Sporanox 1% concentrato per soluzione per infusione 1 fiala da 25 ml + sacca con 50 ml di cloruro di sodio 0,9%

Sporanox IV viene somministrato per i primi due giorni con una dose d’attacco due volte al giorno, seguito da un’unica dose giornaliera. 1° e 2° giorno di trattamento: infusione della durata di un’ora di 200 mg (60 ml di soluzione ricostituita) di Sporanox IV 2 volte al giorno (vedere paragrafo 6.6). Dal 3° giorno: infusione della durata di un’ora di 200 mg (60 ml di soluzione ricostituita) di Sporanox IV ogni giorno. La sicurezza di impiego per un periodo superiore a 14 giorni non è stata accertata. Uso nei bambini Considerata la mancanza di dati clinici sull’uso di Sporanox IV nei pazienti pediatrici, il prodotto non deve essere utilizzato nei bambini a meno che il beneficio potenziale non superi il potenziale rischio. Vedere paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e  precauzioni d’impiego) Uso negli anziani Poichè i dati clinici disponibili sull’uso di Sporanox IV nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia di somministrare il prodotto a questa tipologia di pazienti solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Vedere paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e  precauzioni d’impiego) Uso nei pazienti con compromissione renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via endovenosa in pazienti con insufficienza renale. L’idrossipropil-β-ciclodestrina, uno dei componenti utilizzati nella formulazione di Sporanox per somministrazione endovenosa, viene eliminata per filtrazione glomerulare. Conseguentemente, nei pazienti con compromissione renale grave – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – l’uso di Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Sporanox IV deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve e moderata. I livelli di creatinina nel siero devono essere attentamente monitorati ed in caso di sospetta tossicità renale deve essere valutato il passaggio alla formulazione orale di capsule di Sporanox. Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e  precauzioni d’impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Uso nei pazienti con compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo in pazienti con compromissione epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

- Sporanox IV è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. - Sporanox IV non può essere utilizzato nei casi in cui sia controindicato l’impiego di soluzione fisiologica.- L’eccipiente idrossipropil-b-ciclodestrina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare. Quindi, nei pazienti con compromissione renale grave – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – l’uso di Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche). - La somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci con Sporanox IV è controindicata (vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione): Substrati metabolizzati da CYP3A4 che possono prolungare l’intervallo QT, quali per esempio, terfenadina, astemizolo, bepridil, mizolastina, cisapride, dofetilide, levacetimetadolo (levometadil), chinidina, sertindolo e pimozide in quanto la somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QTc e rari fenomeni di torsione di punta Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come simvastatina, lovastatina e atorvastatina Triazolam e midazolam per via orale Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) Eletriptan Nisoldipina - Sporanox IV non deve essere utilizzato durante la gravidanza per casi che non siano di pericolo di vita. (Vedere paragrafo 4.6 Gravidanza ed allattamento)

Interazioni potenziali Sporanox potenzialmente può dar luogo ad importanti interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Uso pediatrico Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’utilizzo di Sporanox IV in pazienti pediatrici, il prodotto non deve essere impiegato nei bambini a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale. Impiego negli anziani Poiché i dati clinici disponibili relativi all’utilizzo di Sporanox IV in pazienti anziani sono limitati, si consiglia di utilizzare Sporanox IV in questi pazienti solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Effetti epatici -  Con l’utilizzo di Sporanox si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una pre-esistente epatopatia. Alcuni  di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Sporanox deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. La maggior parte dei casi di epatotossicità grave ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. In pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici, o una malattia epatica in corso, oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso non sia superiore al rischio di danno epatico. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi con itraconazolo per via endovenosa in pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti affetti da insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e5.2 Proprietà farmacocinetiche). Compromissione renale L’idrossipropil-b-ciclodestrina, somministrata per via endovenosa, viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare. Quindi, nei pazienti con compromissione renale – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Sporanox IV deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale di gravità inferiore. In pazienti con compromissione renale lieve e moderata, i livelli di creatinina nel siero devono essere attentamente monitorati ed in caso di sospetta tossicità renale deve essere valutato il passaggio alla formulazione orale di capsule di Sporanox (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e  precauzioni d’impiego). Neuropatia Se si manifesta una neuropatia che può essere attribuita a Sporanox IV, il trattamento deve essere interrotto. Ipersensibilità crociata Non ci sono informazioni relative ad ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri antimicotici azolici. È necessario essere prudenti nel prescrivere Sporanox IV a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti sulla funzionalità cardiaca In uno studio su volontari sani con Sporanox IV, si è osservata una transitoria asintomantica diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra che si è risolta prima dell’infusione successiva. Analoga indagine non è stata effettuata nella popolazione target. L’itraconazolo ha dimostrato di possedere un effetto inotropo negativo e Sporanox è stato associato a segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare se aumenta la dose giornaliera di itraconazolo. Sporanox non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o che abbiano precedenti di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio. I medici devono valutare attentamente i rischi ed i benefici della terapia con Sporanox in pazienti con noti fattori di rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I fattori di rischio comprendono: patologie cardiache, come patologie ischemiche e valvolari, patologie polmonari gravi, come le patologie polmonari croniche ostruttive, insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Tali pazienti devono essere informati dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con cautela e durante il trattamento devono essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. In caso di comparsa durante il trattamento di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia il trattamento con Sporanox deve essere interrotto. Deve essere esercitata particolare cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo e farmaci calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Perdita dell’udito È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. In molti di questi casi vi era l’uso concomitante di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). La perdita dell’udito si risolve solitamente con l’interruzione del trattamento ma può persistere in alcuni pazienti.

1. Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo L’itraconazolo è metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4. Studi di interazione sono stati effettuati con rifampicina, rifabutina e fenitoina, che sono potenti induttori del citocromo CYP3A4. Dato che in questi studi la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo è risultata diminuita al punto da causare una notevole diminuzione dell’efficacia, non è raccomandata la combinazione di itraconazolo con questi potenti induttori enzimatici. Non sono disponibili dati relativi ad altri induttori enzimatici quali carbamazepina, Hypericum perforatum (Erba di S. Giovanni), fenobarbitale e isoniazide, ma effetti simili devono essere previsti. Potenti inibitori di questo enzima come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina possono far aumentare la biodisponibilità di itraconazolo 2. Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci L’itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica del citocromo 3A. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando vengono utilizzati altri farmaci contemporaneamente, occorre consultare il corrispondente foglio illustrativo per avere informazioni circa il loro metabolismo. Dopo interruzione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2. Proprietà farmacocinetiche). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto inibitore di itraconazolo su farmaci somministrati in concomitanza. I seguenti farmaci sono controindicati con itraconazolo: Terfenadina, astemizolo, bepridil, mizolastina, levacetilmetadolo (levometadil), cisapride, dofetilide, chinidina, sertindolo o pimozide sono controindicati durante il trattamento con Sporanox IV, dato che la somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QTc e rari fenomeni di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come simvastatina, lovastatina e atorvastatina. Triazolam e midazolam per via orale. Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina). Eletriptan. Nisoldipina Deve essere usata cautela durante la co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti in quanto aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Oltre ad eventuali interazionifarmacocinetiche che coinvolgono  l’attività metabolica dell’enzima CYP3A4, i calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono essere additivi a quelli dell’itraconazolo. I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e le loro concentrazioni plasmatiche, effetti ed effetti indesiderati devono essere monitorati. Il loro dosaggio deve essere ridotto, se necessario, quando somministrati contemporaneamente ad itraconazolo: Anticoagulanti orali; Inibitori delle proteasi HIV come ritonavir, indinavir, saquinavir; Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetressato; Calcio antagonisti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 come diidropiridine e verapamil; Alcuni inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come cerivastatina (vedere anche “farmaci che sono controindicati con itraconazolo”); Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (noto anche come sirolimus); Alcuni glucocorticoidi come budesonide, desametasone, fluticasone e metilprednisolone; Digossina (via inibizione della P-glicoproteina); Altri: carbamazepina, cilostazolo, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, disopiramide, ebastina, fentanil, alofantrina, repaglinide e reboxetina. L’importanza dell’incremento della concentrazione e la rilevanza clinica di queste variazioni durante la somministrazione concomitante con l’itraconazolo non è stata ancora definita. Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e zidovudina (AZT) e fluvastatina. Non sono stati osservati effetti inducenti dell’itraconazolo sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone. 3. Effetti sul legame con le proteine Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.

Negli studi clinici in cui itraconazolo veniva somministrato per via endovenosa, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati di origine gastrointestinale, metabolica e nutrizionale, ed epatobiliare. Nell’ambito di ogni classificazione organo/sistema, le reazioni avverse sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune ( ≥ 1/10); Comune ( ≥ 1/100, <1/10); Non comune ( ≥ 1/1000, <1/100); Raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipokaliemia
Non comune	Iperglicemia
Non nota	Ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, vertigini
Non comune	Ipoestesia
Non nota	Neuropatia periferica, parestesia
Patologie dell'occhio
Non comune	Disturbi visivi, incluso annebbiamento della vista e diplopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune	Perdita dell’udito transitoria o permanente
Non nota	Tinnito
Patologie cardiache
Non nota	Insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea
Comune	Dolore addominale, vomito, diarrea, costipazione
Non comune	Disgeusia
Non nota	Dispepsia
Patologie epatobiliari
Comune	Epatite, ittero, iperbilirubinemia, incremento degli enzimi epatici
Non nota	Epatotossicità, insufficienza epatica acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash cutaneo, prurito
Non nota	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, orticaria, alopecia, fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Mialgia
Non nota	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non nota	Pollachiuria, incontinenza urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non nota	Disordini mestruali, disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Edema

Gravidanza Sporanox IV non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ove, essendoci pericolo di vita, si ritenga che il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). In studi animali, l’itraconazolo ha dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Dati epidemiologici sull’esposizione a Sporanox durante il primo trimestre di gravidanza – prevalentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento a breve termine per candidosi vulvovaginali – non hanno mostrato un rischio superiore di malformazioni se confrontati a soggetti di controllo non esposti ad alcuna sostanza teratogena conosciuta. Donne potenzialmente fertili Donne in età fertile, in trattamento con Sporanox IV, devono adottare adeguate misure contraccettive. Un’efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva al termine del trattamento con Sporanox IV. Allattamento Una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Itraconazolo non deve essere somministrato a donne che allattano. L’allattamento deve essere sospeso prima dell’assunzione di itraconazolo.

Sporanox IV: Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale. Sodio Cloruro 0,9% preparazione iniettabile: Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non congelare. Soluzione di Sporanox IV ricostituita: Conservare al riparo dalla luce diretta. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere usata immediatamente dopo la sua preparazione. Se questo non avviene, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita prima della sua somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°–8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni controllate e convalidate di asepsi.

Ogni ml di Sporanox IV concentrato contiene 10 mg di itraconazolo. Una fiala da 25 ml contiene 250 mg di itraconazolo (itraconazolo sale tricloridrato formato in situ). Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 3,33 mg di itraconazolo. Ogni singola dose di 200 mg di itraconazolo corrisponde a 60 ml della soluzione ricostituita. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Idrossipropil-b-ciclodestrina, glicole propilenico, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Sodio Cloruro 0,9% preparazione iniettabile Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Nel caso di sovradosaggio devono essere attuate misure di supporto. L’itraconazolo non può essere rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.