Spinraza 12 mg soluzione iniettabile uso intratecale flaconcino (vetro) 5 ml (2,4 mg/ml) 1 flaconcino

Il trattamento con Spinraza deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella gestione dell’atrofia muscolare spinale (SMA). La decisione di procedere con il trattamento deve basarsi su una esperta valutazione, personalizzata sul singolo soggetto, dei benefici attesi dal trattamento con Spinraza rispetto al suo potenziale rischio. È possibile che i pazienti con ipotonia profonda e insufficienza respiratoria alla nascita, in cui Spinraza non è stato studiato, non manifestino un beneficio clinicamente significativo a causa del deficit severo della proteina SMN. Posologia Spinraza è per uso intratecale mediante puntura lombare. La dose raccomandata è 12 mg (5 ml) per somministrazione.Il trattamento con Spinraza deve essere iniziato non appena possibile dopo la diagnosi, con 4 dosi di carico ai Giorni 0, 14, 28 e 63. Successivamente, una dose di mantenimento deve essere somministrata una volta ogni 4 mesi. Durata del trattamento Non sono disponibili informazioni sull’efficacia a lungo termine di questo medicinale. La necessità di continuare la terapia deve essere verificata periodicamente e considerata su base individuale, in funzione del quadro clinico e della risposta alla terapia del paziente. Dosi saltate o ritardate Se una dose di carico viene ritardata o saltata, Spinraza deve essere somministrato non appena possibile, con un intervallo di almeno 14 giorni tra le dosi, e la somministrazione deve proseguire alla frequenza prescritta. Se una dose di mantenimento viene ritardata o saltata, Spinraza deve essere somministrato non appena possibile e la somministrazione deve proseguire una volta ogni 4 mesi. Popolazioni speciali Compromissione renale L’uso di Spinraza non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con compromissione renale non sono state stabilite; pertanto, tali pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione. Compromissione epatica L’uso di Spinraza non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Spinraza non è metabolizzato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 a livello epatico; pertanto, è improbabile che si richieda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Modo di somministrazione Il trattamento deve essere somministrato da operatori sanitari esperti nell’esecuzione di punture lombari. Spinraza viene somministrato mediante iniezione intratecale in bolo nell’arco di 1-3 minuti, utilizzando un ago da anestesia spinale. L’iniezione non deve essere praticata in aree della cute in cui vi siano segni di infezione o infiammazione. Si raccomanda di rimuovere il volume di liquido cerebrospinale (LCS) equivalente al volume di Spinraza da iniettare, prima della somministrazione di Spinraza. Per somministrare Spinraza può essere necessaria la sedazione, come indicato dalla condizione clinica del paziente. Può essere considerato l’impiego dell’ecografia (o di altre tecniche di imaging) per guidare la somministrazione intratecale di Spinraza, soprattutto nei pazienti più giovani e nei pazienti con scoliosi. Deve essere utilizzata una tecnica asettica durante la preparazione e la somministrazione di Spinraza; vedere le istruzioni per l’uso al paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Procedura di puntura lombare Esiste il rischio di comparsa di reazioni avverse nell’ambito della procedura di puntura lombare (ad es. cefalea, dolore dorsale, vomito; vedere paragrafo 4.8). Potenziali difficoltà con questa via di somministrazione possono essere osservate in pazienti molto giovani e in quelli affetti da scoliosi. A discrezione del medico, può essere considerato l’impiego dell’ecografia o di altre tecniche di imaging per guidare la somministrazione intratecale di Spinraza. Trombocitopenia e anomalie della coagulazione Anomalie della coagulazione e trombocitopenia, inclusa trombocitopenia severa acuta, sono state osservate dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Se clinicamente indicato, si raccomanda l’esecuzione di test di laboratorio della funzionalità piastrinica e della coagulazione prima della somministrazione di Spinraza. Tossicità renale Tossicità renale è stata osservata dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Se clinicamente indicato, si raccomanda l’esecuzione di test delle proteine urinarie (preferibilmente utilizzando un campione delle prime urine del mattino). In caso di proteine urinarie persistentemente elevate, si deve considerare un’ulteriore valutazione. Idrocefalo Vi sono state segnalazioni di idrocefalo comunicante non correlato a meningite o emorragia in pazienti trattati con nusinersen nel contesto post-marketing. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a impianto di una derivazione ventricolo-peritoneale. Nei pazienti con riduzione del livello di coscienza devono essere considerati accertamenti per possibile idrocefalo. I rischi e benefici del trattamento con nusinersen nei pazienti con derivazione ventricolo-peritoneale non sono noti al momento e la continuazione del trattamento deve essere oggetto di attenta valutazione.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Gli studi in vitro hanno indicato che nusinersen non è un induttore o inibitore del metabolismo mediato dal CYP450. Gli studi in vitro indicano una bassa probabilità di interazioni con nusinersen dovute a competizione per il legame alle proteine plasmatiche, o a competizione con i trasportatori o inibizione degli stessi.

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza di Spinraza si è basata su due studi clinici di fase 3 in neonati (CS3B) e bambini (CS4) affetti da SMA, unitamente a uno studio di fase 2 in neonati e bambini affetti da SMA (CS7) e a studi in aperto comprendenti neonati pre-sintomatici (CS5) con diagnosi genetica di SMA e neonati e bambini affetti da SMA. Lo studio CS11 ha arruolato pazienti con insorgenza in età neonatale e insorgenza più tardiva compresi quelli che hanno completato gli studi CS3B, CS4 e CS12. Dei 346 pazienti trattati con Spinraza fino a un massimo di 5 anni, 258 pazienti hanno ricevuto il trattamento per almeno 1 anno. Tabella delle reazioni avverse La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 1: Reazioni avverse correlate alla procedura di puntura lombare riportate nello studio CS4 (SMA a insorgenza più tardiva) con un’incidenza almeno del 5% più elevata nei pazienti trattati con Spinraza, rispetto a quelli sottoposti a procedura simulata (sham)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine preferito MedDRA	Categoria di frequenza di Spinraza, n=84
Patologie del sistema nervoso	Cefalea*	Molto comune
Patologie gastrointestinali	Vomito*	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale*	Molto comune

^* Eventi avversi ritenuti correlati alla procedura di puntura lombare. Questi eventi possono considerarsi manifestazioni della sindrome post-puntura lombare. Esperienza post-marketing Sono state identificate reazioni avverse durante l’uso di Spinraza dopo l’approvazione. Tra i pazienti trattati con Spinraza mediante puntura lombare, è stata osservata insorgenza di un’infezione grave, come la meningite. Sono stati segnalati anche idrocefalo comunicante, meningite asettica e ipersensibilità (ad es., angioedema, orticaria ed eruzione cutanea). La frequenza di queste reazioni non è nota, poiché sono state segnalate nel contesto post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sono state osservate reazioni avverse associate alla somministrazione di Spinraza mediante puntura lombare, la maggior parte della quali segnalate entro 72 ore dalla procedura. L’incidenza e la severità di questi eventi erano in linea con quelli previsti per una puntura lombare. Nel corso degli studi clinici di Spinraza non sono state osservate complicanze gravi della puntura lombare, come infezioni gravi. Nella popolazione neonatale esposta a Spinraza non è stato possibile valutare alcuni eventi avversi comunemente associati a puntura lombare (ad es. cefalea e dolore dorsale), data la limitata comunicazione adeguata a tale fascia d’età. Immunogenicità La risposta immunogenica a nusinersen è stata determinata in 346 pazienti con campioni plasmatici al basale e post-basale valutati per la presenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA). Nel complesso, l’incidenza di ADA è stata bassa, con 15 (4%) pazienti classificati come ADA-positivi in totale, dei quali 4 hanno mostrato una risposta transitoria, 5 una risposta persistente, mentre 6 pazienti hanno presentato una risposta che non poteva essere classificata come transitoria o persistente al momento del cut-off dei dati. L’impatto dell’immunogenicità sulla sicurezza non è stato analizzato formalmente, perché il numero di pazienti con ADA era basso. Tuttavia, sono stati esaminati i dati sulla sicurezza individuale per i casi ADA-positivi manifestatisi con il trattamento e non sono stati identificati eventi avversi (AE) di interesse. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di nusinersen in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Spinraza durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se nusinersen/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Spinraza tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile negli studi di tossicità sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati riguardo ai potenziali effetti sulla fertilità negli esseri umani.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Se non è disponibile la refrigerazione, Spinraza può essere conservato nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce o a temperatura pari o inferiore a 30°C, fino a 14 giorni. Prima della somministrazione, i flaconcini integri di Spinraza possono essere estratti dal frigorifero e rimessi in frigorifero, se necessario. Se estratti dalla confezione originale, il tempo totale di conservazione in ambiente non refrigerato non deve superare 30 ore, a una temperatura non superiore a 25°C.

Ogni flaconcino da 5 ml contiene nusinersen sodico equivalente a 12 mg di nusinersen. Ogni ml contiene 2,4 mg di nusinersen. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Diidrogenofosfato di sodio diidrato Fosfato disodico Cloruro di sodio Cloruro di potassio Cloruro di calcio diidrato Cloruro esaidrato di magnesio Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associato a reazioni avverse negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, si deve prevedere un’assistenza medica di supporto, inclusi il consulto con un operatore sanitario e un’attenta osservazione dello stato clinico del paziente.