Staticol 10 mg/10 mg compresse 30 compresse in blister opa/al/pvc/al

Posologia. Ipercolesterolemia: Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con STATICOL. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di STATICOL va da 10 mg/10mg/die a 10mg/80mg/die alla sera. Nei casi clinici dove il dosaggio ottimale di ezetimibe/simvastatina non si riesce ad ottenere con STATICOL, possono essere utilizzati altri dosaggi e forme farmaceutiche di ezetimibe/simvastatina disponibili in commercio. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di STATICOL deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di STATICOL (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. STATICOL può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con Malattia coronarica e storia di SCA: In uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10/80-mg è raccomandata solamente quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote: La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 10 mg/40 mg/die di STATICOL alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandato soltanto quando I benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). STATICOL può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es.LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con STATICOL, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: La somministrazione di STATICOL deve avvenire o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, o altri prodotti che contengono elbasvir o grazoprevir in concomitanza a STATICOL, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die) in concomitanza a STATICOL, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti ≥ 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è di 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L’intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: STATICOL non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata. Pazienti con compromissione epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con STATICOL non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale: Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m², la dose raccomandata di STATICOL è 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: STATICOL va somministrato per via orale. STATICOL può essere somministrato come dose singola alla sera.

- Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche - Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).- Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di STATICOL > 10/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Miopatia/rabdomiolisi: Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. STATICOL contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con STATICOL 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di STATICOL deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con STATICOL 10 mg/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di STATICOL o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto “Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali” ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l’incidenza della miopatia è stata dello 0.2% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive CK ≥5 e <10 volte il limite normale superiore. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0.1% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definite come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore ULN con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite normale superiore ULN e <10 volte il limite normale superiore ULN in due osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8.) In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (follow-up mediano di 4.9 anni), l’incidenza di miopatia è stata 0.2% per ezetimibe simvastatina e 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive STATICOL a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto : La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi : I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite normale superiore), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento : Tutti i pazienti che iniziano la terapia con STATICOL, o che aumentano la dose di STATICOL, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: - anziani (età ≥ 65 anni); - sesso femminile; - danno renale; - ipotiroidismo non controllato; - anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; - anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato; - abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come STATICOL) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 il limite normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento : Se durante il trattamento con STATICOL il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 il limite normale superiore), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. In caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK sono <5 il limite normale superiore, si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Nel caso si sospetti una miopatia dovuta a qualsiasi altro motivo il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi si risolvono e il valore di CK torna normale, Si può considerare di ripristinare a terapia con STATICOL o con altro medicinale contenente una statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di misurare periodicamente i livelli di CK poichè essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. Miopatia necrotizzante immuno-mediata: Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. La terapia con STATICOL deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di interventi di chirurgia maggiori e quando si verifica una qualsiasi condizione medica o chirurgica. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5): Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di ezetimibe simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali e controindicato (vedere paragrafo 4.3). Poichè la simvastatina è un componente di STATICOL, il rischio di miopatia e rabdomiolisi e aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di STATICOL (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido fusidico con STATICOL. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide con STATICOL (vedere paragrafo 4.5). Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di STATICOL con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con STATICOL deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa STATICOL con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e STATICOL deve essere evitata. La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico. O entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica e considerato essenziale il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico se sperimentano sintomi come debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di STATICOL e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. L’uso concomitante di STATICOL a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi e stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poichè l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di STATICOL con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina. L’uso concomitante di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di STATICOL a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato. (Vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacita di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4, in concomitanza con STATICOL, particolarmente con le dosi più elevate di STATICOL, possono avere un aumento del rischio di sviluppare miopatia. In caso di cosomministrazione di STATICOL con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di STATICOL (vedere paragrafo 4.2). La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della Proteina Breast Cancer Resistant (BCRP). La somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori di BCRP (ad esempio elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia; pertanto, un aggiustamento della dose di simvastatina deve essere considerato in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata, tuttavia la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono medicinali concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe simvastatina somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’uso concomitante di STATICOL e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici: In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore [LNS]) (vedere paragrafo 4.8). In uno studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA), sono stati randomizzati per ricevere 10/40 mg die (n=9067) o 40 mg die di simvastatina (n=9077). Durante un follow up mediano di 6 anni, l’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore) è stato del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina. (vedere paragrafo 4.8.) In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650), o di placebo (n=4620) (periodo di follow-up mediano di 4.9 anni), (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LNS) è stata 0,7% per STATICOL e 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con STATICOL e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite normale superiore e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con STATICOL interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con STATICOL. STATICOL deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool. Insufficienza epatica: A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, STATICOL non e raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Diabete mellito: Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio con le statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30Kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di età): La sicurezza e l'efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca. (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta nonè stata studiata Fibrati: Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Anticoagulanti: Se STATICOL viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5) Malattia interstiziale polmonare: Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con STATICOL deve essere interrotta. Eccipienti: Questo medicinale contiene lattosio (come monoidrato). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di STATICOL con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Agenti interagenti	Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4, per es.: Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori dell’HIV-proteasi (per es.nelfinavir), Boceprivir, Telaprevir, Nefazodone, Cobicistat, Ciclosporina, Danazol, Gemfibrozil	Controindicato con STATICOL
Altri Fibrati, Acido fusidico	Non raccomandati con STATICOL
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)	Per pazienti asiatici, non raccomandata Con STATICOL
Lomitapide	Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non si deve superare 10 mg/40 mg die di STATICOL
Amiodarone, Amlodipina, Verapamil, Diltiazem, Elbasvir, Gazoprevir, Niacina (≥ 1 g/die)	Non superare 10 mg /20 mg di STATICOL die
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo quando si Assume di STATICOL

Effetti di altri medicinali su STATICOL. STATICOL. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (vedere paragrafo 4.2 e 4.4) Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe simvastatina alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 -7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di STATICOL e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di STATICOL con gemfibrozil è controindicata e con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell’esposizione della simvastatina acida. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIVproteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con STATICOL deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina con STATICOL; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con STATICOL; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l’AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata. Acido Fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con STATICOL deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di STATICOL non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. - Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil - Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg /20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem. - Amlodipine: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione della simvastatina acida. Pertanto, La dose di STATICOL non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina. Lomitapide: il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di STATICOL non deve superare 10 mg/40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide. Moderati Inibitori del CYP3A4: i pazienti che assumono altri medicinali noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con STATICOL, particolarmente con le dosi più alte di STATICOL, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: la simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori della Proteina Breast Cancer Resistant (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori di BCRP, inclusi i prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione della simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con STATICOL deve pertanto essere evitata. Colchicina: ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione. Rifampicina: poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Niacina: casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Effetti di STATICOL sulla farmacocinetica di altri medicinali. Ezetimibe: in studi preclinici, è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe e i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi Anticoagulanti: in uno studio su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilita di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni postmarketing di incrementi dell'International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se STATICOL viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Simvastatina: La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con STATICOL e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di STATICOL viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti Popolazione pediatrica: Studi d’interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

La sicurezza della co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina è stata valutata in studi clinici su circa 12000 pazienti. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000) incluse segnalazioni isolate, non note (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni averse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe simvastatina (N=2404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N=1340). Reazioni avverse con ezetimibe simvastatin con incidenza superiore al placebo.

Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Disturbi del sonno	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; faticabilità; malessere; edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso	Non comune

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9595) e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8883). Reazioni averse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore alle statine.

Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Distensione Addominale, Diarrea, Bocca secca, Dispepsia, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo, Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Common
	Artralgia, Mal di schiena, Spasmo Muscolare, Debolezza Muscolare, Dolore muscoloscheletrico, Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Dolore al petto, Fatica, Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o AST	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi	Molto raro

Popolazione pediatrica: In uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (tra I 10 e I 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o AST (≥3X limite normale superiore, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l’aumento del CPK (≥ 10X limite normale superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA: In uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafi 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati sia con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% era titolato con dosi di ezetimibe/simvastatina fino a 10/80 mg) o con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse era del 10.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza della miopatia era dello 0.2% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite normale superiore. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica ≥10 volte il limite normale superiore con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X limite normale superiore) era del 2.5% per l’ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono state riportate nel 3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizazione per era del 1.5% in entrambe I gruppi di trattamento. Durante lo studio è stato diagnosticato tumore (definito come una nuova formazione maligna) nel 9.4% vs 9.5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica: Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina, 9.8% nei pazienti trattati con placebo) (Vedere paragrafo 4.4). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X limite normale superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe simvastatina, 9.5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio: In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 X limite normale superiore, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥ 10 X limite normale superiore) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatin. Esperienza post-marketing: I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia. Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria. Patologie dell’occhio: visione offuscata, compromissione della visione (Frequenza: raro). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; eruzione cutanea, orticaria, angioedema, eruzioni lichenoidi da farmaco (Frequenza: molto raro). Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); rottura muscolare (Frequenza: molto raro), tendinopatia, talvolta complicata da rottura; frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)**. * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosuppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell'appetito. Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore. Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile, ginecomastia (Frequenza: molto raro). Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia. È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocita di eritrosedimentazione, artrite artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale. Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • Disturbi del sonno, compresi incubi; • Disfunzione sessuale; • Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. STATICOL: STATICOL è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, STATICOL non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con STATICOL deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Non sono disponibili dati di studi clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: STATICOL è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di STATICOL siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità. Ezetimibe: Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell’uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: Ciascuna compressa da 10 mg/10 mg contiene 51.6 mg di lattosio monoidrato Ciascuna compressa da 10 mg/20 mg contiene 113.3 mg di lattosio monoidrato Ciascuna compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,5 mg di lattosio monoidrato Ciascuna compressa da 10 mg/80 mg contiene 483,0 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Ipromellosa, Croscarmellosa sodica, Cellulosa Microcristallina, Acido Ascorbico, Acido citrico anidro, Butilidrossianisolo, Propile gallato, Magnesio stearato. Miscela colorante: Lattosio monoidrato, Ferro ossido giallo(E172), Ferro ossido rosso(E172), Ferro ossido nero (E172).

Combinazione di ezetimibe e simvastatina In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg /simvastatina ≥ 1.000 mg/kg. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati seri. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Simvastatina Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.