-stimolazioni possono peggiorare l’ipotensione in una situazione di blocco alfa adrenergico indotto da Sycrest). In caso di sintomi extra-piramidali severi, occorre somministrare medicinali anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilirsi del paziente.