Spectrila 1000 u polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro), 1 flaconcino

Spectrila deve essere prescritto e somministrato da medici e operatori sanitari esperti nell’uso di antineoplastici. Deve essere somministrato in un contesto ospedaliero, in cui siano disponibili adeguati presidi per la rianimazione. Posologia Spectrila è in genere impiegato nell’ambito di protocolli chemioterapici di associazione con altri agenti antineoplastici (vedere anche paragrafo 4.5). Adulti e bambini di età superiore a 1 anno La dose endovenosa raccomandata di asparaginasi è 5.000 U/m² (unità per metro quadrato) di superficie corporea (Body Surface Area, BSA), somministrata ogni tre giorni. Il trattamento può essere monitorato in base ai livelli minimi di attività sierica di asparaginasi, misurata tre giorni dopo la somministrazione di Spectrila. Se il valore di attività dell’asparaginasi non raggiunge i livelli target, si può considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi (vedere paragrafo 4.4). I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza di Spectrila negli adulti sono limitati. I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza di Spectrila nelle fasi di trattamento post-induzione sono molto limitati. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, Spectrila non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Anziani Sono disponibili dati limitati per il trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni. Bambini da 0 a 12 anni di età Sulla base di dati limitati, la dose raccomandata nei neonati e bambini della prima infanzia è la seguente: - età inferiore a 6 mesi: 6.700 U/m² di BSA - età 6 - 12 mesi: 7.500 U/m² di BSA Modo di somministrazione Spectrila deve essere somministrata solo mediante infusione endovenosa. La quantità giornaliera di Spectrila necessaria per ogni paziente può essere diluita in un volume finale di 50 - 250 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La soluzione diluita di asparaginasi può essere infusa nell’arco di 0,5 - 2 ore. La dose di asparaginasi non deve essere somministrata come bolo.

• Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi preparato a base di asparaginasi nativa (non pegilata) prodotta da E. coli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pancreatite. • Compromissione epatica severa (bilirubina > 3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]; transaminasi > 10 volte l’ULN). • Coagulopatia nota preesistente (ad es. emofilia). • Anamnesi positiva per pancreatite, emorragia grave o trombosi grave con precedente terapia a base di asparaginasi.

Tracciabilità Si raccomanda vivamente di registrare in modo chiaro la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto ogni volta che si somministra Spectrila a un paziente, al fine di collegare il paziente al lotto del prodotto. Le seguenti situazioni potenzialmente letali possono verificarsi durante il trattamento con asparaginasi in pazienti di tutte le fasce d’età: • pancreatite acuta • epatotossicità • anafilassi • disturbi della coagulazione, inclusa trombosi sintomatica correlata all’uso di cateteri venosi centrali • condizioni di iperglicemia. Prima di iniziare la terapia, devono essere determinati bilirubina, transaminasi epatiche e parametri della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale [partial thromboplastin time, PTT], tempo di protrombina [prothrombin time, PT], antitrombina III e fibrinogeno). Dopo la somministrazione di qualsiasi preparato a base di asparaginasi si raccomanda un monitoraggio attento di bilirubina, transaminasi epatiche, glicemia/glicosuria, parametri della coagulazione (ad es. PTT, PT, antitrombina III, fibrinogeno e D-dimero), amilasi, lipasi, trigliceridi e colesterolo. Pancreatite acuta Il trattamento con asparaginasi deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano pancreatite acuta. La pancreatite acuta si è sviluppata in meno del 10% dei pazienti. In casi rari, si verifica pancreatite emorragica o necrotizzante. Vi sono state segnalazioni isolate di esiti fatali. I sintomi clinici comprendono dolore addominale, nausea, vomito e anoressia. I livelli sierici di amilasi e lipasi sono in genere elevati, anche se in alcuni pazienti possono essere nella norma a causa dell’alterata sintesi proteica. I pazienti con ipertrigliceridemia severa hanno un maggiore rischio di sviluppare pancreatite acuta. Questi pazienti non devono più essere trattati con preparati a base di asparaginasi (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.8). Epatotossicità In casi rari, è stata descritta compromissione epatica severa, inclusi colestasi, ittero, necrosi epatica e insufficienza epatica con esito fatale (vedere paragrafi 4.8 e 4.5). I parametri epatici devono essere attentamente monitorati prima e durante il trattamento con asparaginasi. Il trattamento con asparaginasi deve essere sospeso se i pazienti sviluppano compromissione epatica severa (bilirubina > 3 volte l'ULN; transaminasi > 10 volte l’ULN), ipertrigliceridemia severa, iperglicemia o disturbi della coagulazione (ad es. trombosi del seno venoso, emorragia severa). Allergia e anafilassi A causa del rischio di reazioni anafilattiche severe, asparaginasi non deve essere somministrata come bolo endovenoso. È possibile eseguire precedentemente un test intracutaneo o somministrare una piccola dose di prova per via endovenosa. Le due procedure, tuttavia, non consentono di predire con accuratezza quali pazienti manifesteranno una reazione allergica. Se si verificano sintomi di allergia, la somministrazione di asparaginasi deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito un trattamento appropriato, che può comprendere l'uso di antistaminici e corticosteroidi. Disturbi della coagulazione A causa dell’inibizione della sintesi proteica (ridotta sintesi di fattori II, V, VII, VIII e IX, proteine C e S, antitrombina III [AT III]) causata da asparaginasi, possono verificarsi disturbi della coagulazione, che si manifestano come trombosi, coagulazione intravascolare disseminata (disseminated intravascular coagulation, DIC) o emorragia. Il rischio di trombosi sembra essere più elevato del rischio di emorragia. Sono state riportate anche trombosi sintomatiche correlate all’uso di cateteri venosi centrali. Circa metà degli eventi trombotici è localizzata nei vasi cerebrali. Può verificarsi trombosi del seno venoso. Gli ictus ischemici sono rari. Una riduzione acquisita o genetica degli inibitori fisiologici della coagulazione (proteina C, proteina S, antitrombina) è stata inoltre descritta in relazione alle complicanze vascolari. Una valutazione frequente dei parametri della coagulazione è importante prima e durante il trattamento con asparaginasi. In caso di riduzione di AT III si deve richiedere la consulenza di un esperto. Condizioni di iperglicemia Asparaginasi può indurre iperglicemia in conseguenza ad una ridotta produzione di insulina. Inoltre, può ridurre la secrezione di insulina da parte delle cellule pancreatiche β e alterare la funzione dei recettori dell’insulina. La sindrome in genere si risolve da sola. Tuttavia, in rari casi, può provocare chetoacidosi diabetica. Il trattamento concomitante con corticosteroidi contribuisce a questo effetto. I livelli sierici e urinari di glucosio devono essere monitorati regolarmente e gestiti secondo le indicazioni cliniche. Agenti antineoplastici La distruzione delle cellule tumorali indotta da asparaginasi può rilasciare grandi quantità di acido urico, con conseguente iperuricemia. La somministrazione concomitante di altri medicinali antineoplastici contribuisce a generare questo effetto. L’aggressiva alcalinizzazione delle urine e l’uso di allopurinolo possono prevenire la nefropatia uratica. Glucocorticoidi Un rischio più elevato di trombosi durante la terapia di induzione con asparaginasi e prednisone è stato osservato in bambini con fattore di rischio protrombotico genetico (mutazioni G1691A del fattore V, mutazione G20210A della protrombina, genotipo metilenetetraidrofolato reduttasi [MTHFR] T677T, aumento della lipoproteina A, iperomocisteinemia). Contraccettivi Durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione di asparaginasi si devono utilizzare misure contraccettive efficaci. Non essendo possibile escludere un’interazione indiretta fra i componenti del contraccettivo orale e asparaginasi, i contraccettivi orali non sono ritenuti sufficientemente sicuri in tale situazione clinica (vedere paragrafo 4.6). Pazienti positivi al cromosoma Philadelphia L’efficacia e la sicurezza di Spectrila nei pazienti positivi al cromosoma Philadelphia non sono state stabilite. Esami di controllo raccomandati per i pazienti di tutte le fasce d’età Attività dell’asparaginasi La misurazione dell’attività dell’asparaginasi nel siero o nel plasma può essere eseguita al fine di escludere una riduzione accelerata dell’attività dell’asparaginasi. I livelli devono essere misurati preferibilmente tre giorni dopo l’ultima somministrazione di asparaginasi, ossia di prassi immediatamente prima di somministrare la dose successiva. Bassi livelli di attività dell’asparaginasi sono spesso accompagnati dalla comparsa di anticorpi antiasparaginasi. In tali casi, si deve considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi, previa consultazione di un esperto. Ipoalbuminemia In conseguenza dell’alterazione della sintesi proteica, la riduzione dei livelli sierici di proteine (soprattutto albumina) si verifica con frequenza molto comune nei pazienti trattati con asparaginasi. Data l’importanza dell’albumina sierica per la funzione di legame e di trasporto di alcuni principi attivi, i livelli di albumina sierica devono essere monitorati regolarmente. Iperammoniemia I livelli plasmatici di ammoniaca devono essere determinati in tutti i pazienti che presentano sintomi neurologici inspiegabili o vomito severo e prolungato. In caso di iperammoniemia con sintomi clinici severi, devono essere avviate misure terapeutiche e farmacologiche in grado di ridurre rapidamente i livelli plasmatici di ammoniaca (ad es. restrizione proteica ed emodialisi), di fare regredire gli stati catabolici e di incrementare l’eliminazione dei cataboliti azotati, e si deve richiedere la consulenza di un esperto. Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) La RPLS può verificarsi raramente durante il trattamento con qualsiasi asparaginasi (vedere paragrafo 4.8). Questa sindrome è caratterizzata nella risonanza magnetica (RM) da lesioni/edema reversibili (da alcuni giorni a mesi), principalmente nella regione posteriore del cervello. I sintomi della RPLS comprendono essenzialmente pressione arteriosa elevata, crisi convulsive, cefalea, alterazioni dello stato mentale e compromissione visiva acuta (principalmente cecità corticale o emianopsia omonima). Non è chiaro se l’RPLS sia causata dal trattamento concomitante con asparaginasi o dalle patologie di base. La terapia della RPLS è sintomatica, incluse misure per il trattamento delle crisi convulsive. Può essere necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose di medicinali immunosoppressori. Si deve richiedere la consulenza di un esperto.

Generali Asparaginasi può aumentare la tossicità di altri medicinali a causa del suo effetto sulla funzione epatica, ad es. aumento dell’epatotossicità con medicinali potenzialmente epatotossici, aumento della tossicità dei medicinali metabolizzati a livello epatico o legati alle proteine plasmatiche e alterazione della farmacocinetica e farmacodinamica dei medicinali legati alle proteine plasmatiche. Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti trattati con altri medicinali metabolizzati per via epatica. I parametri epatici devono essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di medicinali potenzialmente epatotossici e asparaginasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Agenti mielosoppressivi Durante il trattamento con regimi contenenti asparaginasi, possono verificarsi mielosoppressione, con potenziale effetto su tutte le tre linee cellulari, e infezioni. Il trattamento concomitante con medicinali mielosoppressivi e con medicinali noti per causare infezione è un’importante concausa e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di mielosoppressione e infezione (vedere paragrafo 4.8). Vincristina La tossicità di vincristina può essere additiva alla tossicità di asparaginasi se i due agenti vengono somministrati in concomitanza. Pertanto, al fine di ridurre al minimo la tossicità, vincristina deve essere somministrata da 3 a 24 ore prima della somministrazione di asparaginasi. Glucocorticoidi e/o anticoagulanti L’uso concomitante di glucocorticoidi e/o anticoagulanti con asparaginasi può aumentare il rischio di alterazione dei parametri della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Ciò può favorire la tendenza al sanguinamento (anticoagulanti) o alla trombosi (glucocorticoidi). È necessario pertanto usare cautela in caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti (ad es. cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o farmaci antinfiammatori non steroidei) o glucocorticoidi. Metotrexato È stato dimostrato che l’inibizione della sintesi proteica secondaria alla deplezione di asparagina indotta da asparaginasi attenua l’effetto citotossico di metotrexato, che richiede la replicazione cellulare per la sua attività antineoplastica. Questo antagonismo si osserva se asparaginasi è somministrata prima di o in concomitanza con metotrexato. Al contrario, gli effetti antitumorali di metotrexato vengono potenziati quando asparaginasi viene somministrata 24 ore dopo il trattamento con metotrexato. È stato dimostrato che questo regime riduce gli effetti gastrointestinali ed ematologici di metotrexato. Citarabina I dati di laboratorio in vitro e in vivo indicano una riduzione dell’efficacia di citarabina ad alte dosi incaso di precedente somministrazione di asparaginasi. Tuttavia, quando asparaginasi è stata somministrata dopo citarabina si è osservato un effetto sinergico. Questo effetto è stato più pronunciato con un intervallo di trattamento di circa 120 ore. Vaccinazione La vaccinazione concomitante con vaccini vivi aumenta il rischio di infezione grave. L’immunizzazione con vaccini vivi deve pertanto essere eseguita non prima di 3 mesi dopo il completamento del ciclo di trattamento antileucemico.

Riassunto del profilo di sicurezza La tossicità primaria di asparaginasi deriva dalle reazioni immunologiche causate dall’esposizione alla proteina batterica. Le reazioni di ipersensibilità vanno da vampate transitorie o eruzione cutanea e orticaria a broncospasmo, angioedema e anafilassi. Inoltre il trattamento con asparaginasi può provocare disturbi nei sistemi organici che manifestano un elevato livello di sintesi proteica. Una ridotta sintesi proteica può provocare prevalentemente compromissione epatica, pancreatite acuta, riduzione della produzione di insulina con iperglicemia, riduzione della produzione di fattori della coagulazione (in particolare fibrinogeno e antitrombina III), con conseguenti disturbi della coagulazione (trombosi, emorragia) e riduzione della produzione di liproproteine, che provoca ipertrigliceridemia. Gli effetti indesiderati più gravi di Spectrila comprendono reazioni di ipersensibilità severe, quali shock anafilattico (raro), eventi tromboembolici (comune), pancreatite acuta (comune) ed epatotossicità severa, ad es. ittero, necrosi epatica, insufficienza epatica (raro). Gli effetti indesiderati di Spectrila più frequentemente osservati (molto comuni) comprendono reazioni di ipersensibilità, iperglicemia, ipoalbuminemia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, edema, affaticamento e alterazione dei parametri di laboratorio (ad es. transaminasi, bilirubina, lipidemia, parametri della coagulazione). Dal momento che Spectrila è di solito utilizzato nella terapia di associazione con altri agenti antineoplastici, è spesso difficile separare i suoi effetti indesiderati da quelli degli altri medicinali. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse seguenti, elencate nella tabella 1, sono state raccolte da studi clinici condotti con Spectrila in 125 bambini con ALL di nuova diagnosi, nonché dall’esperienza post-marketing con altri preparati di asparaginasi prodotti da E. coli in bambini e adulti. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, indicando per prime le più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze in questa tabella sono definite con la convenzione seguente: • molto comune (≥ 1/10); • comune (≥ 1/100, < 1/10); • non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); • raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); • molto raro (< 1/10.000); • non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza e reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Non nota
	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune
	Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), anemia, leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune
	Ipersensibilità, inclusi vampate, eruzione cutanea, ipotensione, edema/angioedema, orticaria, dispnea
	Comune
	Ipersensibilità, incluso broncospasmo
	Raro
	Shock anafilattico
Patologie endocrine	Molto raro
	Ipotiroidismo secondario, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune
	Iperglicemia, ipoalbuminemia
	Comune
	Ipoglicemia, diminuzione dell’appetito, calo ponderale
	Non comune
	Iperuricemia, iperammoniemia
	Raro
	Chetoacidosi diabetica
Disturbi psichiatrici	Comune
	Depressione, allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso	Comune
	Segni e sintomi neurologici comprendenti agitazione, capogiri e sonnolenza
	Non comune
	Cefalea
	Raro
	Ictus ischemico, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), convulsioni, alterazioni della coscienza, incluso coma
	Molto raro
	Tremore
Patologie vascolari	Comune
	Trombosi, in particolare trombosi del seno cavernoso o trombosi venosa profonda, emorragia
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	Diarrea, nausea, vomito, dolore addominale
	Comune
	Pancreatite acuta
	Raro
	Pancreatite emorragica, pancreatite necrotizzante, parotite
	Molto raro
	Pancreatite con esito fatale, pseudocisti pancreatica
Patologie epatobiliari	Raro
	Insufficienza epatica con esito potenzialmente fatale, necrosi epatica, colestasi, ittero
	Non nota
	Steatosi epatica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune
	Edema, affaticamento
	Comune
	Dolore (dolore dorsale, dolore articolare)
Esami diagnostici	Molto comune
	Aumento di: transaminasi, bilirubinemia, fosfatasi alcalina ematica, colesterolemia, trigliceridemia, lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), attività della lipoproteina lipasi, urea ematica, ammoniaca, lattato deidrogenasi (LDH) ematica Riduzione di: antitrombina III, fibrinogeno ematico, colesterolemia, lipoproteine a bassa densità (LDL), proteine totali
	Comune
	Aumento di: amilasi, lipasi Anomalie dell’elettroencefalogramma (EEG) (riduzione dell’attività delle onde alfa, aumento dell’attività delle onde teta e delta)

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Spectrila può indurre anticorpi di diversi classi di immunoglobuline (IgG, IgM, IgE). Questi anticorpi possono provocare reazioni allergiche cliniche, inattivare l’attività enzimatica o accelerare l’eliminazione di asparaginasi. Le reazioni allergiche possono manifestarsi con vampate, eruzione cutanea, dolore (dolore articolare, dolore dorsale e dolore addominale), ipotensione, edema/angioedema, orticaria, dispnea, broncospasmo fino a shock anafilattico. La probabilità di comparsa di reazioni allergiche aumenta con il numero di dosi somministrate; tuttavia, in casi molto rari, le reazioni possono verificarsi con la prima dose di asparaginasi. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità ad asparaginasi si osserva durante le fasi di trattamento successive (trattamento di re-induzione, intensificazione ritardata).In uno studio clinico condotto in bambini di età compresa tra 1 e 18 anni con ALL di nuova diagnosi (studio MC-ASP.5/ALL), sono state osservate le seguenti frequenze di eventi allergici (tabella 2). Tabella 2: Frequenza di pazienti con reazioni allergiche (MC-ASP.5/ALL; gruppo per l’analisi di sicurezza)

Gruppo di trattamento	Spectrila	Asparaginasi di riferimento
Numero di pazienti	97	101
Reazioni allergiche entro 12 ore dall’infusione di asparaginasi, durante il trattamento di induzione	2 (2,1%)	5 (5,0%)
Qualsiasi evento allergico* entro 24 ore dall’infusione di asparaginasi, durante il trattamento di induzione	16 (16%)	24 (24%)
*Comprendente tutte le reazioni allergiche entro 12 ore dall'infusione di asparaginasi in tutti gli eventi avversi con termini Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sincope (svenimento), ipotensione, eruzione cutanea, vampate, prurito, dispnea, reazione nella sede di iniezione o ostruzione delle vie respiratorie entro 24 ore dall'infusione di asparaginasi

Non sono state osservate reazioni allergiche in alcuno dei 12 bambini di età < 1 anno durante il trattamento con Spectrila (studio MC-ASP.6/INF). In caso di comparsa di sintomi allergici, la somministrazione di Spectrila deve essere interrotta immediatamente (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Nello studio condotto in bambini/adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni con ALL di nuova diagnosi (studio MC-ASP.5/ALL), fino al giorno 33 del trattamento di induzione 10 pazienti nel gruppo Spectrila (10,3%) e 9 nel gruppo di riferimento (8,9%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-asparaginasi in almeno un tempo di rilevazione. Una percentuale di pazienti paragonabile in entrambi i gruppi ha sviluppato anticorpi anti-asparaginasi prima dell’inizio della fase di trattamento post-induzione (Spectrila 54,6% vs E. coli-asparaginasi di riferimento 52,5%). La maggior parte degli anticorpi anti-asparaginasi si è sviluppata nel tempo intercorso fra l’ultima infusione di asparaginasi al giorno 33 e l’inizio del trattamento post-induzione al giorno 79. Nessun anticorpo anti-asparaginasi è stato rilevato in alcuno dei 12 bambini di età < 1 anno durante il trattamento con Spectrila (studio MC-ASP.6/INF). Ipotiroidismo Vi sono state segnalazioni di ipotiroidismo secondario transitorio, probabilmente causato da una riduzione dei livelli sierici di globulina legante la tiroxina dovuta all’inibizione della sintesi proteica indotta da asparaginasi. Ipoalbuminemia In conseguenza dell’alterazione della sintesi proteica, la riduzione dei livelli sierici di proteine (soprattutto albumina) si verifica con frequenza molto comune nei pazienti trattati con asparaginasi (vedere paragrafo 4.4). In conseguenza dell’ipoalbuminemia, può verificarsi edema. Dislipidemia Alterazioni da lievi a moderate dei valori di lipidemia (ad es. aumento o riduzione del colesterolo, aumento dei trigliceridi, aumento della frazione VLDL e riduzione dell’LDL, aumento dell’attività della lipoproteina lipasi) si osservano con frequenza molto comune nei pazienti trattati con asparaginasi; nella maggior parte dei casi tali alterazioni si presentano senza sintomi clinici. La somministrazione concomitante di glucocorticoidi può essere una concausa. Tuttavia, in rari casi è stata segnalata ipertrigliceridemia severa (trigliceridi > 1.000 mg/dl), che aumenta il rischio di sviluppo di pancreatite acuta. L’iperlipidemia associata ad asparaginasi deve essere trattata a seconda della severità e dei sintomi clinici. Iperammoniemia Iperammoniemia è stata segnalata con frequenza non comune nei pazienti trattati con protocolli terapeutici contenenti asparaginasi, in particolare nei pazienti che presentavano in aggiunta compromissione epatica. In casi molto rari, è stata riferita iperammoniemia severa, che può indurre disturbi neurologici, quali crisi convulsive e coma. Iperglicemia e ipoglicemia Alterazioni della funzione pancreatica endocrina si osservano con frequenza molto comune durante il trattamento con asparaginasi e si manifestano prevalentemente sotto forma di iperglicemia. Tali eventi sono in genere transitori. In rari casi è stata segnalata chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia, per lo più senza sintomi clinici, è stata osservata con frequenza comune nei pazienti trattati con asparaginasi. Il meccanismo che provoca questa reazione non è noto. Patologie del sistema nervoso Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale osservate nei pazienti trattati con protocolli terapeutici contenenti asparaginasi comprendono alterazioni dell’EEG, crisi convulsive, capogiri, sonnolenza, coma e cefalea. Le cause di tali patologie del sistema nervoso non sono chiare. Potrebbe essere necessario escludere iperammoniemia e trombosi del seno venoso. In rari casi, durante la terapia con regimi contenenti asparaginasi è stata osservata la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Patologie gastrointestinali Nausea/vomito si osservano con frequenza molto comune nei pazienti sottoposti a regimi di trattamento contenenti asparaginasi, ma sono in genere lievi. Sono stati segnalati inoltre anoressia, perdita dell’appetito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale. Pancreatite acuta si è sviluppata in meno del 10% dei pazienti. In casi rari, si verifica pancreatite emorragica o necrotizzante. Vi sono state segnalazioni isolate di esiti fatali. Alcuni casi di parotite indotta da asparaginasi sono stati riferiti in letteratura. Popolazione pediatrica I dati sulla sicurezza di Spectrila nei bambini di età < 1 anno sono limitati. Adulti e altre popolazioni speciali Dal punto di vista qualitativo, le stesse reazioni avverse al farmaco indotte da asparaginasi si osservano negli adulti e nei bambini; è tuttavia noto che alcuni di questi effetti indesiderati (ad es. eventi tromboembolici) si verificano con frequenza più elevata nei pazienti adulti, rispetto alla popolazione pediatrica. A causa della maggiore frequenza di co-morbilità, quali compromissione epatica e/o renale, i pazienti di età > 55 anni di solito tollerano il trattamento con asparaginasi peggio dei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci ed evitare di iniziare una gravidanza durante la chemioterapia contenente asparaginasi. Non essendo possibile escludere un’interazione indiretta fra i componenti del contraccettivo orale e asparaginasi, i contraccettivi orali non sono ritenuti sufficientemente sicuri in tale situazione clinica. Nelle donne in età fertile deve essere utilizzato un metodo diverso dai contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4). Gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci ed essere avvisati di non procreare durante il trattamento con asparaginasi. Non è noto quanto tempo debba trascorrere dopo il trattamento con asparaginasi per iniziare una gravidanza o procreare in condizioni di sicurezza. A scopo precauzionale, si raccomanda di attendere tre mesi dopo il completamento della terapia. Tuttavia, deve essere preso in considerazione anche il trattamento con altri agenti chemioterapici. Gravidanza I dati relativi all’uso di Spectrila in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con Spectrila, ma gli studi condotti con altri preparati di asparaginasi nei topi, nei ratti, nei polli e nei conigli hanno dimostrato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del meccanismo di azione di asparaginasi, Spectrila non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda il trattamento con asparaginasi. Allattamento Non è noto se asparaginasi sia escreta nel latte materno. Data la possibilità che si verifichino reazioni avverse gravi nei lattanti, il trattamento con Spectrila deve essere interrotto durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo relativi all’effetto di asparaginasi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 10.000 U di asparaginasi*. Un’unità (U) è definita come la quantità di enzima richiesta per liberare una mcmole di ammoniaca al minuto, a un pH di 7,3 e una temperatura di 37°C. Dopo la ricostituzione, ogni ml contiene 2.500 U di asparaginasi. *Prodotta da cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di asparaginasi con sintomi clinici. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto.