Strimvelis 1-10 milioni di cellule/ml dispersione per infusione uso endovenoso sacca (eva)

Strimvelis deve essere somministrato in un centro trapianti specializzato, da un medico con precedente esperienza nel trattamento e nella gestione di pazienti con ADA-SCID e nell’uso di prodotti di terapia genica ex vivo a base di cellule CD34⁺ autologhe. Strimvelis deve essere somministrato solo dopo aver consultato il paziente e/o la famiglia. Per i pazienti sono previsti l'iscrizione in un registro post-trattamento e un follow-up a lungo termine. È necessaria una riserva di cellule staminali CD34⁺ contenente almeno 1 milione di cellule CD34⁺ per kg. Questa deve essere prelevatoadal paziente almeno 3 settimane prima del trattamento con Strimvelis. La riserva di cellule staminali è prelevata per essere usato come trattamento di salvataggio nel caso ci dovesse essere un fallimento durante la produzione, un fallimento del trapianto o una aplasia del midollo osseo prolungata dopo il trattamento con Strimvelis. Il paziente deve essere in grado di donare cellule CD34⁺ sufficienti ad ottenere un minimo di 4 milioni/kg di cellule CD34⁺ purificate, necessarie per la produzione di Strimvelis. Strimvelis è solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’infusione, deve essere confermato che l’identità del paziente corrisponda al numero identificativo univoco del paziente sulla(e) sacca(sacche) infusionale(i) e/o sul contenitore di Strimvelis (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Condizionamento pre-trattamento: Si raccomanda la somministrazione endovenosa di busulfano 0,5 mg/kg ogni 6 ore per due giorni consecutivi a partire da tre giorni prima della somministrazione di Strimvelis. La dose totale di busulfano è 4 mg/kg, suddivisa in 8 dosi da 0,5 mg/kg. I livelli plasmatici di busulfano devono essere misurati dopo la prima dose di ciascun giorno per mezzo di campionamenti seriali di sangue impiegando un metodo appropriato. Se la AUC del busulfano supera i 4000 nanogrammi/ml*ora (974 mcmol/L*minuto), la dose deve essere adeguatamente ridotta sulla base dell’AUC. Premedicazione: Si raccomanda la somministrazione endovenosa di antistaminici 15-30 minuti prima dell’infusione di Strimvelis. Posologia: L’intervallo di dose raccomandato di Strimvelis è tra 2 e 20 milioni di cellule CD34⁺/kg. Se il prodotto contiene meno di 2 milioni/kg di cellule CD34+, il medico deve decidere se procedere con la somministrazione, in base ad una valutazione beneficio/rischio individuale. Il fallimento del trattamento è stato osservato in un paziente trattato negli studi clinici con <2 milioni/kg di cellule CD34⁺. Strimvelis deve essere somministrato una sola volta. Popolazioni speciali. Anziani: Strimvelis non è destinato per l'uso in pazienti con età > 65 anni e non è stato studiato in questo gruppo di età. Compromissione renale: Strimvelis non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Non è atteso che sia necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica: Strimvelis non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non è atteso che sia necessario alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Strimvelis in bambini di età inferiore a 6 mesi o superiore a 6 anni e 1 mese non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Strimvelis è per infusione endovenosa. Deve essere usato un set trasfusionale con filtro. Per prevenire la rimozione accidentale di cellule dal prodotto, devono essere usati solo filtri destinati all’uso con set trasfusionali. La velocità di infusione non deve superare 5 ml/kg/ora. Il tempo di somministrazione è approssimativamente di 20 minuti (vedere paragrafo 6.6). Dopo la somministrazione, deve essere usata una siringa da 50 ml riempita di soluzione salina per risciacquare la sacca. Precauzioni da prendere prima della manipolazione o somministrazione del prodotto: Questo medicinale contiene cellule geneticamente modificate. Devono essere seguite le linee guida locali di biosicurezza applicabili per tali prodotti (vedere paragrafo 6.6). Strimvelis non è sottoposto a controlli per agenti infettivi trasmissibili. Gli operatori sanitari che manipolano Strimvelis devono pertanto prendere le opportune precauzioni per evitare la trasmissione potenziale di malattie infettive.

Ipersensibilità al prodotto o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi attuale o precedente di leucemia o mielodisplasia. Test positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o presenza di qualsiasi altro agente infettivo trasmissibile elencato nella Direttiva europea in vigore riguardante le cellule e i tessuti umani, prima del prelievo di midollo osseo. Anamnesi di terapia genica precedente.

Strimvelis è solo per uso autologo e non deve mai essere somministrato a un paziente diverso dal donatore originale di cellule CD34⁺. In alcuni casi il paziente può non essere in grado di ricevere Strimvelis a causa di problemi di produzione. Dopo esserne stato informato, il medico può aver bisogno di modificare conseguentemente il programma di trattamento del paziente (cioè cessare il condizionamento con busulfano e/o somministrare il trattamento con le cellule staminali di back-up, se opportuno). I risultati dei controlli di qualità di fase due saranno disponibili solo dopo che il prodotto è stato infuso. Se vengono identificati problemi di qualità clinicamente rilevanti dopo l’infusione di Strimvelis, come ad esempio risultati fuori specifica, il medico ne verrà informato. Il medico deve monitorare e/o trattare il paziente come appropriato. Strimvelis deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 6 anni e 1 mese e di età inferiore ai 6 mesi in quanto in queste fasce di età non vi sono dati provenienti da studi clinici. Tipicamente i pazienti di età maggiore sono meno in grado di donare cellule CD34⁺ in numero elevato e questo può significare che i pazienti di età maggiore non possono essere trattati. Il buon esito della generazione di cellule T dopo il trattamento con Strimvelis è anche verosimilmente influenzato dalla funzione timica residua che può essere compromessa nei bambini più grandi di età. L'uso di Strimvelis in pazienti di età superiore a quelli precedentemente studiati deve essere attentamente valutato e riservato solo ai casi in cui siano state esaurite tutte le altre opzioni ragionevoli di trattamento. Pazienti che in precedenza sono risultati positivi al test per l’epatite C possono essere trattati con Strimvelis a condizione che dimostrino assenza di infezione in corso attraverso un test dell’acido nucleico con limite di quantificazione di ≤15 unità internazionali/ml. Sono richiesti risultati negativi ad almeno 3 tests consecutivi effettuati in un periodo di almeno 4 settimane, dopo la conclusione del trattamento per l’epatite C, con il test finale eseguito non più di 3 giorni prima del prelievo di cellule. Strimvelis deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità agli aminoglicosidici o all'albumina sierica bovina. Non sono stati riportati casi di leucemia o mielodisplasia a seguito del trattamento con Strimvelis. Tuttavia, in studi simili di terapia genica per la sindrome di Wiskott Aldrich, X-SCID e malattia granulomatosa cronica sono documentate inserzioni del vettore in regioni cromosomiche precedentemente associate a leucemia. Siti di inserzione retrovirale sono stati individuati in prossimità o all'interno di CCND2 e LMO2 e vi è il rischio potenziale di trasformazione leucemica a seguito del trattamento con Strimvelis. Si raccomanda che i pazienti siano monitorati sul lungo termine con almeno visite annuali per i primi undici anni e successivamente a 13 e 15 anni post-trattamento con Strimvelis, includendo un esame emocromocitometrico completo con formula leucocitaria, esami biochimici e tireotropina. Gli effetti di lungo termine e la persistenza della risposta a Strimvelis sull'ADA-SCID non sono noti (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere monitorati attentamente rispetto all’insorgenza di infezioni gravi ed opportunistiche, parametri di ricostituzione immunitaria e necessità di terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG); nel caso di mancata risposta, si raccomanda di introdurre altri trattamenti dell'ADA-SCID sotto la supervisione di un medico. Ci sono stati casi in cui il trattamento con Strimvelis non ha avuto successo. Alcuni pazienti hanno dovuto riprendere la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine e/o ricevere un trapianto di cellule staminali (vedere paragrafo 5.1). Le manifestazioni di ADA-SCID non immunologiche possono non rispondere a Strimvelis. Non sono stati condotti test di immunogenicità con Strimvelis. I pazienti possono sviluppare autoimmunità. Il 67% (12 su 18) dei pazienti trattati con Strimvelis hanno avuto anticorpi autoimmuni o altre manifestazioni (ad esempio trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica autoimmune, epatite autoimmune e sindrome di Guillain-Barré) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trattati con Strimvelis non devono mai donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto in futuro. Questa informazione è riportata nella scheda di allerta per il paziente. La conta dei linfociti T (CD3+) e delle cellule NK (CD56+) è migliorata dopo trattamento con Strimvelis. I valori mediani a 3 anni dopo la terapia genica erano inferiori all'intervallo normale. Si raccomanda un follow-up continuo. Sono stati segnalati casi di papilloma cutaneo, di elettroforesi anomala delle proteine sieriche e, un caso per ognuno, di lipofibroma, massa polmonare e diminuzione del repertorio V beta di cellule T. Non sono state stabilite evidenze di causalità con il prodotto. Sono state riportate reazioni avverse legate all'uso di cateteri venosi centrali (CVC) (es. infezioni gravi da CVC e trombosi nel dispositivo). I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per potenziali eventi correlati al catetere. Contenuto di sodio: Questo medicinale contiene 0,15 mmol di sodio per ml. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non ci si attende che Strimvelis interagisca con la famiglia di enzimi epatici del citocromo P-450 o trasportatori di farmaci.

Riassunto del profilo di sicurezza: La sicurezza di Strimvelis è stata valutata in 18 soggetti, con una durata mediana di follow-up di 12 anni. Data la ridotta popolazione di pazienti e dimensione delle coorti, le reazioni avverse della tabella non forniscono una visione completa della natura e della frequenza di questi eventi. Reazioni avverse gravi includono autoimmunità (ad esempio anemia emolitica autoimmune, anemia aplastica autoimmune, epatite autoimmune, trombocitopenia autoimmune e sindrome di Guillain-Barré). La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la piressia. Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA. Le categorie di frequenza usate sono: Molto comune ≥ 1/10; Comune da ≥1/100 a <1/10. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Sistema organo classe	Molto comune	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemiaa Neutropeniaa	Anemia emolitica autoimmune, anemia aplastica autoimmune, trombocitopenia autoimmune
Patologie endocrine	Ipotiroidismo	Tiroidite autoimmune
Patologie del sistema nervoso		Sindrome di Guillain-Barré
Patologie vascolari	Ipertensionea
Patologie respiratorie , toraciche e mediastiniche	Asma, rinite allergica
Patologie epatobiliari		Epatite autoimmune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dermatite atopica, eczema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia
Esami diagnostici	Aumento degli enzimi epaticia, positività agli anticorpi antinucleo (ANA), positività agli anticorpi anti-muscolo liscio	Positività agli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili

^a Reazioni avverse considerate potenzialmente correlate al condizionamento con busulfano Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Ricostituzione immunitaria: Tutte le reazioni avverse identificate nella tabella (a parte quelle potenzialmente correlate al busulfano) sono considerate correlate alla ricostituzione immunitaria a causa della loro natura e tempistica. Queste reazioni avverse autoimmuni sono state segnalate nei soggetti dopo terapia genica. La maggioranza delle reazioni è stata segnalateanel periodo di follow-up da 3 mesi a 3 anni e si sono risolte, ad eccezione dell'ipotiroidismo e della positività al test ANA. Inoltre, le reazioni avverse correlate ad allergia dell'elenco sono state segnalate prevalentemente nel periodo di follow-up da 3 mesi a 3 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile: Poiché Strimvelis sarà somministrato dopo condizionamento con busulfano, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi di barriera affidabili durante la somministrazione di Strimvelis e per almeno i 6 mesi successivi. Gravidanza: Non sono disponibili dati clinici di esposizione in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e di sviluppo. Strimvelis non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: Non è noto se Strimvelis sia escreto nel latte materno. L'effetto della somministrazione di Strimvelis alle madri su bambini allattati con latte materno non è stato studiato. Strimvelis non deve essere somministrato a donne che stanno allattando con latte materno. Fertilità: Non vi sono dati sugli effetti di Strimvelis sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi negli animali.

Conservare a 15-30°C.

Frazione cellulare arricchita di cellule autologhe CD34⁺ contenente cellule CD34⁺ trasdotte con un vettore retrovirale contenente la sequenza di cDNA da cellule ematopoietiche staminali/progenitrici umane (CD34⁺) che codifica per l’adenosina deaminasi (ADA) umana. Il prodotto finito è composto da una o più sacche di etilene vinil acetato (EVA) contenenti una frazione cellulare arricchita di cellule autologhe CD34⁺ che contiene cellule CD34⁺ trasdotte con un vettore retrovirale contenente la sequenza di cDNA che codifica per l'ADA umana. Le informazioni riguardanti la quantità di cellule CD34⁺/kg e le cellule totali nel prodotto sono riportate nelle etichette di ciascun lotto. La concentrazione è di 1-10 milioni di cellule CD34⁺/ml. Eccipiente con effetti noti. Questo medicinale contiene 0,15 mmol di sodio per ml (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro.

Non sono disponibili dati da studi clinici relativamente al sovradosaggio di Strimvelis.